引用本文： 李健, 劉瑋, 陸海, 鄭晶. 小骨窗與大骨瓣開顱血腫清除術治療高血壓腦出血療效比較的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(10): 1210-1217. doi: 10.7507/1672-2531.20140196 復制
高血壓腦出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）是一種神經內外科常見疾病。其發病急、病情重、病死率達40%～50%，致殘率達50%～85%。致死和致殘的主要原因為急性血腫的顱內占位及出血本身對腦及血管損害引起的一系列病理變化[1]。早期清除血腫，可防止血腫進一步擴大壓迫腦組織引起腦損傷，同時還可防止血腫本身溶解釋放各種毒性物質導致腦損傷，繼發腦缺血損害[2]。目前，較常見的手術方式包括大骨瓣開顱血腫清除術和小骨窗開顱血腫清除術，但兩種手術方式的療效仍存在爭議。本文旨在對比較小骨窗開顱血腫清除術與大骨瓣開顱血腫清除術治療HICH的隨機對照試驗（RCT）進行系統評價，以期為HICH手術治療方式的選擇提供更可靠的依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT，無論是否采用分配隱藏或盲法。文種不限。
1.1.2 研究對象
①符合全國第四屆腦血管病學術會議關于HICH診斷的修訂標準[3]并接受HICH手術治療的患者；②出血72小時內手術；③出血部位包括基底節、丘腦、腦葉、小腦等。
1.1.3 干預措施
試驗組采取小骨窗開顱血腫清除術治療：根據術前CT定位，依據就近原則，在頭皮處切開4 cm左右的切口，擴大成直徑3 cm內的骨窗，硬腦膜切開，避開功能區及腦皮層較大血管，行血腫清除術。對照組采用大骨瓣開顱血腫清除術治療：采用額顳瓣開顱，骨窗到顱底，骨窗直徑約8 cm×10 cm，剪開硬膜；選擇顳上回或分開側裂切開島葉進入血腫腔，直視下清除血腫。
1.1.4 結局指標
①病死率和術后并發癥發生率；②意識恢復時間；③手術治療前后神經功能缺損評分，依據1995年全國第四屆腦血管病學術會議通過的腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準[4]，且隨訪時間均為1個月；④總有效率；⑤生活能力分級（ADL分級）。
1.1.5 排除標準
①研究對象中包含因腦動脈瘤、動靜脈畸形、腦外傷、腫瘤卒中等引起的出血患者或腦干出血或出血累及腦干的患者；②文獻資料不完整，且與作者聯系未獲得回復；③重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2013年第3期）、PubMed、EMbase、WanFang Data、CNKI和VIP數據庫，檢索時限均為從2005年1月至2013年6月，查找小骨窗與大骨瓣開顱血腫清除術比較治療高血壓腦出血的RCT。同時追溯納入文獻的參考文獻。
采用主題詞結合關鍵詞進行檢索。中文檢索詞包括高血壓、腦出血、顱內出血、大骨瓣、小骨窗；英文檢索詞包括hypertensive、HICH、intracerebral hemorrhage、brain hemorrhage、cerebral hemorrhage、encephalorrhagia、hematencephalon、key hole approach、large trauma craniotomy。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1?PubMed檢索策略
#1 hypertensive OR HICH #2 (intracerebral hemorrhage) OR (brain hemorrhage) OR (cerebral hemorrhage) OR encephalorrhagia OR hematencephalon #3 #1 AND #2 #4 key hole approach #5 large trauma craniotomy #6 (randomized controlled trials) OR randomized OR controlled OR trials #7 #4 AND #5 AND #6 #8 #3 AND #7
