引用本文： 徐昊, 牛朝詩, 丁宛海, 計穎, 姜曉峰, 王林, 李冬雪. 腰大池持續引流治療腦脊液漏療效的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(9): 1091-1096. doi: 10.7507/1672-2531.20140178 復制
腦脊液腔與顱外相通，有腦脊液漏出者稱為腦脊液漏，是神經外科常見病癥之一。腦脊液漏是因硬腦膜和蛛網膜的破壞，以致腦脊液經鼻腔、外耳道或開放傷口流出，使顱腔與外界交通，形成漏液。根據病因，腦脊液漏可分為外傷性、醫源性和自發性，其中以外傷性為主，自發性較罕見。近年來隨著各種顱底手術，特別是經蝶手術的增多，醫源性因素也成為腦脊液漏產生的重要原因。由于顱腔與外界交通，易發生顱內感染，空氣亦能由此瘺孔逆行進入顱內造成氣顱。同時，由于腦脊液過度流失，患者常出現低顱壓性頭痛。
目前臨床上對腦脊液漏多采用保守治療，主要包括絕對臥床、用藥預防感染和間斷腰穿釋放腦脊液等措施。超過1個月仍有漏液者可采用手術治療。但經長期保守治療，甚至手術修補后，部分患者的漏口仍難以愈合，成為困擾神經外科醫生的一大難題。當前國內外已有許多回顧性分析和病例報道提示，通過腰大池持續引流可將顱內壓維持在一個較低水平，以促進漏口愈合，但對其療效尚未達成統一意見[1]。為此，本研究系統評價腰大池持續引流治療腦脊液漏的隨機或非隨機對照試驗，以了解腰大池持續引流對比單純保守治療是否存在優勢，以期為臨床治療選擇提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
隨機或非隨機對照試驗。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
由各種原因所致的腦脊液漏患者。
1.1.3 干預措施
試驗組給予腰大池持續引流；對照組采用常規保守治療，患者予以絕對臥床。
1.1.4 結局指標
有效率（腦脊液漏停止且隨訪期間無復發，視為有效）、中樞神經系統感染發生率、低顱壓頭痛發生率和住院時間。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2014年第1期）、EMbase、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data，查找腰大池引流和常規保守方法比較治療各種原因引起的腦脊液漏的隨機或非隨機對照試驗，檢索時限從1994年1月至2014年1月。中文檢索詞包括腦脊液漏、鼻漏、耳漏、腰大池引流、持續引流；英文檢索詞包括CSF leak、otorrhea、lumbar drain、continues external drainage。以PubMed為例，其具體檢索策略見框?1。
框1 ?PubMed檢索策略
CSF leak OR rhinorrhea OR otorrhea lumbar drain OR continues external drainage randomized controlled trials OR random OR control OR trials #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻，首先通過閱讀文題和摘要進行初篩，以排除明顯不符合納入標準的文獻，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文，以確定是否最終納入。資料提取內容主要包括：第一作者、發表年份、研究一般情況、干預措施、隨訪時間和結局指標。
對隨機對照試驗的方法學質量，按Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [2]提供的偏倚風險評估工具進行評價；而對非隨機對照試驗的方法學質量，則采用Deeks等的評分標準[3]進行評價。上述過程由2人交叉核對，如遇分歧討論解決。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0軟件進行Meta分析。計數資料以相對危險度（RR）及其95%CI為效應量，計量資料以均數差（MD）及其95%CI為效應量。采用χ2檢驗對各納入研究結果間的異質性進行檢驗。