引用本文： 柳舟, 董衛國, 張吉翔, 劉玉蘭, 伍丹丹. 腹腔鏡下全系膜切除術與開腹根除術治療直腸癌的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(9): 1112-1118. doi: 10.7507/1672-2531.20140181 復制
直腸癌（rectal cancer，RC）是全球常見的胃腸道惡性腫瘤之一[1]，其發病率隨著人類生活方式的改變而呈現逐年遞增的趨勢。全球新發病例數近120萬，每年約有近60萬患者死于直腸癌[2]，發病率居惡性腫瘤第二位，在我國部分城市已躍居第一位，嚴重威脅人類健康及生命。直腸癌可通過手術、化療、放療及中醫等方法治療，手術治療作為唯一快速有效的根治方法已被廣泛應用于臨床實踐，但傳統的開腹全系膜切除術（open total mesorectal excision，OTME）存在切口大、術中出血量多、胃腸功能恢復慢、住院時間長等弊病。腹腔鏡下全系膜切除術（laparoscopic total mesorectal excision，LTME）則可彌補上述缺點，且具有較高安全性，現已用于治療各種結直腸疾病，并得到外科領域大多數醫生的認可和關注，成為近年來關注的熱點[3]。
1991年Jacobs等[4]首次嘗試將腹腔鏡技術運用于直腸癌，自此揭開了直腸癌手術治療的新篇章。目前，微創腔鏡技術日趨成熟，但其治療的徹底性（標本切除長度、淋巴結清掃數目）及生存率等方面仍存在一定的爭議。因此，2009年版的《NCCN直腸癌臨床實踐指南》仍不建議在實際工作中常規開展微創腔鏡技術，僅提倡用于臨床研究[5]。近年來，比較腔鏡手術及開腹手術治療直腸癌的臨床隨機對照試驗（RCT）較多[6-20]，但大多數樣本量較小，方法學質量較低，觀察的結局指標不盡一致，結論存在爭議。為此，本研究對公開發表的LTME與OTME比較治療直腸癌有效性及安全性的RCT進行系統評價，以期為其臨床應用提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT，無論是否采用盲法或分配隱藏。
1.1.2 研究對象
經病理學證實并符合2010年第4版WHO消化系統腫瘤病理學結直腸癌診斷標準[21]的直腸癌患者。排除心肺功能不全、腹膜嚴重粘連、腸梗阻、婦女妊娠或哺乳期、癌腫浸潤周圍鄰近器官或出現血行轉移的晚期患者。
1.1.3 干預措施
試驗組患者采用LTME手術治療，對照組采用OTME手術治療。
1.1.4 結局指標
①有效性指標：切除標本長度（cm）、清掃淋巴結數目及術后生存率（1年、3年及5年）。②安全性指標：兩種術式的手術時間（min）、術中出血量（mL）、留置導尿管時間（d）、住院時間（d）、肛門通氣時間（d）及術后并發癥（吻合口漏、切口感染及腸梗阻等）。
1.1.5 排除標準
僅有摘要而無全文，重復發表，數據不全或無法獲取數據的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2014年第4期）、EMbase、CNKI、CBM及WanFang Data，查找所有比較LTME與OTME根治直腸癌有效性及安全性的RCT，檢索時限均為從建庫至2014年4月8日。同時手檢納入文獻的參考文獻。如數據資料不全，通過電子郵件與作者聯系獲取。
采用主題詞、關鍵詞進行檢索。中文檢索詞包括腹腔鏡、開腹手術、直腸癌；英文檢索詞包括laparoscopic total mesorectal excision、LTME、open total mesorectal excision、OTME、rectal cancer。以PubMed和CNKI為例，其具體檢索策略見框?1。
框1 ?PubMed和CNKI檢索策略
