引用本文： 白小利, 杜曉偉, 張燦飛, 杜敢琴. 烏靈膠囊治療卒中后抑郁有效性與安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(9): 1104-1111. doi: 10.7507/1672-2531.20140180 復制
卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）是在腦卒中后以持續情感低落、興趣減退為主要特征的心境障礙，其可發生于卒中后各時期，總體發生率達25%～32% [1]，可顯著增加卒中患者的病死率和致殘率，加重患者認知功能障礙，降低患者的生存質量[2, 3]。目前，PSD的治療一般首先考慮藥物治療，根據德國循證醫學治療指南建議PSD患者應優先選用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），如氟西汀[4]。然而，SSRIs起效慢，藥費昂貴且會增加癲癇、腦出血和低鈉血癥的風險[5, 6]。盡管一些學者認為部分三環類抗抑郁藥（tricyclic antidepressants，TCAs）有效，但其治療指數低且具有抗膽堿能效應和心血管事件等不良反應[7]使其臨床應用受到一定的限制。近年來，中醫藥治療PSD取得了較好療效，尤其是烏靈膠囊已被臨床廣泛應用。
烏靈膠囊是從珍稀藥用真菌烏靈菌經現代生物技術精制而成的純中藥制劑。有研究表明，烏靈膠囊能使腦攝取谷氨酸和抑制性神經遞質γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的數量增加，使其合成增加，同時還能提高大腦皮質對GABA受體的結合活性，明顯增強中樞的鎮靜作用[8]。其可用于失眠、各種疾病伴隨的焦慮抑郁癥狀和抑郁障礙等方面的治療。目前，關于烏靈膠囊治療PSD效果的報道較多，但各研究方法差異較大，如治療時間窗、藥物劑量、持續時間等，且各研究結果不一。因此，有必要進一步明確烏靈膠囊是否能有效改善PSD癥狀，其有效率是否與傳統抗抑郁藥物相同或優于傳統抗抑郁藥物或僅相當于安慰劑。
本研究旨在系統評價烏靈膠囊治療PSD的有效性和安全性，為進一步的臨床研究及應用提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
已發表的有關烏靈膠囊治療PSD的隨機對照試驗（RCT）。文種限為中、英文。
1.1.2 研究對象
PSD患者，其診斷符合：① WHO腦卒中的診斷標準[9]或全國第四屆腦血管病學術會議（1995）制定的診斷標準[10]，并經頭顱CT或MRI掃描確診為首發急性腦卒中患者；②中國精神障礙與診斷標準第3版（CCMD-3）抑郁癥的診斷標準[11]；③抑郁為首發，且采用漢密頓抑郁評定量表（HAMD）進行評估。排除：①既往有腦器質性疾病或精神病史；②存在意識障礙、明顯失語或嚴重智力障礙，無法完成提問者。
1.1.3 干預措施
①試驗組給予烏靈膠囊，對照組給予安慰劑；②試驗組給予烏靈膠囊+其他治療，對照組單用其他治療。烏靈膠囊的劑型、療程和劑量不限。其他治療定義為除烏靈膠囊外的任何其他藥物或非藥物治療，兩組其他治療一致。
1.1.4 結局指標
①治療結束或隨訪期末抑郁改善程度（以HAMD量表評定）；②治療期末總有效率（包括痊愈、顯效、有效），其定義為HAMD評分的減分率≥25%或研究者自行制定的標準；③不良反應。
1.1.5 排除標準
①無明確診斷標準、納入和排除標準的研究；②組內療程不一致或報告數據明顯有誤的研究；③研究納入患者包括其他疾病導致抑郁癥的研究；④重復發表的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2013年第4期）、EMbase、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP，查找有關烏靈膠囊治療PSD的所有RCT，檢索時限均為從建庫至2013年11月，同時手工檢索相關資料及各論文參考文獻目錄，并向生產烏靈膠囊的廠家（浙江佐力藥業股份有限公司）索取資料。
中文檢索詞包括：烏靈膠囊、卒中后抑郁、梗死后抑郁、腦血管意外后抑郁、腦血管事件后抑郁；英文檢索詞包括：Wuling capsule、PSD、post-cerebral infarction depression、depression after cerebrovascular accident、depression after cerebrovascular events。以PubMed為例，其具體檢索策略見框?1。
