引用本文： 王燕, 趙玉玲, 曾紅春, 姚蘭輝. 超聲造影對腎臟良惡性腫瘤診斷價值的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(10): 1206-1209. doi: 10.7507/1672-2531.20140195 復制
腎臟腫瘤尤其是腎癌，是發病率較高的惡性腫瘤之一，其腎臟病變的基本檢查方法是常規超聲和增強CT。超聲檢查安全、迅速、經濟，為鑒別腎臟腫瘤提供了重要依據，但其對部分腫瘤良惡性的診斷存在一定困難及局限性；而增強CT對腎臟疾病的鑒別診斷具有較高的敏感性及特異性，但其造影劑（碘劑）存在一定腎毒性。隨著超聲造影劑的發展，其已逐漸被用于腎臟腫瘤的診斷，已有研究顯示其對腎臟腫瘤具有較高的診斷價值，且對腫瘤血管的顯示優于增強CT [1-3]。臨床上，腎臟病變的影像學定性尤為重要，因其直接關系到疾病治療策略的制定及患者的預后[4, 5]。為此，本研究采用Meta分析方法評價超聲造影對腎臟良惡性腫瘤的鑒別診斷價值，以期為其臨床應用提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
超聲造影評價腎臟腫瘤良惡性的診斷性試驗。文種限中、英文。可直接或間接獲得診斷試驗的原始數據，如真陽性數（TP）、假陽性數（FP）、真陰性數（TN）和假陰性數（FN）。
1.1.2 研究對象
疑似腎臟占位患者。
1.1.3 診斷方法
待檢測方法為超聲造影；以病理檢查結果作為金標準。
1.1.4 結局指標
敏感度（sensitivity，SEN）、特異度（specificity，SPE）、陽性似然比（positive likelihood ratio，+LR）、陰性似然比（negative likelihood ratio，-LR）、診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR）和SROC曲線下面積（AUC）。
1.1.5 排除標準
①文摘、綜述類文獻及會議論文；②數據不全的文獻；③重復發表的文獻（僅納入最近發表者）。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2013年第9期）、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，查找超聲造影對腎臟良惡性腫瘤的診斷性試驗，檢索時限截至2013年9月31日。采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。中文檢索詞包括超聲造影、腎臟腫瘤；英文檢索詞包括contrast-enhanced ultrasound、renal tumor。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1?PubMed檢索策略
#1? contrast-enhanced ultrasound #2? CEUS #3? renal neoplasms #4? renal mass #5? renal tumor #6? kidney cancer #7? (#1 OR #2) AND (#3 OR #4 OR #5 OR #6)
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的方法學質量，如遇分歧則討論解決。資料提取內容包括：患者的基本特征，包括病例數及男女患者比例、年齡、病灶的個數、大小等；直接從納入研究中獲得或間接通過納入研究中的相關數據計算出超聲造影診斷腎臟良惡性腫瘤的真陽性數（TP）、假陽性數（FP）、真陰性數（TN）及假陰性數（FN）。納入研究的方法學質量采用QUADAS條目[6]進行評價，對納入的每個研究逐條按“是”、“否”、“不清楚”進行評價，“是”為滿足此條標準，“否”為不滿足或未提及，部分滿足或從文獻中無法得到足夠信息的計為“不清楚”。
1.4 統計分析
首先采用Meta-Disc 1.4軟件分析異質性，包括閾值效應和非閾值效應引起的異質性，以及異質性來源。通過ROC曲線平面圖和計算靈敏度對數與（1-特異度）對數的Spearman相關系數來檢驗有無閾值效應，若平面圖呈“肩臂狀”分布，和/或Spearman相關系數P值 < 0.05，提示存在閾值效應。如存在閾值效應，則數據合并的最佳方式是擬合SROC曲線并計算曲線下面積（AUC），或應用其他統計量如Q*指數。若無閾值效應，則計算其合并的SEN、SPE、+LR、-LR、DOR，并繪制SROC曲線，計算AUC。對于非閾值效應所致異質性，通過亞組分析等方式進行處理。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻233篇，經逐層篩選后，最終納入7個研究[7-13]，包括462例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價[6]
2.4 Meta分析結果