#1 ??randomized controlled trial OR RCT #2 ??laparoscopic total mesorectal excision OR LTME #3 ??open total mesorectal excision OR OTME #4 ??rectal cancer OR rectal tumor #5 ??#1 AND #2 AND #3 AND #4 #1 ??腹腔鏡 #2 ??開腹手術 #3 ??直腸癌 #4 ??#1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量，如遇分歧則討論解決。資料提取內容包括：①納入研究的基本信息，包括文題、作者、發表雜志、發表時間等；②研究設計類型；③試驗組與對照組情況，包括納入例數、性別比例、年齡、腫瘤大小及分期等；④結局指標，包括有效性指標及安全性指標。缺乏資料的試通過郵件與作者聯系進行補充。然后，采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [22]推薦RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料以相對危險度（RR）及其95%CI為效應分析統計量，連續性資料測量方法相同則采用均數差（MD）及其95%CI為效應分析統計量。采用χ2檢驗和I2檢驗進行異質性檢驗。若P≥0.1，I2＜50%，提示各研究結果之間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析。若P＜0.1，I2≥50%，說明各研究結果間異質性較大，對其異質性來源進行分析，若無明顯的臨床異質性則采用隨機效應模型進行Meta分析。采用Stata/SE 12.0軟件進行敏感性分析及Egger檢驗，并描述其結果。采用GRADEpro 3.6軟件對證據質量進行分析制圖，并根據證據質量等級結合研究主題給出相應的推薦級別。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻347篇，經閱讀文題和摘要篩除不合格、重復發表及數據不全的文獻，最終納入15個RCT [6-20]，共2 268例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
結果見表 3。在有效性方面，兩組切除腸管長度[MD=-0.52，95%CI（-1.29，0.25），P=0.18]、清掃淋巴結數目[MD=-0.11，95%CI（-0.75，0.52），P=0.73]、1年生存率[RR=0.99，95%CI（0.96，1.02），P=0.52]、3年生存率[RR=0.99，95%CI（0.93，1.04），P=0.63]無明顯差異；而LTME組的5年生存率低于OTME組[RR=1.23，95%CI（1.01，1.50），P=0.04]。在安全性方面，與OTME組相比，LTME組手術時間更長[MD=29.64，95%CI（14.90，44.39），P＜0.000 1]，術中出血量更少[MD=-105.51，95%CI（-133.95，-77.08），P＜0.000 01]，術后留置導尿管時間[MD=-2.02，95%CI（-2.20，-1.83），P＜0.000 01]、術后肛門排氣時間[MD=-0.99，95%CI（-1.35，-0.62），P＜0.000 01]和住院時間更短[MD=-3.47，95%CI（-4.20，-2.74），P＜0.000 01]；LTME術后吻合口瘺[RR=0.67，95%CI（0.37，1.22），P=0.19]和切口感染發生率[RR=0.43，95%CI（0.26，0.73），P=0.002]更低，但兩組腸梗阻發生率[RR=0.53，95%CI（0.28，1.00），P=0.05]無明顯差異。
表3
Meta分析結果匯總
表4
結局指標證據質量GRADE總結表
2.4 GRADE證據質量評價
本次系統評價共納入了9個結局指標，其中6個為安全性指標（手術時間、術中出血量、留置導尿管時間、住院時間、肛門通氣時間及術后并發癥發生率），3個為有效性指標（切除標本長度、清掃淋巴結數目及術后生存率），每個結局的證據質量等級及降級原因詳見表 3。
3 討論
Meta分析結果表明腹腔鏡下全系膜切除術在治療直腸癌安全性方面優于開腹手術，且有效性與開腹手術一致，與近年發表的相關研究結果一致[23-25]。腹腔鏡治療直腸癌始于20世紀90年代，Jacobs等[4]首次嘗試將腹腔鏡技術運用于直腸癌。近年來，由于外科微創理念的提出，腔鏡手術得到了迅猛發展。腹腔手術具有切口小、術中出血少、創傷小及術后功能恢復快等優點，這也是其安全性高于傳統開腹手術的重要原因之一。腹腔鏡結構末端為鏡頭與超聲刀結合，止血、局部解剖層次更加明顯，從而避免損傷血管、輸尿管及神經，故術中出血量較少，術后尿潴留發生率較低。由于腔鏡手術切口小、手術疼痛輕、術中出血量少，對腹腔及整個機體內環境平衡干擾輕，故住院時間短、胃腸功能恢復較快。腹腔鏡可通過調節操作手柄全方位多角度地觀察手術視野，對于盆腔低位甚至超低位骶前吻合更有優勢，可明顯提高保肛率，避免性功能及泌尿功能障礙，并能在一定程度上減少并發癥的發生。腹腔鏡直腸癌手術還可通過減少對機體的刺激，在一定程度上保護患者免疫功能，尤其是非特異性免疫細胞如自然殺傷細胞，防止腫瘤復發和轉移[26]。隨著生物工程技術的不斷進展，各種超聲刀及吻合器在臨床得到運用，外科手術將進一步朝微創方面發展。