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；②研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③試驗組與對照組患者基本情況，包括納入例數、性別比例、年齡等；④干預措施：出血時間、部位、手術方式；⑤結局指標：患者病死率和術后并發癥發生率、意識恢復時間、手術治療前后神經功能缺損評分和總有效率、生活能力分級（ADL分級）。之后，按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0中針對RCT的偏倚風險評估工具[5]評價納入研究的方法學質量。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）作為效應分析統計量，計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）作為效應分析統計量，各效應量均給出其95%CI。首先采用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗。若各研究結果間不存在異質性或者異質性較小（I2≤50%，P≥0.10），則采用固定效應模型進行Meta分析。若各研究結果間存在異質性（I2>50%，P < 0.10），則首先應分析異質性來源。若無臨床異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析。必要時采用敏感性分析檢驗結果的穩定性[6]。若異質性過大，則行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻493篇，經逐層篩選后，最終納入13個RCT [7-19]，共1 324例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 病死率
共7個RCT [7, 11-15, 18]（n=842）報告了術后病死率。固定效應模型Meta分析結果顯示，小骨窗組病死率明顯低于大骨瓣組，其差異有統計學意義［OR=0.29，95%CI（0.19，0.45），P < 0.000 01］（圖 2）。
圖2
兩組病死率比較的Meta分析
2.3.2 術后并發癥發生率
HICH術后常見的并發癥包括肺部感染、應激性消化道出血、尿路感染、腎功能不全等。共4個RCT [10, 11, 13, 18]（n=414）報告了HICH術后并發癥發生率。固定效應模型Meta分析結果顯示，小骨窗組的術后并發癥發生率明顯低于大骨瓣組，其差異有統計學意義［OR=0.35，95%CI（0.21，0.57），P < 0.000 1］（圖 3）。
圖3
兩組術后并發癥發生率比較的Meta分析
2.3.3 意識恢復時間
共5個RCT [12, 14-16, 19]（n=466）報告了意識恢復時間。隨機效應模型Meta分析結果顯示，小骨窗組的意識恢復時間明顯短大骨瓣組，其差異有統計學意義［MD=-4.52，95%CI（-5.84，-3.20），P < 0.000 01］（圖 4）。
圖4
兩組意識恢復時間比較的Meta分析
2.3.4 治療前后神經功能缺損評分
神經功能的改善是評價HICH手術效果的重要指標之一。共3個RCT [9, 14, 15]（n=392）報告了治療前后神經功能缺損評分。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組治療前神經功能缺損評分無明顯差異［MD=0.36，95%CI（-0.81，1.53），P=0.55］（圖 5）。但手術治療后1個月，小骨窗組的神經功能恢復明顯優于大骨瓣組，其差異有統計學意義［MD=-12.63，95%CI（-16.36，-8.90），P < 0.000 01］（圖 6）。
圖5
兩組治療前神經功能缺損評分比較的Meta分析
圖6
兩組治療后1個月神經功能缺損評分比較的Meta分析
2.3.5 總有效率
共5個RCT [7, 11, 12, 14, 15]（n=622）依據上述腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準而報告了總有效率。固定效應模型Meta分析結果顯示，小骨窗組的總有效率明顯優于大骨瓣組，其差異有統計學意義［OR=3.79，95%CI（2.54，5.66），P < 0.000 01］（圖 7）。
圖7
兩組治療后總有效率比較的Meta分析
圖8
兩組生活能力分級（ADL分級）比較的Meta分析
2.3.6 生活能力分級（ADL分級）
HICH患者術后的ADL分級是比較手術遠期療效的重要指標。共5個RCT [8, 9, 16, 17, 19]（n=408）報告了ADL分級。固定效應模型Meta分析結果顯示，小骨窗組的ADLⅠ級［OR=2.48，95%CI（1.45，4.23），P=0.000 8］、Ⅱ級［OR=2.43，95%CI（1.54，3.84），P=0.000 1］患者數明顯多于大骨瓣組，其差異有統計學意義；但小骨窗組的ADL分級Ⅲ級［OR=0.59，95%CI（0.38，0.93），P=0.02］、Ⅳ級［OR=0.52，95%CI（0.30，0.90），P=0.02］和Ⅴ級［OR=0.35，95%CI（0.19，0.67），P=0.001］患者數明顯少于大骨瓣組。
3 討論