ROC曲線平面圖提示呈“肩臂狀”分布（圖 2），進一步計算Spearman相關系數=0.883，P=0.008，提示存在閾值效應，則數據合并的最佳方式是擬合SROC曲線并計算AUC。結果顯示，SROC AUC=0.98（圖 3）。
圖2
超聲造影診斷腎臟良惡性腫瘤的ROC曲線平面圖
圖3
超聲造影診斷腎臟良惡性腫瘤的SROC曲線
3 討論
超聲造影在超聲醫學領域具有劃時代的意義，目前已被廣泛應用于腹部臟器、心臟、顱腦等疾病的研究[14]。超聲造影可通過超聲造影劑來增強血液的背向散射，較為清楚地顯示血流，對疾病的鑒別診斷有較高的價值，且是一種安全、重復性好、快速、對腎功能無損傷的檢查。利用第二代超聲造影劑進行低機械指數成像，減少組織諧波的干擾，實時動態觀察腎臟腫瘤的超聲造影的增強模式。超聲造影劑是一種血管血池性造影劑，不通過血管內皮進入組織間隙，其增強效應更接近核醫學中標記的紅細胞示蹤顯影，而不像X線和MRI所用的碘類或造影劑，會出現間質相增強的問題。由于造影微泡具有較強的散射性并與周圍血液形成高聲阻抗差，注入血流后可使血液回聲增強，達到良好的“血管造影”效果。為診斷腎臟腫瘤的性質提供了有利證據。
國內外很多研究已證明超聲造影對腎臟腫瘤良惡性的診斷具有很高的準確率，尤其是惡性腫瘤，研究顯示超聲造影可使腫瘤輪廓更加清晰，假包膜更加明顯，壞死區造影后不會增強從而可以更清楚地被顯示，腫瘤內部及周邊的血流信號更加敏感[2, 3, 15-18]。超聲造影劑產生的二次諧波有助于顯示深部病變的低速血流信號且能有效避免因呼吸等因素的干擾，可明顯提高低速血流信號及微小病灶的顯示。腎臟本身的血流特征、良性腫瘤及惡性腫瘤的血管生長特性是區別良惡性腫瘤及腎臟畸形的依據。超聲造影則可有效提高微血管的顯示。
本研究采用Meta分析方法評價超聲造影診斷腎臟腫瘤的價值。通過SROC分析可見曲線靠近左上角，SROC AUC=0.98。AUC越大（越接近1）則診斷價值越大，表明超聲造影鑒別腎臟良惡性有很好的診斷效能。
但本研究也存在一定的局限性：所有納入研究均采用病理作為金標準，對于良性病灶不能全部取得病理結果，通過影像診斷并采取一定時間的隨訪排除惡性，因此可能存在對于影像學的判讀偏倚；各研究中所納入的腎臟病變種類不同及各病種的組成比例也不盡相同，可能會造成一定的構成比偏倚；本研究檢索文種只限于中、英文，且無法獲得未發表的文獻，不能排除發表偏倚；納入研究所提供的信息及樣本量有限，因此本研究未能進一步根據腎臟的病變行亞組分析；此外，各研究采用的超聲機器不盡一致，可能給結果判斷造成影響。
綜上所述，超聲造影對腎臟良惡性腫瘤具有較好的診斷及鑒別診斷價值。受納入研究質量和數量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究加以驗證。
腎臟腫瘤尤其是腎癌，是發病率較高的惡性腫瘤之一，其腎臟病變的基本檢查方法是常規超聲和增強CT。超聲檢查安全、迅速、經濟，為鑒別腎臟腫瘤提供了重要依據，但其對部分腫瘤良惡性的診斷存在一定困難及局限性；而增強CT對腎臟疾病的鑒別診斷具有較高的敏感性及特異性，但其造影劑（碘劑）存在一定腎毒性。隨著超聲造影劑的發展，其已逐漸被用于腎臟腫瘤的診斷，已有研究顯示其對腎臟腫瘤具有較高的診斷價值，且對腫瘤血管的顯示優于增強CT [1-3]。臨床上，腎臟病變的影像學定性尤為重要，因其直接關系到疾病治療策略的制定及患者的預后[4, 5]。為此，本研究采用Meta分析方法評價超聲造影對腎臟良惡性腫瘤的鑒別診斷價值，以期為其臨床應用提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
超聲造影評價腎臟腫瘤良惡性的診斷性試驗。文種限中、英文。可直接或間接獲得診斷試驗的原始數據，如真陽性數（TP）、假陽性數（FP）、真陰性數（TN）和假陰性數（FN）。
1.1.2 研究對象
疑似腎臟占位患者。
1.1.3 診斷方法
待檢測方法為超聲造影；以病理檢查結果作為金標準。
1.1.4 結局指標
敏感度（sensitivity，SEN）、特異度（specificity，SPE）、陽性似然比（positive likelihood ratio，+LR）、陰性似然比（negative likelihood ratio，-LR）、診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR）和SROC曲線下面積（AUC）。
1.1.5 排除標準
①文摘、綜述類文獻及會議論文；②數據不全的文獻；③重復發表的文獻（僅納入最近發表者）。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2013年第9期）、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，查找超聲造影對腎臟良惡性腫瘤的診斷性試驗，檢索時限截至2013年9月31日。采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。中文檢索詞包括超聲造影、腎臟腫瘤；英文檢索詞包括contrast-enhanced ultrasound、renal tumor。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1?PubMed檢索策略
