引用本文： 周婧, 陳文穎, 勞海燕, 黃碧瑜, 劉曉琦, 李幼平, 黃民, 楊敏. 廣東省人民醫院2012年住院患者鹽酸氨溴索注射劑超說明書用藥情況調查. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(9): 1030-1037. doi: 10.7507/1672-2531.20140170 復制
超說明書用藥（off-label drug use，OLDU），也稱“藥品未注冊用法”，是指藥品使用的劑量、適用人群、適應癥、給藥途徑等不在藥品監督管理部門批準的說明書之內的用法[1, 2]。由于醫學研究的不斷進展和醫療實踐的動態性，許多已上市藥品的注冊用法可能并未包含當前最佳治療方案，無法滿足臨床需求。國內外已有大量研究數據顯示超說明書用藥在精神、腫瘤、免疫等疾病患者的診治過程中廣泛應用；而在孕產婦、兒童和老年人等特殊人群中更常見。美國近年一項大樣本調查研究顯示：21%門診超說明書處方中，73%缺乏循證醫學證據[3]。此外，近年隨著生物制劑在臨床的廣泛應用，與超說明書相關的經濟學問題也越來越受到重視[4]。
全球已有7個藥品超說明書使用立法的國家，但我國尚無明確立法[5]。2010年廣東省藥學會發表專家共識[2]：在充分考慮到患者獲益與保證知情同意等前提條件下，不強迫醫師必須完全遵守官方批準的藥品說明書用法。盡管超說明書用藥的臨床合理性與必要性已經非常明確，但相關指南及管理策略的實踐仍處于探索階段。
鹽酸氨溴索（ambroxol hydrochloride）是在臨床上使用已久的黏液溶解藥。2013年2月廣東省人民醫院胸外科向醫院藥事管理與治療學委員會（藥事會）提交了有關鹽酸氨溴索注射劑大劑量使用的超說明書用藥申請，藥事會根據申請所提供的循證醫學證據討論后通過并備案。鑒于申請科室提供的研究證據級別有限，為進一步完善鹽酸氨溴索注射制劑在全院的規范性使用，本研究回顧性調查2012年我院住院患者鹽酸氨溴索注射劑超說明書用藥情況，初步分析相關因素，為進一步影響因素分析及超說明書用藥管理提供參考。
1 資料與方法
1.1 調查對象
納入2012年廣東省人民醫院全院使用鹽酸氨溴索注射劑的住院患者的用藥醫囑。排除標準：①自備藥與封管藥醫囑；②血液透析中心、腹膜透析病房和門急診留觀患者。
1.2 超說明書用藥判斷標準
我院使用鹽酸氨溴索注射制劑共有兩種，其中鹽酸氨溴索注射液為原研制劑，規格為2 mL：15 mg；而注射用鹽酸氨溴索（凍干粉針）為國產制劑，規格為30 mg。兩者藥品說明書上的適應癥及用法用量等信息大致相同。根據截至2012年12月31日CFDA批準的最新版藥品說明書判斷各用藥醫囑的超說明書情況。
目前國內外對超說明書用藥類型劃分尚無統一標準，主要包括7個：適用人群、適應癥、用藥途徑、用藥劑量、療程和注射劑的配伍與濃度等。根據鹽酸氨溴索注射制劑的藥學性質、藥理學特點和臨床使用情況，本研究從其用藥途徑與用藥劑量2個指標來評價其超說明書用藥情況。
超途徑用藥指藥物的使用途徑超出說明書的規定范圍。按說明書要求，鹽酸氨溴索注射劑僅適用于靜脈輸注、注射器泵給藥或靜脈點滴使用；其他用藥途徑均為超說明書。
超劑量用藥是指在說明書規定的用藥途徑下藥物使用劑量超出說明書的規定范圍。按說明書要求，最大日劑量成人及≥12歲兒童為90 mg，6～11歲兒童為45 mg，2～5歲兒童為22.5 mg，＜2歲兒童為15 mg。新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）的每日用藥劑量應根據患者的體重計算（30 mg/kg）。鑒于回顧性體重資料難以獲得，本研究在進行超劑量用藥分析時排除年齡＜1歲即可能因NRDS使用鹽酸氨溴索注射劑的患者。