HICH是神經外科常見疾病之一。目前采取手術清除血腫是治療該病的重要手段之一。大骨瓣開顱血腫清除術是神經外科治療腦出血最常用的手術方法，而隨著CT和核磁共振等影像學技術的發展，小骨窗開顱血腫清除術的應用也越來越廣泛。近年來，微創顯微外科不斷地被應用于神經外科的手術中，出現了微創（鉆孔）血腫穿刺引流術[20]。與大骨瓣和小骨窗開顱血腫清除術相比，微創（鉆孔）血腫穿刺引流術對血腫部位定位要求更準確，以保證穿刺引流的成功，但微創（鉆孔）血腫穿刺引流術無法直視下止血，血腫清除往往不夠徹底，其不能立刻緩解病情或有引發再出血可能，術后再出血發生率高[21, 22]，故臨床應用遠不如另外兩種手術方式廣泛。
小骨窗開顱血腫清除術和大骨瓣開顱血腫清除術的臨床療效仍存在一定爭議。本研究運用Meta分析方法對小骨窗和大骨瓣兩種開顱血腫清除術治療HICH的臨床療效進行評價。結果顯示，同大骨瓣開顱血腫清除術相比，小骨窗開顱血腫清除術可明顯降低HICH患者的病死率、術后并發癥發生率，縮短患者術后意識恢復時間，減輕血腫對神經功能損害的效果，具有更高的總有效率，且其治療后ADLⅠ級、Ⅱ級患者數也較多。
作為神經外科傳統手術方式，大骨瓣開路血腫清除術手術視野較大，可直視下止血，血腫清除徹底，并可根據病情去除骨瓣以降低顱內壓，從而緩解癥狀[23]，但其手術時間長，周圍腦組織在手術過程中容易受到牽拉和電凝損傷，創傷較大，術后并發癥較多[24, 25]。小骨窗開顱血腫清除術是根據CT或核磁共振等影像學結果對血腫進行定位，選擇距血腫腔最近的部位通過大腦皮質的非功能區手術入路，清除血腫。該手術方式可有效清除血腫，且手術時間較短，對周圍腦組織的牽拉較小[26]，但對于深部出血，其止血困難，同時因骨窗較小，故減壓效果較差，術后存在再出血可能[27]。結合本系統評價結果，我們認為，同大骨瓣開顱血腫清除術相比，小骨窗開顱血腫清除術通過影像學直接定位于血腫部位，手術創面較小，手術時間短，能有效降低患者病死率，減少術后并發癥，同時縮短術后意識恢復時間。手術過程中，小骨窗開顱血腫清除術對周圍大腦損傷小，對神經牽拉較少，故術后神經功能恢復較好，從而保障了HICH患者的遠期生活自理能力，生活質量得以提高。
但本研究也存在一定的局限性：①由于國外相關研究均不符合納入標準，所以本次系統評價缺乏國外相關數據；②納入研究的手術時間不一，故將手術時間設為出血后72小時內，無法對出血后6小時、12小時、24小時內的手術療效進一步進行分析；③納入研究的方法學質量欠佳，在一定程度上影響了結果的可靠性，限制了結論的推廣。
綜上所述，基于現有證據，小骨窗開顱血腫清除術和大骨瓣開顱血腫清除術相比，能有效降低HICH的病死率和術后并發癥發生率，減少神經功能損傷，提高患者的遠期生活能力。受納入研究質量和數量所限，上述結論尚需開展更多高質量研究，特別是大樣本、多中心的隨機雙盲對照試驗來加以驗證。
高血壓腦出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）是一種神經內外科常見疾病。其發病急、病情重、病死率達40%～50%，致殘率達50%～85%。致死和致殘的主要原因為急性血腫的顱內占位及出血本身對腦及血管損害引起的一系列病理變化[1]。早期清除血腫，可防止血腫進一步擴大壓迫腦組織引起腦損傷，同時還可防止血腫本身溶解釋放各種毒性物質導致腦損傷，繼發腦缺血損害[2]。目前，較常見的手術方式包括大骨瓣開顱血腫清除術和小骨窗開顱血腫清除術，但兩種手術方式的療效仍存在爭議。本文旨在對比較小骨窗開顱血腫清除術與大骨瓣開顱血腫清除術治療HICH的隨機對照試驗（RCT）進行系統評價，以期為HICH手術治療方式的選擇提供更可靠的依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT，無論是否采用分配隱藏或盲法。文種不限。
1.1.2 研究對象
①符合全國第四屆腦血管病學術會議關于HICH診斷的修訂標準[3]并接受HICH手術治療的患者；②出血72小時內手術；③出血部位包括基底節、丘腦、腦葉、小腦等。
1.1.3 干預措施
試驗組采取小骨窗開顱血腫清除術治療：根據術前CT定位，依據就近原則，在頭皮處切開4 cm左右的切口，擴大成直徑3 cm內的骨窗，硬腦膜切開，避開功能區及腦皮層較大血管，行血腫清除術。對照組采用大骨瓣開顱血腫清除術治療：采用額顳瓣開顱，骨窗到顱底，骨窗直徑約8 cm×10 cm，剪開硬膜；選擇顳上回或分開側裂切開島葉進入血腫腔，直視下清除血腫。
1.1.4 結局指標
①病死率和術后并發癥發生率；②意識恢復時間；③手術治療前后神經功能缺損評分，依據1995年全國第四屆腦血管病學術會議通過的腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準[4]，且隨訪時間均為1個月；④總有效率；⑤生活能力分級（ADL分級）。
1.1.5 排除標準