Lacy等[27]的研究表明，LTME直腸癌的復發率、復發時間、生存率及遠期療效與OTME差異無統計學意義。兩者術中均采用“無瘤原則”與“根治原則”。“根治原則”保證切除足夠正常的腸管（以保證切緣陰性），足夠的腸管系膜組織和淋巴脂肪組織，并且在血管根部切斷；“無瘤原則”減少種植轉移，如腸腔內注射化療藥物，溫熱蒸餾水沖洗并浸泡盆腔，切口放置保護套等。Lujan等[28]的研究結果與Lacy等[27]的一致。其均證明腹腔鏡不僅具有較高的安全性，同時具有較高的有效性。本次Meta分析結果顯示，LTME手術時間長于OTME，可能與各研究術者的熟練程度相關，可通過培訓逐步提高術者的熟練程度，從而逐漸縮短手術時間。
本研究的局限性：①納入的多數RCT未報告具體的隨機方法，僅3個研究[7, 9, 12]報告了單盲，納入研究總體質量不高；②各納入研究的結局指標選擇不盡相同，導致部分結局納入研究數偏少；③部分結局（留置導尿管時間、住院時間、肛門排氣時間）的測量方法不一，加之術者的臨床經驗及操作熟練程度、患者配合度、手術時間、患者身體素質等多種因素均會對手術結果產生影響，可能是導致研究結果間存在較大異質性的主要原因，這在一定程度上影響了結果的可靠性；④檢索文種僅限于中、英文，存在一定程度的語言偏倚；⑤部分結局指標（手術時間、術中出血量、住院時間及肛門排氣時間）存在發表偏倚，可能一定程度上影響結果的論證強度。今后相關研究應擴大樣本量，做到充分隨機，延長隨訪時間，關注患者術后總生存時間、無瘤生存時間和生活質量，實現手術療效和提高生活質量完美結合。
綜上所述，當前證據表明，LTME較OTME安全性高，且兩種術式療效相似。受納入研究質量影響，本系統評價結論尚需開展更多大樣本、多中心的高質量RCT進行驗證。
直腸癌（rectal cancer，RC）是全球常見的胃腸道惡性腫瘤之一[1]，其發病率隨著人類生活方式的改變而呈現逐年遞增的趨勢。全球新發病例數近120萬，每年約有近60萬患者死于直腸癌[2]，發病率居惡性腫瘤第二位，在我國部分城市已躍居第一位，嚴重威脅人類健康及生命。直腸癌可通過手術、化療、放療及中醫等方法治療，手術治療作為唯一快速有效的根治方法已被廣泛應用于臨床實踐，但傳統的開腹全系膜切除術（open total mesorectal excision，OTME）存在切口大、術中出血量多、胃腸功能恢復慢、住院時間長等弊病。腹腔鏡下全系膜切除術（laparoscopic total mesorectal excision，LTME）則可彌補上述缺點，且具有較高安全性，現已用于治療各種結直腸疾病，并得到外科領域大多數醫生的認可和關注，成為近年來關注的熱點[3]。
1991年Jacobs等[4]首次嘗試將腹腔鏡技術運用于直腸癌，自此揭開了直腸癌手術治療的新篇章。目前，微創腔鏡技術日趨成熟，但其治療的徹底性（標本切除長度、淋巴結清掃數目）及生存率等方面仍存在一定的爭議。因此，2009年版的《NCCN直腸癌臨床實踐指南》仍不建議在實際工作中常規開展微創腔鏡技術，僅提倡用于臨床研究[5]。近年來，比較腔鏡手術及開腹手術治療直腸癌的臨床隨機對照試驗（RCT）較多[6-20]，但大多數樣本量較小，方法學質量較低，觀察的結局指標不盡一致，結論存在爭議。為此，本研究對公開發表的LTME與OTME比較治療直腸癌有效性及安全性的RCT進行系統評價，以期為其臨床應用提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT，無論是否采用盲法或分配隱藏。
1.1.2 研究對象
經病理學證實并符合2010年第4版WHO消化系統腫瘤病理學結直腸癌診斷標準[21]的直腸癌患者。排除心肺功能不全、腹膜嚴重粘連、腸梗阻、婦女妊娠或哺乳期、癌腫浸潤周圍鄰近器官或出現血行轉移的晚期患者。