1.3 數據采集
使用Microsoft Excel 2003在醫院管理系統中采集以下數據：患者姓名、住院號、性別、年齡、臨床科室、用藥醫囑（包括用藥途徑及每日用藥劑量）及藥物不良反應/不良事件（ADR/AE）等，必要時補充查閱病歷資料。
1.4 統計分析
統計各科室用藥情況，分析各科室鹽酸氨溴索注射劑超途徑用藥與超劑量用藥發生率，計算各用藥科室處方日劑量（prescribed daily dose，PDD）和藥物利用指數（drug utilization index，DUI），評估超劑量用藥程度。因ACT/DDD目錄中暫未收錄鹽酸氨溴索注射劑的限定日劑量（defined daily dose，DDD），本研究對不同年齡段患者采用說明書中規定的最大日劑量替代DDD，并根據藥品說明書用法用量對PDD和DUI進行分層描述。
2 結果
2.1 全院住院患者鹽酸氨溴索注射劑使用情況
我院2012年收治患者共899 302人天，使用鹽酸氨溴索注射劑患者共139 931人天，占總住院人天數15.56%。排除自備藥與封管藥醫囑及血液透析中心、腹膜透析病房、門急診留觀患者，共納入使用鹽酸氨溴索注射劑患者138 227人天，其中選用注射液制劑患者98 789人天，占總用藥人天數的71.47%；選用凍干粉針制劑患者43 796人天，占總用藥人天數的31.68%。因臨床存在兩藥聯合使用情況，故其用藥人天數總和＞總體用藥人天數。
2012年全院35個科室均使用鹽酸氨溴索注射劑。除五官科、老年病區和平洲分院外，注射液制劑使用頻率均高于凍干粉針制劑。總體使用率居前3位的科室分別是ICU（56.32%）、PICU（29.51%）和呼吸內科（29.13%）。在ICU中，CICU的鹽酸氨溴索注射劑使用率高達90.36%。其他總體使用率超過20%的科室有平洲分院（26.33%）、心兒科（25.39%）和腫瘤外科（21.71%）。平洲分院以心外科術后康復病房為主，心兒科包括心外小兒科，腫瘤外科（包括胸外科）以胸部腫瘤手術為主。
數據結果顯示，我院鹽酸氨溴索注射劑主要用于防治心胸外科手術圍術期肺部并發癥及呼吸系統疾病，且在兒科患者中的使用率也較高。該結果與CFDA批準的藥品說明書上的適應癥基本相符。
2.2 各科室超途徑用藥發生率
我院鹽酸氨溴索注射劑的總體超途徑用藥發生率達67.06%，各科室均存在（圖 1）。超途徑用藥發生率超過90%的科室有8個，超過50%的科室有28個。所有科室超途徑用藥發生率均超過10%。在總體藥物使用率前十位的科室中，超途徑用藥發生率居前3位的分別是腫瘤外科（90.46%）、心兒科（90.19%）和CICU（67.44%）。我院超途徑用藥類型主要是霧化吸入（99.92%）。
圖1
廣東省人民醫院2012年各科室住院患者鹽酸氨溴索注射劑超途徑用藥發生率
注：鹽酸氨溴索注射劑超途徑用藥中位發生率為74.26%（53.40%，86.13%），其中注射液制劑為74.76%（51.99%，86.79%），凍干粉針制劑為3.71%（0.00%，72.37%）。
2.3 各科室超說明書用藥發生率和程度
我院鹽酸氨溴索注射劑的總體超劑量用藥發生率為29.53%，全院71.43%（25/35）的科室存在超劑量用藥。總體超劑量用藥發生率超過50%的有4個科室，分別為CICU（97.74%）、心外科（97.51%）、心兒科（72.30%）和PICU（70.28%），其他發生率較高的科室還有腫瘤外科（41.27%）、骨科（38.40%）和神經外科（32.67%）（圖 2）。補充查閱病歷資料發現，骨科全年發生超劑量用藥的患者僅8例，最大日劑量120 mg，因其總用藥人天數少，超劑量用藥發生率較高考慮為偶發現象，多為術后合并嚴重肺部感染患者，應予以關注，但暫不納入統計分析。
