引用本文： 趙玉玲, 王燕. 彩色多普勒超聲檢測乳腺癌腋窩前哨淋巴結價值的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(9): 1077-1082. doi: 10.7507/1672-2531.20140176 復制
淺表淋巴結常作為疾病診斷的線索，腫瘤通常通過原發灶情況、局部淋巴結及遠處淋巴結的浸潤、轉移來判斷分期，這對治療方法的選擇及手術方式的制定尤為重要。對于乳腺癌，最常見的轉移途徑是淋巴轉移（腋窩淋巴結為著），淋巴轉移是預后不良的重要指標[1]。乳腺癌術前檢查淋巴結轉移狀況，對于手術方案的制定及患者預后具有重要意義，并避免不必要的淋巴結清掃帶來的并發癥。彩色多普勒超聲是用于乳腺癌術前判斷淋巴結腫大及轉移的重要方法，但對其診斷性能缺乏綜合、全面評價。為此，本研究對彩色多普勒超聲診斷乳腺癌前哨淋巴結轉移的價值進行Meta分析，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
彩色多普勒超聲診斷乳腺癌前哨淋巴結的診斷性試驗。
1.1.2 研究對象
乳腺癌患者或疑似乳腺癌患者。乳腺癌確診后。所有患者術前均行超聲檢查發現乳腺癌伴腋窩淋巴結腫大。
1.1.3 診斷方法
超聲造影對乳腺癌前哨淋巴結進行判斷，以病理檢查結果作為金標準。
1.1.4 結局指標
靈敏度（sensitivity，Sen）、特異度（specificity，Spe）、陽性似然比（positive likelihood ratio，+LR）、陰性似然比（negative likelihood ratio，-LR）、診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR）和SROC曲線下面積AUC。
1.1.5 排除標準
①文摘及會議論文；②資料、數據不全或重復發表的文獻（對重復發表的文獻，僅納入最近發表的一篇）。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2013年底12期）、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，查找有關超聲與病理（金標準）比較診斷乳腺癌前哨淋巴結轉移的診斷性試驗，檢索時限截至2013年12月31日。檢索策略參考The Bayes Library of Diagnostic Study and Reviews制定。中文檢索詞包括：乳腺癌、乳腺腫瘤、超聲、淋巴轉移、前哨淋巴結；英文檢索詞包括：breast cancer、breast neoplasms、axillary sentinel lymph node、lymph node transfer、color Doppler ultrasound、ultrasonography。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
框1 ?PubMed檢索策略
breast cancer breast neoplasms axillary sentinel lymph lymph node transfer color Doppler ultrasound ultrasonography (#1 OR #2) AND (#3 OR #4) AND (#5 OR #6)
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者按照預先制定的納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。資料提取內容包括：第一作者、發表時間，研究對象的年齡、研究的樣本量、超聲的掃查方式、直接或間接通過原始研究查出或計算出真陽性值（true positive，TP）、真陰性值（true negative，TN）、假陽性值（false positive，FP）、假陰性值（false negative，FN）及相應的Sen及Spe。
1.4 納入研究的方法學質量評價
參照QUADAS的14條標準[2]對納入研究的方法學質量進行評價。
1.5 統計分析