框1 ?PubMed檢索策略
Post stroke depression [Title/Abstract] Post-Cerebral infarction Depression [Title/Abstract] Depression after cerebrovascular accident [Title/Abstract] Depression after cerebrovascular events [Title/Abstract] #1 OR #2 OR #3 OR #4 Wuling capsule #5 AND #6
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧，則討論解決或交由第三方協助裁定。資料提取內容主要包括：①基本信息（作者、發表年份、基線情況）；②試驗設計類型、研究時間和隨訪時間、干預措施、結局測量指標；③反映研究質量的指標。之后，采用Cochrane Handbook系統評價員手冊5.1.0 [12]推薦的RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供RevMan 5.2軟件進行統計分析。計數資料采用相對危險度（RR）及其95%CI為效應分析統計量，計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）及其95%CI為效應分析統計量。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析，并用I2衡量異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性（P＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性（P≤0.1，I2≥50%），首先分析異質性來源，若無明顯的臨床異質性，則謹慎采用隨機效應模型進行Meta分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻113篇，經逐層篩選后，最終納入18個RCT [13-30]，共1 683例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 治療結束或隨訪期末抑郁改善程度
共納入17個研究[14-30]，1 623患者。按干預時間（4周、8周、12周）進行亞組分析，其結果顯示，試驗組治療4周[SMD=-0.87，95%CI（-1.25，-0.5），P＜0.000 01]、8周[SMD=-1.22，95%CI（-1.86，-0.59），P=0.000 2]和12周[SMD=-0.62，95%CI（-1.09，-0.15），P=0.01]的抑郁癥狀改善情況均優于對照組（圖 2）。漏斗圖分析結果顯示各研究在漏斗兩側的分布欠對稱，提示存在發表偏倚的可能性（圖 3）。
圖2
兩組抑郁改善情況比較的Meta分析
圖3
基于治療期末抑郁改善情況的漏斗圖
2.3.2 治療期末總有效率
納入13個RCT [13-21, 25-28]，共991例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，治療結束時試驗組的總有效率（92.7%）顯著高于對照組（77.2%），其差異有統計學意義[RR=1.20，95%CI（1.14，1.27），P＜0.000 01]（圖 4）。漏斗圖分析結果顯示各研究在漏斗兩側的分布欠對稱，提示存在發表偏倚的可能性（圖 5）。
圖4
治療結束時兩組抑郁程度改善有效率比較的Meta分析
圖5
基于治療結束時抑郁程度改善有效率的漏斗圖
2.3.3 不良反應
共3個研究[22, 23, 30]（n=470）報道治療過程出現心悸。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組心悸發生率差異無統計學意義[RR=0.87，95%CI（0.43，1.78），P=0.71]（圖 6）。
圖6
兩組心悸發生率比較的Meta分析
另外，2個研究[24, 29]未報道是否發現不良反應，3個研究[14, 19, 27]報道未發現不良反應，13個研究[13, 15-18, 20-23, 25, 26, 28, 30]報道發現不良反應，主要為口干、腹脹、便秘等消化道癥狀。史琦等[25]的研究結果顯示，對照組（單用氟西汀）有2例因胃腸道副作用而退出；冉守連等[17, 18]的研究結果顯示，在治療期末兩組實驗室檢查血脂均有所下降。冉守連等[18]的研究結果顯示，烏靈膠囊和西酞普蘭聯合應用及單用西酞普蘭治療時各有3例低T3綜合征，但8周時復查均基本正常。所有納入研究均未報道肝腎等器官功能異常。