圖2
廣東省人民醫院2012年各科室住院患者鹽酸氨溴索注射劑超劑量用藥發生率
注：鹽酸氨溴索注射劑超劑量用藥中位發生率為3.59%（0.00%，13.76%），其中注射液制劑為2.78%（0.00%，23.12%），凍干粉針制劑為0.00%（0.00%，6.28%）。
鹽酸氨溴索注射劑PDD超出說明書規定的科室有CICU、心外科、PICU、心兒科、腫瘤外科、神經外科和ICU。不同年齡段患者的DUI與相應PDD成正比關系。總體而言，心外科、心兒科及CICU、PICU的藥物DUI明顯高出正常值1～3倍（表 1）。補充查閱病歷資料發現，我院其他ICU發生超劑量用藥的均為心外科術后患者，故將這些數據一并納入心外科范圍進行統計分析。
表1
廣東省人民醫院2012年各科室住院患者鹽酸氨溴索注射劑的PDD和DUI
2012年全院≥12歲住院患者鹽酸氨溴索注射劑DUI＞4的科室有CICU，DUI＞3的有心外科，DUI＞2的有PICU和心兒科，DUI＞1的有腫瘤外科和神經外科，其中在CICU和心外科凍干粉針制劑的DUI顯著高于注射液制劑，神經外科兩制劑DUI相近，其他科室凍干粉針制劑使用較少，DUI偏小；6～11歲患者DUI＞1的有心兒科、PICU、神經外科和腫瘤外科，除腫瘤外科外，均僅使用注射液制劑；2～5歲患者DUI＞3的有PICU，DUI＞2的有心兒科，其中PICU僅使用注射液制劑，心兒科兩種制劑均使用且DUI相近；1歲患者DUI＞3的有心兒科和PICU，其中凍干粉針制劑使用較少，DUI偏小。
我院鹽酸氨溴索注射劑的超劑量使用主要發生在心胸外科圍手術期，心外科（包括小兒心外科）發生率及超劑量程度顯著高出全院水平。
2.4 鹽酸氨溴索注射劑藥物ADR/AE發生率
2012年我院未接到任何與鹽酸氨溴索注射劑使用相關的ADR/AE報告。
3 討論
3.1 國內外鹽酸氨溴索注射劑的藥品說明書存在差異
鹽酸氨溴索活性成分為溴環乙胺醇，是溴己新的第八個活性代謝產物，其于1978年在德國上市。作為一種黏液溶解藥，鹽酸氨溴索對以氣道黏液過度分泌為特征的呼吸系統疾病的治療作用已很明確，基礎研究更從分子水平上解釋了大劑量使用可以劑量依賴性地發揮其與傳統黏液溶解作用不同的抗炎抗氧化及促進肺泡表面活性物質生成的作用[6-8]。
國內外已上市的鹽酸氨溴索制劑有片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、注射劑和吸入溶液等。1984年德國BfArM將口服鹽酸氨溴索制劑轉為非處方藥管理。1999年鹽酸氨溴索注射液在中國上市，目前國內已有多種供靜脈使用的鹽酸氨溴索制劑。我院靜脈用鹽酸氨溴索有注射液和凍干粉針兩種，藥品說明書中規定的最大日劑量均為90 mg。2002年國外已有大劑量鹽酸氨溴索注射液的制劑產品（規格1 000 mg/50 mL）上市，其藥品說明書對預防呼吸窘迫綜合征及術后肺不張患者的推薦日劑量為1 g，并根據臨床情況推薦了不同的療程。
鹽酸氨溴索注射液安全性好，僅禁用于已知對其或其配方成分過敏者。2012年9月3日，CFDA發布了《警惕鹽酸氨溴索注射劑的嚴重過敏反應》的藥品ADR信息通報，并于同年11月14日更新了藥品說明書中ADR和注意事項下相關內容，提示其常規劑量下即有發生嚴重ADR/AE的可能，兒童嚴重ADR/AE中用藥劑量超出說明書劑量范圍的占64.56%。雖然我院2012年并未接到相關報告，但仍不能排除因疾病混雜因素難以判斷或報告有所缺漏的情況。在臨床使用過程中，尤其在超說明書用藥情況下，應嚴密監護患者情況并制定應急預案。