若各研究結果間無統計學異質性（P≥0.1，I2≤40%），采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性（P＜0.1，I2＞40%），則分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素行亞組分析，若未找到明確的臨床異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析。如各研究結果間異質性過大，則行描述性分析。必要時采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出文獻106篇，最終納入7個非隨機同期對照研究[4-10]，共計465例患者。其中試驗組269例，對照組196例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價結果
納入研究的基本特征見表 1。由于本系統評價關注的是外科手術治療，無法實施醫生或患者盲法，且均采用醫生分配、患者自愿的分組方法，故可能導致評估和實施偏倚，對證據強度有一定影響。納入研究的方法學質量評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 有效率
共6個研究[4-6, 8-10]（n=253）報告了腰大池引流治療有效率。各研究結果間存在明顯異質性（P=0.000?3，I2=79%）。進一步閱讀全文，發現Caballero等[4]和黃永華等[6]針對的是難治性腦脊液漏，剔除該2個研究后行Meta分析，結果顯示試驗組有效率高于對照組[RR=3.78，95%CI（1.91，7.50），P=0.000?1]（圖 2）。
圖2
兩組有效率比較的Meta分析
2.3.2 中樞神經系統感染
共6個研究[4-7, 9-10]（n=382）報告了腰大池引流治療患者的中樞神經系統感染發生率。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的中樞神經系統感染率發生率低于對照組[RR=0.48，95%CI（0.24，0.95），P=0.04]（圖 3）。
圖3
兩組中樞神經系統感染發生率比較的Meta分析
2.3.3 低顱壓頭痛
共3個研究[4, 6, 7]（n=208）報告了腰大池引流治療患者的低顱內壓頭痛發生率。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組低顱壓頭痛發生率無明顯差異[RR=1.32，95%CI（0.65，2.69），P=0.45]（圖 4）。
圖4
兩組低顱壓頭痛發生率比較的Meta分析
2.3.4 住院時間
共3個研究[5, 8, 9]（n=193）報告了腰大池引流治療患者的住院時間。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組住院時間明顯低于對照組[MD=-6.66，95%CI（-10.09，-3.23)，P=0.000?1]（圖 5）。
圖5
兩組住院時間比較的Meta分析
3 討論
腰大池持續引流是通過腰椎穿刺將引流管放入腰大池從而對腦脊液進行持續引流，被廣泛引用于顱內感染、蛛網膜下腔出血和交通性腦積水的治療[11-13]。現階段，國內外許多研究報道腰大池引流應用于各種原因引起的腦脊液漏也取得了良好的效果[14-18]。本Meta分析結果證實，采用腰大池持續引流治療腦脊液漏的有效率高于常規保守治療。其原因可能是由于腰大池持續引流使腦脊液外漏的方向轉移，降低顱內壓，維持腦脊液壓力及量處于較低水平，同時又能保持漏口干燥，加速漏口處肉芽組織形成。同時，已有文獻報道腦脊液漏停止時間也短于保守治療組[7, 9]，但由于報道文獻數不足，暫未納入Meta分析。
防止相關并發癥的發生是腦脊液漏治療的關鍵因素。首先，患者顱腔與外界相通，容易引起顱內感染；同時由于腦脊液的過度流失，許多患者表現為低顱壓性頭痛。但腰大池持續外引流作為一種有創操作，本身也具有一定的風險和并發癥，主要包括：①過快過量引流導致顱內壓過低；②顱內感染，為置管時間過長、無菌操作不當造成逆行感染；③張力性氣顱，為腦脊液外流速度較快，流量過多，顱內壓和大氣壓之間出現負壓梯度，使空氣經瘺口進入顱內；④引流管不暢通，主要原因為導管扭折位置過深或過淺，以及腦脊液中有碎片組織或蛋白質含量過高導致阻塞；⑤穿刺引起的神經根刺激癥狀[19]。已有研究表明，腰大池引流術產生并發癥的風險高于常規保守治療且并發癥的發生難以預測，一旦發生并發癥會引起病情加重和住院時間明顯延長[20]。