3 討論
本系統評價納入的大部分研究在治療前后采用HAMD量表評價了抑郁程度，亞組分析顯示烏靈膠囊改善抑郁評分的效果優于對照組，隨訪期末發現試驗組治療的總有效率高于對照組，說明烏靈膠囊能改善PSD癥狀。PSD的發病機制復雜，目前主要有兩種學說：原發性內原學說和反應機制學說。原發性內原學說即生物學說，其認為卒中病灶直接損害了與心境調節相關的額葉/顳葉-基底節-腦干腹側神經環路，尤其是損壞了與情緒相關的5-羥色胺（HT）和去甲腎上腺素（NE）能神經遞質傳導通路而導致抑郁[31]。裘濤等[32]的動物實驗報道，烏靈菌粉可能通過腦內調節5-HT水平來改善PSD行為學改變。反應機制學說即社會心理學說，其認為卒中后患者認知和神經功能障礙導致其肢體殘疾、社會家庭角色改變、社會功能減退甚至失業等作為急慢性應激因素最終引發抑郁[33, 34]。本系統評價多數研究采用的是烏靈膠囊聯合其他抗抑郁藥（如氟西汀、黛力新等）作為治療組用藥，因此烏靈膠囊是否通過協助平衡腦內神經遞質，或作為輔助治療縮短其他抗抑郁藥物的潛伏期來增強療效尚需進一步研究。
烏靈膠囊的不良反應主要為口干、少量皮疹、大便次數增多、晨起頭暈等，多能自行緩解，尚無肝腎功能損害等嚴重不良反應發生的報告。其中3篇文獻報道了心悸發生率，Meta分析結果顯示兩組差異無統計學意義，初步判斷烏靈膠囊不會導致心悸發生率增加，但需進一步觀察。此外，部分研究未報告不良反應的發生，這是今后治療研究報告應注意的問題。
本研究的局限性：①納入研究僅5個（28%）報告了具體的隨機方法，所有研究均未報告分配隱藏和盲法實施情況；②僅2個研究（11%）報告了失訪或退出，失訪率為0～6.67%，但均未進行意向性分析（ITT）；③納入的大部分研究樣本含量較小，研究對象的抑郁程度不同，干預方案變異較大，結局指標也不盡相同，可能降低結果的可靠性；④只檢索了公開發表的中、英文文獻，存在發表偏倚的可能。
綜上所述，當前證據顯示，烏靈膠囊能改善PSD患者抑郁程度且不良反應少，但由于納入研究質量總體不高，該結論應謹慎看待。因本系統評價只關注烏靈膠囊對抑郁程度的改善情況，至于能否改善神經功能、提高日常生活能力尚需進一步研究。
卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）是在腦卒中后以持續情感低落、興趣減退為主要特征的心境障礙，其可發生于卒中后各時期，總體發生率達25%～32% [1]，可顯著增加卒中患者的病死率和致殘率，加重患者認知功能障礙，降低患者的生存質量[2, 3]。目前，PSD的治療一般首先考慮藥物治療，根據德國循證醫學治療指南建議PSD患者應優先選用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），如氟西汀[4]。然而，SSRIs起效慢，藥費昂貴且會增加癲癇、腦出血和低鈉血癥的風險[5, 6]。盡管一些學者認為部分三環類抗抑郁藥（tricyclic antidepressants，TCAs）有效，但其治療指數低且具有抗膽堿能效應和心血管事件等不良反應[7]使其臨床應用受到一定的限制。近年來，中醫藥治療PSD取得了較好療效，尤其是烏靈膠囊已被臨床廣泛應用。
烏靈膠囊是從珍稀藥用真菌烏靈菌經現代生物技術精制而成的純中藥制劑。有研究表明，烏靈膠囊能使腦攝取谷氨酸和抑制性神經遞質γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的數量增加，使其合成增加，同時還能提高大腦皮質對GABA受體的結合活性，明顯增強中樞的鎮靜作用[8]。其可用于失眠、各種疾病伴隨的焦慮抑郁癥狀和抑郁障礙等方面的治療。目前，關于烏靈膠囊治療PSD效果的報道較多，但各研究方法差異較大，如治療時間窗、藥物劑量、持續時間等，且各研究結果不一。因此，有必要進一步明確烏靈膠囊是否能有效改善PSD癥狀，其有效率是否與傳統抗抑郁藥物相同或優于傳統抗抑郁藥物或僅相當于安慰劑。
本研究旨在系統評價烏靈膠囊治療PSD的有效性和安全性，為進一步的臨床研究及應用提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
已發表的有關烏靈膠囊治療PSD的隨機對照試驗（RCT）。文種限為中、英文。
1.1.2 研究對象