采用Meta-Disc 1.4軟件進行統計分析。首先采用Spearman相關分析，檢驗有無閾值效應，其檢驗水準為α=0.05。若無閾值效應，則進一步分析是否存在非閾值效應所致異質性，檢驗水準為α=0.1，若存在異質性，則采用隨機效應模型計算合并的Sen、Spe、+LR、-LR、DOR，繪制SROC曲線，計算曲線下面積AUC；反之，則采用固定效應模型進行Meta分析。同時，分析導致異質性的因素，剔除異質性較大的研究進行敏感性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻1 021篇，最終納入12個研究[3-14]，共2 188例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的QUADAS質量評分[2]
2.3 Meta分析結果
彩色多普勒超聲診斷乳腺癌前哨淋巴結轉移的合并Sen、Spe、+LR、-LR、DOR分別為0.75[95%CI（0.72，0.77）]、0.91[95%CI（0.89，0.92）]、6.45[95%CI（4.68，8.89）]、0.22[95%CI（0.15，0.33）]和33.59[95%CI（17.87，63.12）]，SROC曲線下面積（AUC）為0.934 3（圖 2～7）。
圖2
彩色多普勒超聲診斷乳腺癌前哨淋巴結轉移合并Sen的Meta分析
圖3
彩色多普勒超聲診斷乳腺癌前哨淋巴結轉移合并Spe的Meta分析
圖4
彩色多普勒超聲診斷乳腺癌前哨淋巴結轉移合并+LR的Meta分析
圖5
彩色多普勒超聲診斷乳腺癌前哨淋巴結轉移合并–LR的Meta分析
圖6
彩色多普勒超聲診斷乳腺癌前哨淋巴結轉移合并DOR的Meta分析
圖7
彩色多普勒超聲診斷乳腺癌前哨淋巴結轉移的SROC曲線
因秦霞等[5]的研究重點報道的是胸肌區前哨淋巴結，而Lee等[14]的研究按腫瘤特征進行了分類，故剔除該2個研究進行敏感性分析，以排除其可能對結果產生的影響。結果顯示，合并Sen、Spe、+LR、-LR、DOR分別為0.79[95%CI（0.76，0.82）]、0.91[95%CI（0.89，0.93）]、7.28[95%CI（5.29，10.03）]、0.17[95%CI（0.12，0.26）]和44.45[95%CI（30.96，63.83）]，SROC曲線下面積（AUC）為0.937 6。AUC與敏感性分析前的結果一致，提示Meta分析結果的穩定性較好。
3 討論
乳腺癌的發病率逐年升高，手術切除是治療乳腺癌的重要方法，但常規的腋窩淋巴結清掃會給患者術后帶來極大痛苦，如疼痛、水腫、術區積液、屈臂困難等。因此，術前了解乳腺癌淋巴結轉移與否，根據轉移情況來定制手術方案和淋巴結清掃范圍十分重要。前哨淋巴結是乳腺癌患者淋巴液流經腫瘤后最先到達的淋巴結，是乳腺癌最先發生轉移的淋巴結[15]。理論上，如果患者的前哨淋巴結未發生轉移，腋窩淋巴引流區域的淋巴結則不會發生轉移[16-20]。因此術前明確前哨淋巴結的轉移情況對乳腺癌術前評估分期及制定術式及評估預后具有重要意義。
超聲檢查因簡便易行、無創，且可重復進行，在臨床上大量使用。同時，超聲檢查可用于穿刺引導，增加穿刺的準確性。本次Meta分析結果顯示，彩色多普勒超聲診斷乳腺癌前哨淋巴結轉移具有較高的Sen和Spe，SROC曲線下面積AUC為0.934 3，說明其診斷準確性較高。Krestan等[21]比較了多種方法用于淋巴結轉移診斷的價值，發現超聲對于腫瘤淋巴結轉移的診斷敏感性與CT、MRI相差不大，且超聲還能觀察淋巴結的內部結構。
分析本次Meta分析的異質性，其與各研究納入患者乳腺癌的大小、臨床分期不同有關。各研究對淋巴結轉移的超聲診斷方法大都采用淋巴結的征象診斷方法（形態、邊界、L/S比值、淋巴門回聲及血流等）或/和淋巴結聯合腫塊超聲征象診斷法（乳腺癌腫直徑＞20 mm，腫瘤邊緣出現高回聲暈圈）。部分研究只采用了淋巴結的超聲現象特征，有些研究結合了兩種方法，這也會帶來一定的偏倚。此外，納入研究采用的超聲儀器不一致，不同頻率及型號的超聲儀器可能影響結果，超聲診斷的手法及儀器的調節，也會對診斷的準確性產生影響。鑒于診斷性試驗尚無統一的評估發表偏倚的方法，通常小樣本研究可能會報告更好的診斷準確性，如果本研究的確存在發表偏倚，那么，未發表的研究可能會報道更差的診斷準確性，因此，實際診斷準確性可能更差[22]。