雖然本研究結果提示腰大池引流術在腦脊液漏的治療上存在一定優勢，但針對不同原因引起的腦脊液漏，腰大池引流的效果也各不相同。Caballero等[4]報道，其治療創傷性腦脊液漏有效率為73%，醫源性為78%，而自發性為80%。針對腰大池引流治療醫源性腦脊液漏患者，Kyle等[21]統計有效率為：經迷路90%，經巖70%，顱中窩77.8%，枕骨下50%，經顳葉60%。此外，是否應在顱底手術特別是經蝶手術時預防性應用腰大池引流還存在爭議。另有研究提示，雖然其未能減少腦脊液漏的發生率，但顯著減少了顱內感染的發生率[22]。但也有文獻報道預防性腰大池引流術為患者帶來益處有限，反而成為一種過度治療[3, 20]。還有文獻報道腰大池引流術用于兒童也是安全的。對于針對腦脊液漏的治療尚缺少足夠證據[23]，故我們認為，腰大池引流是治療腦脊液漏的有效措施，但其臨床應用仍需要個體化考量。
本系統評價的局限性：①由于資料限制，缺乏對置管后固定時間點有效率和并發癥的統計，結論說服力不足。②對于手術治療的分析研究，常無法對混雜因素進行有效控制，導致產生偏倚在所難免，如無法對腦脊液漏嚴重程度進行統一。以后的臨床試驗中需注意以下幾點；①試驗盡可能按照非隨機對照試驗的質量評價標準進行[3]；②各觀察值的報告要規范，應詳細報告所用方法，特別是隨機方法；③盡可能采用統一的評價標準；④觀察遠期療效時，隨訪時間應統一。
綜上所述，本研究針對中樞神經系統感染和低顱壓性頭痛進行了Meta分析，結果提示在嚴格的無菌操作、保持引流通暢、及時更換引流袋等避免感染措施的前提下，腰大池引流可明顯減少中樞神經系統感染的發生。對于本身有感染征象的患者，持續引流可起到沖洗作用，引流出含有細菌的腦脊液和出血，同時可以動態觀察腦脊液性狀和生化指標，必要時甚至可以應用抗生素鞘內注射。而對于本身無感染征象的患者，腰大池引流避免了反復多次腰穿檢查給患者造成的巨大痛苦和引起局部并發癥的可能。同時，雖兩組低顱壓頭痛的發生率無明顯差異，但由于腰大池引流緩慢恒定的釋放腦脊液，從而減少了腰穿放液過快引起腦疝的可能性。此外，住院時間也是腦脊液漏治療的重要評價指標之一，本研究結果提示，腰大池引流可明顯縮短住院時間。受納入研究的質量和數量所限，上述結論尚待開展更多高質量研究加以驗證。
腦脊液腔與顱外相通，有腦脊液漏出者稱為腦脊液漏，是神經外科常見病癥之一。腦脊液漏是因硬腦膜和蛛網膜的破壞，以致腦脊液經鼻腔、外耳道或開放傷口流出，使顱腔與外界交通，形成漏液。根據病因，腦脊液漏可分為外傷性、醫源性和自發性，其中以外傷性為主，自發性較罕見。近年來隨著各種顱底手術，特別是經蝶手術的增多，醫源性因素也成為腦脊液漏產生的重要原因。由于顱腔與外界交通，易發生顱內感染，空氣亦能由此瘺孔逆行進入顱內造成氣顱。同時，由于腦脊液過度流失，患者常出現低顱壓性頭痛。
目前臨床上對腦脊液漏多采用保守治療，主要包括絕對臥床、用藥預防感染和間斷腰穿釋放腦脊液等措施。超過1個月仍有漏液者可采用手術治療。但經長期保守治療，甚至手術修補后，部分患者的漏口仍難以愈合，成為困擾神經外科醫生的一大難題。當前國內外已有許多回顧性分析和病例報道提示，通過腰大池持續引流可將顱內壓維持在一個較低水平，以促進漏口愈合，但對其療效尚未達成統一意見[1]。為此，本研究系統評價腰大池持續引流治療腦脊液漏的隨機或非隨機對照試驗，以了解腰大池持續引流對比單純保守治療是否存在優勢，以期為臨床治療選擇提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
隨機或非隨機對照試驗。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
由各種原因所致的腦脊液漏患者。
1.1.3 干預措施
試驗組給予腰大池持續引流；對照組采用常規保守治療，患者予以絕對臥床。
1.1.4 結局指標
有效率（腦脊液漏停止且隨訪期間無復發，視為有效）、中樞神經系統感染發生率、低顱壓頭痛發生率和住院時間。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2014年第1期）、EMbase、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data，查找腰大池引流和常規保守方法比較治療各種原因引起的腦脊液漏的隨機或非隨機對照試驗，檢索時限從1994年1月至2014年1月。中文檢索詞包括腦脊液漏、鼻漏、耳漏、腰大池引流、持續引流；英文檢索詞包括CSF leak、otorrhea、lumbar drain、continues external drainage。以PubMed為例，其具體檢索策略見框?1。