#1? contrast-enhanced ultrasound #2? CEUS #3? renal neoplasms #4? renal mass #5? renal tumor #6? kidney cancer #7? (#1 OR #2) AND (#3 OR #4 OR #5 OR #6)
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的方法學質量，如遇分歧則討論解決。資料提取內容包括：患者的基本特征，包括病例數及男女患者比例、年齡、病灶的個數、大小等；直接從納入研究中獲得或間接通過納入研究中的相關數據計算出超聲造影診斷腎臟良惡性腫瘤的真陽性數（TP）、假陽性數（FP）、真陰性數（TN）及假陰性數（FN）。納入研究的方法學質量采用QUADAS條目[6]進行評價，對納入的每個研究逐條按“是”、“否”、“不清楚”進行評價，“是”為滿足此條標準，“否”為不滿足或未提及，部分滿足或從文獻中無法得到足夠信息的計為“不清楚”。
1.4 統計分析
首先采用Meta-Disc 1.4軟件分析異質性，包括閾值效應和非閾值效應引起的異質性，以及異質性來源。通過ROC曲線平面圖和計算靈敏度對數與（1-特異度）對數的Spearman相關系數來檢驗有無閾值效應，若平面圖呈“肩臂狀”分布，和/或Spearman相關系數P值 < 0.05，提示存在閾值效應。如存在閾值效應，則數據合并的最佳方式是擬合SROC曲線并計算曲線下面積（AUC），或應用其他統計量如Q*指數。若無閾值效應，則計算其合并的SEN、SPE、+LR、-LR、DOR，并繪制SROC曲線，計算AUC。對于非閾值效應所致異質性，通過亞組分析等方式進行處理。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻233篇，經逐層篩選后，最終納入7個研究[7-13]，包括462例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價[6]
2.4 Meta分析結果
ROC曲線平面圖提示呈“肩臂狀”分布（圖 2），進一步計算Spearman相關系數=0.883，P=0.008，提示存在閾值效應，則數據合并的最佳方式是擬合SROC曲線并計算AUC。結果顯示，SROC AUC=0.98（圖 3）。
圖2
超聲造影診斷腎臟良惡性腫瘤的ROC曲線平面圖
圖3
超聲造影診斷腎臟良惡性腫瘤的SROC曲線
3 討論
超聲造影在超聲醫學領域具有劃時代的意義，目前已被廣泛應用于腹部臟器、心臟、顱腦等疾病的研究[14]。超聲造影可通過超聲造影劑來增強血液的背向散射，較為清楚地顯示血流，對疾病的鑒別診斷有較高的價值，且是一種安全、重復性好、快速、對腎功能無損傷的檢查。利用第二代超聲造影劑進行低機械指數成像，減少組織諧波的干擾，實時動態觀察腎臟腫瘤的超聲造影的增強模式。超聲造影劑是一種血管血池性造影劑，不通過血管內皮進入組織間隙，其增強效應更接近核醫學中標記的紅細胞示蹤顯影，而不像X線和MRI所用的碘類或造影劑，會出現間質相增強的問題。由于造影微泡具有較強的散射性并與周圍血液形成高聲阻抗差，注入血流后可使血液回聲增強，達到良好的“血管造影”效果。為診斷腎臟腫瘤的性質提供了有利證據。
國內外很多研究已證明超聲造影對腎臟腫瘤良惡性的診斷具有很高的準確率，尤其是惡性腫瘤，研究顯示超聲造影可使腫瘤輪廓更加清晰，假包膜更加明顯，壞死區造影后不會增強從而可以更清楚地被顯示，腫瘤內部及周邊的血流信號更加敏感[2, 3, 15-18]。超聲造影劑產生的二次諧波有助于顯示深部病變的低速血流信號且能有效避免因呼吸等因素的干擾，可明顯提高低速血流信號及微小病灶的顯示。腎臟本身的血流特征、良性腫瘤及惡性腫瘤的血管生長特性是區別良惡性腫瘤及腎臟畸形的依據。超聲造影則可有效提高微血管的顯示。
本研究采用Meta分析方法評價超聲造影診斷腎臟腫瘤的價值。通過SROC分析可見曲線靠近左上角，SROC AUC=0.98。AUC越大（越接近1）則診斷價值越大，表明超聲造影鑒別腎臟良惡性有很好的診斷效能。
但本研究也存在一定的局限性：所有納入研究均采用病理作為金標準，對于良性病灶不能全部取得病理結果，通過影像診斷并采取一定時間的隨訪排除惡性，因此可能存在對于影像學的判讀偏倚；各研究中所納入的腎臟病變種類不同及各病種的組成比例也不盡相同，可能會造成一定的構成比偏倚；本研究檢索文種只限于中、英文，且無法獲得未發表的文獻，不能排除發表偏倚；納入研究所提供的信息及樣本量有限，因此本研究未能進一步根據腎臟的病變行亞組分析；此外，各研究采用的超聲機器不盡一致，可能給結果判斷造成影響。
綜上所述，超聲造影對腎臟良惡性腫瘤具有較好的診斷及鑒別診斷價值。受納入研究質量和數量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究加以驗證。