PSD患者，其診斷符合：① WHO腦卒中的診斷標準[9]或全國第四屆腦血管病學術會議（1995）制定的診斷標準[10]，并經頭顱CT或MRI掃描確診為首發急性腦卒中患者；②中國精神障礙與診斷標準第3版（CCMD-3）抑郁癥的診斷標準[11]；③抑郁為首發，且采用漢密頓抑郁評定量表（HAMD）進行評估。排除：①既往有腦器質性疾病或精神病史；②存在意識障礙、明顯失語或嚴重智力障礙，無法完成提問者。
1.1.3 干預措施
①試驗組給予烏靈膠囊，對照組給予安慰劑；②試驗組給予烏靈膠囊+其他治療，對照組單用其他治療。烏靈膠囊的劑型、療程和劑量不限。其他治療定義為除烏靈膠囊外的任何其他藥物或非藥物治療，兩組其他治療一致。
1.1.4 結局指標
①治療結束或隨訪期末抑郁改善程度（以HAMD量表評定）；②治療期末總有效率（包括痊愈、顯效、有效），其定義為HAMD評分的減分率≥25%或研究者自行制定的標準；③不良反應。
1.1.5 排除標準
①無明確診斷標準、納入和排除標準的研究；②組內療程不一致或報告數據明顯有誤的研究；③研究納入患者包括其他疾病導致抑郁癥的研究；④重復發表的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2013年第4期）、EMbase、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP，查找有關烏靈膠囊治療PSD的所有RCT，檢索時限均為從建庫至2013年11月，同時手工檢索相關資料及各論文參考文獻目錄，并向生產烏靈膠囊的廠家（浙江佐力藥業股份有限公司）索取資料。
中文檢索詞包括：烏靈膠囊、卒中后抑郁、梗死后抑郁、腦血管意外后抑郁、腦血管事件后抑郁；英文檢索詞包括：Wuling capsule、PSD、post-cerebral infarction depression、depression after cerebrovascular accident、depression after cerebrovascular events。以PubMed為例，其具體檢索策略見框?1。
框1 ?PubMed檢索策略
Post stroke depression [Title/Abstract] Post-Cerebral infarction Depression [Title/Abstract] Depression after cerebrovascular accident [Title/Abstract] Depression after cerebrovascular events [Title/Abstract] #1 OR #2 OR #3 OR #4 Wuling capsule #5 AND #6
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧，則討論解決或交由第三方協助裁定。資料提取內容主要包括：①基本信息（作者、發表年份、基線情況）；②試驗設計類型、研究時間和隨訪時間、干預措施、結局測量指標；③反映研究質量的指標。之后，采用Cochrane Handbook系統評價員手冊5.1.0 [12]推薦的RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供RevMan 5.2軟件進行統計分析。計數資料采用相對危險度（RR）及其95%CI為效應分析統計量，計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）及其95%CI為效應分析統計量。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析，并用I2衡量異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性（P＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性（P≤0.1，I2≥50%），首先分析異質性來源，若無明顯的臨床異質性，則謹慎采用隨機效應模型進行Meta分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻113篇，經逐層篩選后，最終納入18個RCT [13-30]，共1 683例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 治療結束或隨訪期末抑郁改善程度