1.1.3 干預措施
試驗組患者采用LTME手術治療，對照組采用OTME手術治療。
1.1.4 結局指標
①有效性指標：切除標本長度（cm）、清掃淋巴結數目及術后生存率（1年、3年及5年）。②安全性指標：兩種術式的手術時間（min）、術中出血量（mL）、留置導尿管時間（d）、住院時間（d）、肛門通氣時間（d）及術后并發癥（吻合口漏、切口感染及腸梗阻等）。
1.1.5 排除標準
僅有摘要而無全文，重復發表，數據不全或無法獲取數據的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2014年第4期）、EMbase、CNKI、CBM及WanFang Data，查找所有比較LTME與OTME根治直腸癌有效性及安全性的RCT，檢索時限均為從建庫至2014年4月8日。同時手檢納入文獻的參考文獻。如數據資料不全，通過電子郵件與作者聯系獲取。
采用主題詞、關鍵詞進行檢索。中文檢索詞包括腹腔鏡、開腹手術、直腸癌；英文檢索詞包括laparoscopic total mesorectal excision、LTME、open total mesorectal excision、OTME、rectal cancer。以PubMed和CNKI為例，其具體檢索策略見框?1。
框1 ?PubMed和CNKI檢索策略
#1 ??randomized controlled trial OR RCT #2 ??laparoscopic total mesorectal excision OR LTME #3 ??open total mesorectal excision OR OTME #4 ??rectal cancer OR rectal tumor #5 ??#1 AND #2 AND #3 AND #4 #1 ??腹腔鏡 #2 ??開腹手術 #3 ??直腸癌 #4 ??#1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量，如遇分歧則討論解決。資料提取內容包括：①納入研究的基本信息，包括文題、作者、發表雜志、發表時間等；②研究設計類型；③試驗組與對照組情況，包括納入例數、性別比例、年齡、腫瘤大小及分期等；④結局指標，包括有效性指標及安全性指標。缺乏資料的試通過郵件與作者聯系進行補充。然后，采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [22]推薦RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料以相對危險度（RR）及其95%CI為效應分析統計量，連續性資料測量方法相同則采用均數差（MD）及其95%CI為效應分析統計量。采用χ2檢驗和I2檢驗進行異質性檢驗。若P≥0.1，I2＜50%，提示各研究結果之間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析。若P＜0.1，I2≥50%，說明各研究結果間異質性較大，對其異質性來源進行分析，若無明顯的臨床異質性則采用隨機效應模型進行Meta分析。采用Stata/SE 12.0軟件進行敏感性分析及Egger檢驗，并描述其結果。采用GRADEpro 3.6軟件對證據質量進行分析制圖，并根據證據質量等級結合研究主題給出相應的推薦級別。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻347篇，經閱讀文題和摘要篩除不合格、重復發表及數據不全的文獻，最終納入15個RCT [6-20]，共2 268例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