綜上所述，當前證據顯示，彩色多普勒超聲對乳腺癌淋巴結轉移具有較高的診斷價值，但由于受納入研究質量和各種潛在異質性因素的影響，該結論尚需進一步開展更多大樣本、高質量研究進行驗證。
淺表淋巴結常作為疾病診斷的線索，腫瘤通常通過原發灶情況、局部淋巴結及遠處淋巴結的浸潤、轉移來判斷分期，這對治療方法的選擇及手術方式的制定尤為重要。對于乳腺癌，最常見的轉移途徑是淋巴轉移（腋窩淋巴結為著），淋巴轉移是預后不良的重要指標[1]。乳腺癌術前檢查淋巴結轉移狀況，對于手術方案的制定及患者預后具有重要意義，并避免不必要的淋巴結清掃帶來的并發癥。彩色多普勒超聲是用于乳腺癌術前判斷淋巴結腫大及轉移的重要方法，但對其診斷性能缺乏綜合、全面評價。為此，本研究對彩色多普勒超聲診斷乳腺癌前哨淋巴結轉移的價值進行Meta分析，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
彩色多普勒超聲診斷乳腺癌前哨淋巴結的診斷性試驗。
1.1.2 研究對象
乳腺癌患者或疑似乳腺癌患者。乳腺癌確診后。所有患者術前均行超聲檢查發現乳腺癌伴腋窩淋巴結腫大。
1.1.3 診斷方法
超聲造影對乳腺癌前哨淋巴結進行判斷，以病理檢查結果作為金標準。
1.1.4 結局指標
靈敏度（sensitivity，Sen）、特異度（specificity，Spe）、陽性似然比（positive likelihood ratio，+LR）、陰性似然比（negative likelihood ratio，-LR）、診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR）和SROC曲線下面積AUC。
1.1.5 排除標準
①文摘及會議論文；②資料、數據不全或重復發表的文獻（對重復發表的文獻，僅納入最近發表的一篇）。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2013年底12期）、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，查找有關超聲與病理（金標準）比較診斷乳腺癌前哨淋巴結轉移的診斷性試驗，檢索時限截至2013年12月31日。檢索策略參考The Bayes Library of Diagnostic Study and Reviews制定。中文檢索詞包括：乳腺癌、乳腺腫瘤、超聲、淋巴轉移、前哨淋巴結；英文檢索詞包括：breast cancer、breast neoplasms、axillary sentinel lymph node、lymph node transfer、color Doppler ultrasound、ultrasonography。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
框1 ?PubMed檢索策略
breast cancer breast neoplasms axillary sentinel lymph lymph node transfer color Doppler ultrasound ultrasonography (#1 OR #2) AND (#3 OR #4) AND (#5 OR #6)
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者按照預先制定的納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。資料提取內容包括：第一作者、發表時間，研究對象的年齡、研究的樣本量、超聲的掃查方式、直接或間接通過原始研究查出或計算出真陽性值（true positive，TP）、真陰性值（true negative，TN）、假陽性值（false positive，FP）、假陰性值（false negative，FN）及相應的Sen及Spe。
1.4 納入研究的方法學質量評價
參照QUADAS的14條標準[2]對納入研究的方法學質量進行評價。
1.5 統計分析