①研究對象中包含因腦動脈瘤、動靜脈畸形、腦外傷、腫瘤卒中等引起的出血患者或腦干出血或出血累及腦干的患者；②文獻資料不完整，且與作者聯系未獲得回復；③重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2013年第3期）、PubMed、EMbase、WanFang Data、CNKI和VIP數據庫，檢索時限均為從2005年1月至2013年6月，查找小骨窗與大骨瓣開顱血腫清除術比較治療高血壓腦出血的RCT。同時追溯納入文獻的參考文獻。
采用主題詞結合關鍵詞進行檢索。中文檢索詞包括高血壓、腦出血、顱內出血、大骨瓣、小骨窗；英文檢索詞包括hypertensive、HICH、intracerebral hemorrhage、brain hemorrhage、cerebral hemorrhage、encephalorrhagia、hematencephalon、key hole approach、large trauma craniotomy。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1?PubMed檢索策略
#1 hypertensive OR HICH #2 (intracerebral hemorrhage) OR (brain hemorrhage) OR (cerebral hemorrhage) OR encephalorrhagia OR hematencephalon #3 #1 AND #2 #4 key hole approach #5 large trauma craniotomy #6 (randomized controlled trials) OR randomized OR controlled OR trials #7 #4 AND #5 AND #6 #8 #3 AND #7
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；②研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③試驗組與對照組患者基本情況，包括納入例數、性別比例、年齡等；④干預措施：出血時間、部位、手術方式；⑤結局指標：患者病死率和術后并發癥發生率、意識恢復時間、手術治療前后神經功能缺損評分和總有效率、生活能力分級（ADL分級）。之后，按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0中針對RCT的偏倚風險評估工具[5]評價納入研究的方法學質量。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）作為效應分析統計量，計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）作為效應分析統計量，各效應量均給出其95%CI。首先采用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗。若各研究結果間不存在異質性或者異質性較小（I2≤50%，P≥0.10），則采用固定效應模型進行Meta分析。若各研究結果間存在異質性（I2>50%，P < 0.10），則首先應分析異質性來源。若無臨床異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析。必要時采用敏感性分析檢驗結果的穩定性[6]。若異質性過大，則行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻493篇，經逐層篩選后，最終納入13個RCT [7-19]，共1 324例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 病死率
共7個RCT [7, 11-15, 18]（n=842）報告了術后病死率。固定效應模型Meta分析結果顯示，小骨窗組病死率明顯低于大骨瓣組，其差異有統計學意義［OR=0.29，95%CI（0.19，0.45），P < 0.000 01］（圖 2）。
圖2
兩組病死率比較的Meta分析
2.3.2 術后并發癥發生率
HICH術后常見的并發癥包括肺部感染、應激性消化道出血、尿路感染、腎功能不全等。共4個RCT [10, 11, 13, 18]（n=414）報告了HICH術后并發癥發生率。固定效應模型Meta分析結果顯示，小骨窗組的術后并發癥發生率明顯低于大骨瓣組，其差異有統計學意義［OR=0.35，95%CI（0.21，0.57），P < 0.000 1］（圖 3）。
圖3
兩組術后并發癥發生率比較的Meta分析
2.3.3 意識恢復時間
共5個RCT [12, 14-16, 19]（n=466）報告了意識恢復時間。隨機效應模型Meta分析結果顯示，小骨窗組的意識恢復時間明顯短大骨瓣組，其差異有統計學意義［MD=-4.52，95%CI（-5.84，-3.20），P < 0.000 01］（圖 4）。
圖4
兩組意識恢復時間比較的Meta分析
2.3.4 治療前后神經功能缺損評分