結果見表 3。在有效性方面，兩組切除腸管長度[MD=-0.52，95%CI（-1.29，0.25），P=0.18]、清掃淋巴結數目[MD=-0.11，95%CI（-0.75，0.52），P=0.73]、1年生存率[RR=0.99，95%CI（0.96，1.02），P=0.52]、3年生存率[RR=0.99，95%CI（0.93，1.04），P=0.63]無明顯差異；而LTME組的5年生存率低于OTME組[RR=1.23，95%CI（1.01，1.50），P=0.04]。在安全性方面，與OTME組相比，LTME組手術時間更長[MD=29.64，95%CI（14.90，44.39），P＜0.000 1]，術中出血量更少[MD=-105.51，95%CI（-133.95，-77.08），P＜0.000 01]，術后留置導尿管時間[MD=-2.02，95%CI（-2.20，-1.83），P＜0.000 01]、術后肛門排氣時間[MD=-0.99，95%CI（-1.35，-0.62），P＜0.000 01]和住院時間更短[MD=-3.47，95%CI（-4.20，-2.74），P＜0.000 01]；LTME術后吻合口瘺[RR=0.67，95%CI（0.37，1.22），P=0.19]和切口感染發生率[RR=0.43，95%CI（0.26，0.73），P=0.002]更低，但兩組腸梗阻發生率[RR=0.53，95%CI（0.28，1.00），P=0.05]無明顯差異。
表3
Meta分析結果匯總
表4
結局指標證據質量GRADE總結表
2.4 GRADE證據質量評價
本次系統評價共納入了9個結局指標，其中6個為安全性指標（手術時間、術中出血量、留置導尿管時間、住院時間、肛門通氣時間及術后并發癥發生率），3個為有效性指標（切除標本長度、清掃淋巴結數目及術后生存率），每個結局的證據質量等級及降級原因詳見表 3。
3 討論
Meta分析結果表明腹腔鏡下全系膜切除術在治療直腸癌安全性方面優于開腹手術，且有效性與開腹手術一致，與近年發表的相關研究結果一致[23-25]。腹腔鏡治療直腸癌始于20世紀90年代，Jacobs等[4]首次嘗試將腹腔鏡技術運用于直腸癌。近年來，由于外科微創理念的提出，腔鏡手術得到了迅猛發展。腹腔手術具有切口小、術中出血少、創傷小及術后功能恢復快等優點，這也是其安全性高于傳統開腹手術的重要原因之一。腹腔鏡結構末端為鏡頭與超聲刀結合，止血、局部解剖層次更加明顯，從而避免損傷血管、輸尿管及神經，故術中出血量較少，術后尿潴留發生率較低。由于腔鏡手術切口小、手術疼痛輕、術中出血量少，對腹腔及整個機體內環境平衡干擾輕，故住院時間短、胃腸功能恢復較快。腹腔鏡可通過調節操作手柄全方位多角度地觀察手術視野，對于盆腔低位甚至超低位骶前吻合更有優勢，可明顯提高保肛率，避免性功能及泌尿功能障礙，并能在一定程度上減少并發癥的發生。腹腔鏡直腸癌手術還可通過減少對機體的刺激，在一定程度上保護患者免疫功能，尤其是非特異性免疫細胞如自然殺傷細胞，防止腫瘤復發和轉移[26]。隨著生物工程技術的不斷進展，各種超聲刀及吻合器在臨床得到運用，外科手術將進一步朝微創方面發展。
Lacy等[27]的研究表明，LTME直腸癌的復發率、復發時間、生存率及遠期療效與OTME差異無統計學意義。兩者術中均采用“無瘤原則”與“根治原則”。“根治原則”保證切除足夠正常的腸管（以保證切緣陰性），足夠的腸管系膜組織和淋巴脂肪組織，并且在血管根部切斷；“無瘤原則”減少種植轉移，如腸腔內注射化療藥物，溫熱蒸餾水沖洗并浸泡盆腔，切口放置保護套等。Lujan等[28]的研究結果與Lacy等[27]的一致。其均證明腹腔鏡不僅具有較高的安全性，同時具有較高的有效性。本次Meta分析結果顯示，LTME手術時間長于OTME，可能與各研究術者的熟練程度相關，可通過培訓逐步提高術者的熟練程度，從而逐漸縮短手術時間。
本研究的局限性：①納入的多數RCT未報告具體的隨機方法，僅3個研究[7, 9, 12]報告了單盲，納入研究總體質量不高；②各納入研究的結局指標選擇不盡相同，導致部分結局納入研究數偏少；③部分結局（留置導尿管時間、住院時間、肛門排氣時間）的測量方法不一，加之術者的臨床經驗及操作熟練程度、患者配合度、手術時間、患者身體素質等多種因素均會對手術結果產生影響，可能是導致研究結果間存在較大異質性的主要原因，這在一定程度上影響了結果的可靠性；④檢索文種僅限于中、英文，存在一定程度的語言偏倚；⑤部分結局指標（手術時間、術中出血量、住院時間及肛門排氣時間）存在發表偏倚，可能一定程度上影響結果的論證強度。今后相關研究應擴大樣本量，做到充分隨機，延長隨訪時間，關注患者術后總生存時間、無瘤生存時間和生活質量，實現手術療效和提高生活質量完美結合。
綜上所述，當前證據表明，LTME較OTME安全性高，且兩種術式療效相似。受納入研究質量影響，本系統評價結論尚需開展更多大樣本、多中心的高質量RCT進行驗證。