采用Meta-Disc 1.4軟件進行統計分析。首先采用Spearman相關分析，檢驗有無閾值效應，其檢驗水準為α=0.05。若無閾值效應，則進一步分析是否存在非閾值效應所致異質性，檢驗水準為α=0.1，若存在異質性，則采用隨機效應模型計算合并的Sen、Spe、+LR、-LR、DOR，繪制SROC曲線，計算曲線下面積AUC；反之，則采用固定效應模型進行Meta分析。同時，分析導致異質性的因素，剔除異質性較大的研究進行敏感性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻1 021篇，最終納入12個研究[3-14]，共2 188例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的QUADAS質量評分[2]
2.3 Meta分析結果
彩色多普勒超聲診斷乳腺癌前哨淋巴結轉移的合并Sen、Spe、+LR、-LR、DOR分別為0.75[95%CI（0.72，0.77）]、0.91[95%CI（0.89，0.92）]、6.45[95%CI（4.68，8.89）]、0.22[95%CI（0.15，0.33）]和33.59[95%CI（17.87，63.12）]，SROC曲線下面積（AUC）為0.934 3（圖 2～7）。
圖2
彩色多普勒超聲診斷乳腺癌前哨淋巴結轉移合并Sen的Meta分析
圖3
彩色多普勒超聲診斷乳腺癌前哨淋巴結轉移合并Spe的Meta分析
圖4
彩色多普勒超聲診斷乳腺癌前哨淋巴結轉移合并+LR的Meta分析
圖5
彩色多普勒超聲診斷乳腺癌前哨淋巴結轉移合并–LR的Meta分析
圖6
彩色多普勒超聲診斷乳腺癌前哨淋巴結轉移合并DOR的Meta分析
圖7
彩色多普勒超聲診斷乳腺癌前哨淋巴結轉移的SROC曲線
因秦霞等[5]的研究重點報道的是胸肌區前哨淋巴結，而Lee等[14]的研究按腫瘤特征進行了分類，故剔除該2個研究進行敏感性分析，以排除其可能對結果產生的影響。結果顯示，合并Sen、Spe、+LR、-LR、DOR分別為0.79[95%CI（0.76，0.82）]、0.91[95%CI（0.89，0.93）]、7.28[95%CI（5.29，10.03）]、0.17[95%CI（0.12，0.26）]和44.45[95%CI（30.96，63.83）]，SROC曲線下面積（AUC）為0.937 6。AUC與敏感性分析前的結果一致，提示Meta分析結果的穩定性較好。
3 討論
乳腺癌的發病率逐年升高，手術切除是治療乳腺癌的重要方法，但常規的腋窩淋巴結清掃會給患者術后帶來極大痛苦，如疼痛、水腫、術區積液、屈臂困難等。因此，術前了解乳腺癌淋巴結轉移與否，根據轉移情況來定制手術方案和淋巴結清掃范圍十分重要。前哨淋巴結是乳腺癌患者淋巴液流經腫瘤后最先到達的淋巴結，是乳腺癌最先發生轉移的淋巴結[15]。理論上，如果患者的前哨淋巴結未發生轉移，腋窩淋巴引流區域的淋巴結則不會發生轉移[16-20]。因此術前明確前哨淋巴結的轉移情況對乳腺癌術前評估分期及制定術式及評估預后具有重要意義。
超聲檢查因簡便易行、無創，且可重復進行，在臨床上大量使用。同時，超聲檢查可用于穿刺引導，增加穿刺的準確性。本次Meta分析結果顯示，彩色多普勒超聲診斷乳腺癌前哨淋巴結轉移具有較高的Sen和Spe，SROC曲線下面積AUC為0.934 3，說明其診斷準確性較高。Krestan等[21]比較了多種方法用于淋巴結轉移診斷的價值，發現超聲對于腫瘤淋巴結轉移的診斷敏感性與CT、MRI相差不大，且超聲還能觀察淋巴結的內部結構。
分析本次Meta分析的異質性，其與各研究納入患者乳腺癌的大小、臨床分期不同有關。各研究對淋巴結轉移的超聲診斷方法大都采用淋巴結的征象診斷方法（形態、邊界、L/S比值、淋巴門回聲及血流等）或/和淋巴結聯合腫塊超聲征象診斷法（乳腺癌腫直徑＞20 mm，腫瘤邊緣出現高回聲暈圈）。部分研究只采用了淋巴結的超聲現象特征，有些研究結合了兩種方法，這也會帶來一定的偏倚。此外，納入研究采用的超聲儀器不一致，不同頻率及型號的超聲儀器可能影響結果，超聲診斷的手法及儀器的調節，也會對診斷的準確性產生影響。鑒于診斷性試驗尚無統一的評估發表偏倚的方法，通常小樣本研究可能會報告更好的診斷準確性，如果本研究的確存在發表偏倚，那么，未發表的研究可能會報道更差的診斷準確性，因此，實際診斷準確性可能更差[22]。
綜上所述，當前證據顯示，彩色多普勒超聲對乳腺癌淋巴結轉移具有較高的診斷價值，但由于受納入研究質量和各種潛在異質性因素的影響，該結論尚需進一步開展更多大樣本、高質量研究進行驗證。