共納入17個研究[14-30]，1 623患者。按干預時間（4周、8周、12周）進行亞組分析，其結果顯示，試驗組治療4周[SMD=-0.87，95%CI（-1.25，-0.5），P＜0.000 01]、8周[SMD=-1.22，95%CI（-1.86，-0.59），P=0.000 2]和12周[SMD=-0.62，95%CI（-1.09，-0.15），P=0.01]的抑郁癥狀改善情況均優于對照組（圖 2）。漏斗圖分析結果顯示各研究在漏斗兩側的分布欠對稱，提示存在發表偏倚的可能性（圖 3）。
圖2
兩組抑郁改善情況比較的Meta分析
圖3
基于治療期末抑郁改善情況的漏斗圖
2.3.2 治療期末總有效率
納入13個RCT [13-21, 25-28]，共991例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，治療結束時試驗組的總有效率（92.7%）顯著高于對照組（77.2%），其差異有統計學意義[RR=1.20，95%CI（1.14，1.27），P＜0.000 01]（圖 4）。漏斗圖分析結果顯示各研究在漏斗兩側的分布欠對稱，提示存在發表偏倚的可能性（圖 5）。
圖4
治療結束時兩組抑郁程度改善有效率比較的Meta分析
圖5
基于治療結束時抑郁程度改善有效率的漏斗圖
2.3.3 不良反應
共3個研究[22, 23, 30]（n=470）報道治療過程出現心悸。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組心悸發生率差異無統計學意義[RR=0.87，95%CI（0.43，1.78），P=0.71]（圖 6）。
圖6
兩組心悸發生率比較的Meta分析
另外，2個研究[24, 29]未報道是否發現不良反應，3個研究[14, 19, 27]報道未發現不良反應，13個研究[13, 15-18, 20-23, 25, 26, 28, 30]報道發現不良反應，主要為口干、腹脹、便秘等消化道癥狀。史琦等[25]的研究結果顯示，對照組（單用氟西汀）有2例因胃腸道副作用而退出；冉守連等[17, 18]的研究結果顯示，在治療期末兩組實驗室檢查血脂均有所下降。冉守連等[18]的研究結果顯示，烏靈膠囊和西酞普蘭聯合應用及單用西酞普蘭治療時各有3例低T3綜合征，但8周時復查均基本正常。所有納入研究均未報道肝腎等器官功能異常。
3 討論
本系統評價納入的大部分研究在治療前后采用HAMD量表評價了抑郁程度，亞組分析顯示烏靈膠囊改善抑郁評分的效果優于對照組，隨訪期末發現試驗組治療的總有效率高于對照組，說明烏靈膠囊能改善PSD癥狀。PSD的發病機制復雜，目前主要有兩種學說：原發性內原學說和反應機制學說。原發性內原學說即生物學說，其認為卒中病灶直接損害了與心境調節相關的額葉/顳葉-基底節-腦干腹側神經環路，尤其是損壞了與情緒相關的5-羥色胺（HT）和去甲腎上腺素（NE）能神經遞質傳導通路而導致抑郁[31]。裘濤等[32]的動物實驗報道，烏靈菌粉可能通過腦內調節5-HT水平來改善PSD行為學改變。反應機制學說即社會心理學說，其認為卒中后患者認知和神經功能障礙導致其肢體殘疾、社會家庭角色改變、社會功能減退甚至失業等作為急慢性應激因素最終引發抑郁[33, 34]。本系統評價多數研究采用的是烏靈膠囊聯合其他抗抑郁藥（如氟西汀、黛力新等）作為治療組用藥，因此烏靈膠囊是否通過協助平衡腦內神經遞質，或作為輔助治療縮短其他抗抑郁藥物的潛伏期來增強療效尚需進一步研究。
烏靈膠囊的不良反應主要為口干、少量皮疹、大便次數增多、晨起頭暈等，多能自行緩解，尚無肝腎功能損害等嚴重不良反應發生的報告。其中3篇文獻報道了心悸發生率，Meta分析結果顯示兩組差異無統計學意義，初步判斷烏靈膠囊不會導致心悸發生率增加，但需進一步觀察。此外，部分研究未報告不良反應的發生，這是今后治療研究報告應注意的問題。
本研究的局限性：①納入研究僅5個（28%）報告了具體的隨機方法，所有研究均未報告分配隱藏和盲法實施情況；②僅2個研究（11%）報告了失訪或退出，失訪率為0～6.67%，但均未進行意向性分析（ITT）；③納入的大部分研究樣本含量較小，研究對象的抑郁程度不同，干預方案變異較大，結局指標也不盡相同，可能降低結果的可靠性；④只檢索了公開發表的中、英文文獻，存在發表偏倚的可能。
綜上所述，當前證據顯示，烏靈膠囊能改善PSD患者抑郁程度且不良反應少，但由于納入研究質量總體不高，該結論應謹慎看待。因本系統評價只關注烏靈膠囊對抑郁程度的改善情況，至于能否改善神經功能、提高日常生活能力尚需進一步研究。