框1 ?PubMed檢索策略
CSF leak OR rhinorrhea OR otorrhea lumbar drain OR continues external drainage randomized controlled trials OR random OR control OR trials #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻，首先通過閱讀文題和摘要進行初篩，以排除明顯不符合納入標準的文獻，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文，以確定是否最終納入。資料提取內容主要包括：第一作者、發表年份、研究一般情況、干預措施、隨訪時間和結局指標。
對隨機對照試驗的方法學質量，按Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [2]提供的偏倚風險評估工具進行評價；而對非隨機對照試驗的方法學質量，則采用Deeks等的評分標準[3]進行評價。上述過程由2人交叉核對，如遇分歧討論解決。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0軟件進行Meta分析。計數資料以相對危險度（RR）及其95%CI為效應量，計量資料以均數差（MD）及其95%CI為效應量。采用χ2檢驗對各納入研究結果間的異質性進行檢驗。若各研究結果間無統計學異質性（P≥0.1，I2≤40%），采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性（P＜0.1，I2＞40%），則分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素行亞組分析，若未找到明確的臨床異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析。如各研究結果間異質性過大，則行描述性分析。必要時采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出文獻106篇，最終納入7個非隨機同期對照研究[4-10]，共計465例患者。其中試驗組269例，對照組196例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價結果
納入研究的基本特征見表 1。由于本系統評價關注的是外科手術治療，無法實施醫生或患者盲法，且均采用醫生分配、患者自愿的分組方法，故可能導致評估和實施偏倚，對證據強度有一定影響。納入研究的方法學質量評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 有效率
共6個研究[4-6, 8-10]（n=253）報告了腰大池引流治療有效率。各研究結果間存在明顯異質性（P=0.000?3，I2=79%）。進一步閱讀全文，發現Caballero等[4]和黃永華等[6]針對的是難治性腦脊液漏，剔除該2個研究后行Meta分析，結果顯示試驗組有效率高于對照組[RR=3.78，95%CI（1.91，7.50），P=0.000?1]（圖 2）。
圖2
兩組有效率比較的Meta分析
2.3.2 中樞神經系統感染
共6個研究[4-7, 9-10]（n=382）報告了腰大池引流治療患者的中樞神經系統感染發生率。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的中樞神經系統感染率發生率低于對照組[RR=0.48，95%CI（0.24，0.95），P=0.04]（圖 3）。
圖3
兩組中樞神經系統感染發生率比較的Meta分析
2.3.3 低顱壓頭痛