神經功能的改善是評價HICH手術效果的重要指標之一。共3個RCT [9, 14, 15]（n=392）報告了治療前后神經功能缺損評分。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組治療前神經功能缺損評分無明顯差異［MD=0.36，95%CI（-0.81，1.53），P=0.55］（圖 5）。但手術治療后1個月，小骨窗組的神經功能恢復明顯優于大骨瓣組，其差異有統計學意義［MD=-12.63，95%CI（-16.36，-8.90），P < 0.000 01］（圖 6）。
圖5
兩組治療前神經功能缺損評分比較的Meta分析
圖6
兩組治療后1個月神經功能缺損評分比較的Meta分析
2.3.5 總有效率
共5個RCT [7, 11, 12, 14, 15]（n=622）依據上述腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準而報告了總有效率。固定效應模型Meta分析結果顯示，小骨窗組的總有效率明顯優于大骨瓣組，其差異有統計學意義［OR=3.79，95%CI（2.54，5.66），P < 0.000 01］（圖 7）。
圖7
兩組治療后總有效率比較的Meta分析
圖8
兩組生活能力分級（ADL分級）比較的Meta分析
2.3.6 生活能力分級（ADL分級）
HICH患者術后的ADL分級是比較手術遠期療效的重要指標。共5個RCT [8, 9, 16, 17, 19]（n=408）報告了ADL分級。固定效應模型Meta分析結果顯示，小骨窗組的ADLⅠ級［OR=2.48，95%CI（1.45，4.23），P=0.000 8］、Ⅱ級［OR=2.43，95%CI（1.54，3.84），P=0.000 1］患者數明顯多于大骨瓣組，其差異有統計學意義；但小骨窗組的ADL分級Ⅲ級［OR=0.59，95%CI（0.38，0.93），P=0.02］、Ⅳ級［OR=0.52，95%CI（0.30，0.90），P=0.02］和Ⅴ級［OR=0.35，95%CI（0.19，0.67），P=0.001］患者數明顯少于大骨瓣組。
3 討論
HICH是神經外科常見疾病之一。目前采取手術清除血腫是治療該病的重要手段之一。大骨瓣開顱血腫清除術是神經外科治療腦出血最常用的手術方法，而隨著CT和核磁共振等影像學技術的發展，小骨窗開顱血腫清除術的應用也越來越廣泛。近年來，微創顯微外科不斷地被應用于神經外科的手術中，出現了微創（鉆孔）血腫穿刺引流術[20]。與大骨瓣和小骨窗開顱血腫清除術相比，微創（鉆孔）血腫穿刺引流術對血腫部位定位要求更準確，以保證穿刺引流的成功，但微創（鉆孔）血腫穿刺引流術無法直視下止血，血腫清除往往不夠徹底，其不能立刻緩解病情或有引發再出血可能，術后再出血發生率高[21, 22]，故臨床應用遠不如另外兩種手術方式廣泛。
小骨窗開顱血腫清除術和大骨瓣開顱血腫清除術的臨床療效仍存在一定爭議。本研究運用Meta分析方法對小骨窗和大骨瓣兩種開顱血腫清除術治療HICH的臨床療效進行評價。結果顯示，同大骨瓣開顱血腫清除術相比，小骨窗開顱血腫清除術可明顯降低HICH患者的病死率、術后并發癥發生率，縮短患者術后意識恢復時間，減輕血腫對神經功能損害的效果，具有更高的總有效率，且其治療后ADLⅠ級、Ⅱ級患者數也較多。
作為神經外科傳統手術方式，大骨瓣開路血腫清除術手術視野較大，可直視下止血，血腫清除徹底，并可根據病情去除骨瓣以降低顱內壓，從而緩解癥狀[23]，但其手術時間長，周圍腦組織在手術過程中容易受到牽拉和電凝損傷，創傷較大，術后并發癥較多[24, 25]。小骨窗開顱血腫清除術是根據CT或核磁共振等影像學結果對血腫進行定位，選擇距血腫腔最近的部位通過大腦皮質的非功能區手術入路，清除血腫。該手術方式可有效清除血腫，且手術時間較短，對周圍腦組織的牽拉較小[26]，但對于深部出血，其止血困難，同時因骨窗較小，故減壓效果較差，術后存在再出血可能[27]。結合本系統評價結果，我們認為，同大骨瓣開顱血腫清除術相比，小骨窗開顱血腫清除術通過影像學直接定位于血腫部位，手術創面較小，手術時間短，能有效降低患者病死率，減少術后并發癥，同時縮短術后意識恢復時間。手術過程中，小骨窗開顱血腫清除術對周圍大腦損傷小，對神經牽拉較少，故術后神經功能恢復較好，從而保障了HICH患者的遠期生活自理能力，生活質量得以提高。
但本研究也存在一定的局限性：①由于國外相關研究均不符合納入標準，所以本次系統評價缺乏國外相關數據；②納入研究的手術時間不一，故將手術時間設為出血后72小時內，無法對出血后6小時、12小時、24小時內的手術療效進一步進行分析；③納入研究的方法學質量欠佳，在一定程度上影響了結果的可靠性，限制了結論的推廣。
綜上所述，基于現有證據，小骨窗開顱血腫清除術和大骨瓣開顱血腫清除術相比，能有效降低HICH的病死率和術后并發癥發生率，減少神經功能損傷，提高患者的遠期生活能力。受納入研究質量和數量所限，上述結論尚需開展更多高質量研究，特別是大樣本、多中心的隨機雙盲對照試驗來加以驗證。