共3個研究[4, 6, 7]（n=208）報告了腰大池引流治療患者的低顱內壓頭痛發生率。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組低顱壓頭痛發生率無明顯差異[RR=1.32，95%CI（0.65，2.69），P=0.45]（圖 4）。
圖4
兩組低顱壓頭痛發生率比較的Meta分析
2.3.4 住院時間
共3個研究[5, 8, 9]（n=193）報告了腰大池引流治療患者的住院時間。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組住院時間明顯低于對照組[MD=-6.66，95%CI（-10.09，-3.23)，P=0.000?1]（圖 5）。
圖5
兩組住院時間比較的Meta分析
3 討論
腰大池持續引流是通過腰椎穿刺將引流管放入腰大池從而對腦脊液進行持續引流，被廣泛引用于顱內感染、蛛網膜下腔出血和交通性腦積水的治療[11-13]。現階段，國內外許多研究報道腰大池引流應用于各種原因引起的腦脊液漏也取得了良好的效果[14-18]。本Meta分析結果證實，采用腰大池持續引流治療腦脊液漏的有效率高于常規保守治療。其原因可能是由于腰大池持續引流使腦脊液外漏的方向轉移，降低顱內壓，維持腦脊液壓力及量處于較低水平，同時又能保持漏口干燥，加速漏口處肉芽組織形成。同時，已有文獻報道腦脊液漏停止時間也短于保守治療組[7, 9]，但由于報道文獻數不足，暫未納入Meta分析。
防止相關并發癥的發生是腦脊液漏治療的關鍵因素。首先，患者顱腔與外界相通，容易引起顱內感染；同時由于腦脊液的過度流失，許多患者表現為低顱壓性頭痛。但腰大池持續外引流作為一種有創操作，本身也具有一定的風險和并發癥，主要包括：①過快過量引流導致顱內壓過低；②顱內感染，為置管時間過長、無菌操作不當造成逆行感染；③張力性氣顱，為腦脊液外流速度較快，流量過多，顱內壓和大氣壓之間出現負壓梯度，使空氣經瘺口進入顱內；④引流管不暢通，主要原因為導管扭折位置過深或過淺，以及腦脊液中有碎片組織或蛋白質含量過高導致阻塞；⑤穿刺引起的神經根刺激癥狀[19]。已有研究表明，腰大池引流術產生并發癥的風險高于常規保守治療且并發癥的發生難以預測，一旦發生并發癥會引起病情加重和住院時間明顯延長[20]。
雖然本研究結果提示腰大池引流術在腦脊液漏的治療上存在一定優勢，但針對不同原因引起的腦脊液漏，腰大池引流的效果也各不相同。Caballero等[4]報道，其治療創傷性腦脊液漏有效率為73%，醫源性為78%，而自發性為80%。針對腰大池引流治療醫源性腦脊液漏患者，Kyle等[21]統計有效率為：經迷路90%，經巖70%，顱中窩77.8%，枕骨下50%，經顳葉60%。此外，是否應在顱底手術特別是經蝶手術時預防性應用腰大池引流還存在爭議。另有研究提示，雖然其未能減少腦脊液漏的發生率，但顯著減少了顱內感染的發生率[22]。但也有文獻報道預防性腰大池引流術為患者帶來益處有限，反而成為一種過度治療[3, 20]。還有文獻報道腰大池引流術用于兒童也是安全的。對于針對腦脊液漏的治療尚缺少足夠證據[23]，故我們認為，腰大池引流是治療腦脊液漏的有效措施，但其臨床應用仍需要個體化考量。
本系統評價的局限性：①由于資料限制，缺乏對置管后固定時間點有效率和并發癥的統計，結論說服力不足。②對于手術治療的分析研究，常無法對混雜因素進行有效控制，導致產生偏倚在所難免，如無法對腦脊液漏嚴重程度進行統一。以后的臨床試驗中需注意以下幾點；①試驗盡可能按照非隨機對照試驗的質量評價標準進行[3]；②各觀察值的報告要規范，應詳細報告所用方法，特別是隨機方法；③盡可能采用統一的評價標準；④觀察遠期療效時，隨訪時間應統一。
綜上所述，本研究針對中樞神經系統感染和低顱壓性頭痛進行了Meta分析，結果提示在嚴格的無菌操作、保持引流通暢、及時更換引流袋等避免感染措施的前提下，腰大池引流可明顯減少中樞神經系統感染的發生。對于本身有感染征象的患者，持續引流可起到沖洗作用，引流出含有細菌的腦脊液和出血，同時可以動態觀察腦脊液性狀和生化指標，必要時甚至可以應用抗生素鞘內注射。而對于本身無感染征象的患者，腰大池引流避免了反復多次腰穿檢查給患者造成的巨大痛苦和引起局部并發癥的可能。同時，雖兩組低顱壓頭痛的發生率無明顯差異，但由于腰大池引流緩慢恒定的釋放腦脊液，從而減少了腰穿放液過快引起腦疝的可能性。此外，住院時間也是腦脊液漏治療的重要評價指標之一，本研究結果提示，腰大池引流可明顯縮短住院時間。受納入研究的質量和數量所限，上述結論尚待開展更多高質量研究加以驗證。