2013年8月7日，德國BfArM發布了有關鹽酸氨溴索注射劑與5%葡萄糖溶液中存在微量甲醛配伍不相容的信息聲明。同年9月，該藥原研廠商也向國內各經銷商與醫院相關工作人員發去了溝通信，強調其不宜與5%葡萄糖溶液混合使用，但相關內容未經CFDA審批。
3.2 我院鹽酸氨溴索注射劑超說明書用藥特點及可能原因分析
2013年2月我院胸外科提出鹽酸氨溴索注射液超劑量用藥申請，即每日1 g用于合并肺部慢性疾病、肺功能差、戒煙時間短等高危手術患者胸部手術的圍術期，藥事會經討論后通過并備案。我院臨床藥師在分析其超劑量用藥的臨床合理性過程中發現該藥超途徑用藥現象更普遍。鑒于申請科室提供的研究證據級別有限及新發現的臨床現象，本研究進行回顧性分析，選用超途徑用藥及超劑量用藥兩個主要指標反映我院鹽酸氨溴索注射劑的超說明書用藥情況，抽取各科室2012年全年鹽酸氨溴索注射劑的用藥醫囑，排除了疾病的季節性因素對藥物使用周期的影響，數據結果能夠全面反映我院的實際用藥情況。
本研究結果顯示：全院所有科室均存在超途徑用藥，霧化吸入給藥總體發生率為67.06%；全院71.43%科室存在超劑量用藥，總體發生率為29.53%；心外科（包括小兒心外科）的超劑量用藥程度顯著高出全院水平。雖然不同醫院間普遍存在常見病種的差異，但本研究數據仍能提示鹽酸氨溴索注射劑的超說明書使用在臨床上廣泛存在。
鹽酸氨溴索是作用于呼吸系統的黏液溶解藥，臨床上超途徑使用主要是局部用藥，使藥物直接于作用部位發揮藥效。目前，我國暫無吸入溶液制劑供局部霧化使用。雖然藥品說明書并不支持將靜脈用鹽酸氨溴索經霧化途徑吸入給藥，但該用法在我國普遍存在。樓洪剛等[9]系統評價國內13個研究的結果顯示，其在提高臨床總有效率、改善癥狀體征及縮短住院時間等方面存在優勢。但所有研究均未描述具體的隨機方法，均未說明是否實施了分配隱藏和采用了盲法及進行隨訪，均未評價其安全性，從而影響其得出肯定結論。檢索我國鹽酸氨溴索制劑霧化吸入給藥的相關ADR，王明麗等[10]報道了1例鹽酸氨溴索注射液經超聲霧化吸入引起的呼吸困難。邢麗娟[11]報道了1例患者在霧化吸入注射用鹽酸氨溴索過程中出現的過敏反應，主要表現為四肢瘙癢，上肢前臂可見紅色丘疹。謝陶吟等[12]通過建立動物模型探討鹽酸氨溴索凍干粉針劑霧化吸入的安全性，分析認為超聲霧化吸入對氣管黏膜的損傷作用可能與賦形劑甘露醇遇冷后析出結晶有關。此外，有報道發現將鹽酸氨溴索口服溶液制劑供霧化途徑吸入給藥時，其輔料氯芐烷銨（防腐劑）可使氣道高敏患者發生支氣管收縮，增加呼吸困難發生率，故不建議使用[13]。我院靜脈用鹽酸氨溴索制劑均不含防腐劑氯芐烷銨，且霧化吸入藥液的制備方法為將其溶解于一定量生理鹽水或注射用水中，至溶液澄明后經氧霧化吸入，也不存在賦形劑甘露醇對氣管的刺激作用。在吸入溶液劑型缺位的情況下，我院鹽酸氨溴索注射劑的超途徑用藥發生率很高。雖然我院臨床實踐從另一方面揭示了其在不同人群中的良好耐受性與安全性，但從制劑學角度看，用鹽酸氨溴索注射劑直接替代霧化吸入溶液劑型仍存在以下問題[14]：①缺乏用藥劑量及療程的統一標準，缺乏療效的穩定性和最大化數據；②缺乏安全性，鹽酸氨溴索注射劑對鼻腔和整個呼吸系統的安全性尚缺乏有效證據；③缺乏便利性，其超途徑霧化吸入給藥的合理性仍有待高質量臨床研究及制劑學評價進一步論證。
2009年我國胸外科圍術期術后肺部并發癥防治專家共識[15]推薦將說明書劑量的鹽酸氨溴索常規用于術前呼吸道準備，對合并高危因素的患者術前預防性劑量可增至1 g/d。此外，大劑量（1 g/d）氨溴索還被推薦用于術后處理。Romanini等[16]和Refai等[17]的臨床研究雖用藥療程不同，但都證實了鹽酸氨溴索注射劑每日1 g在胸部手術圍術期所發揮的肺保護作用及患者的良好耐受性。盡管我院胸外科首先提出了每日1 g鹽酸氨溴索注射劑的圍術期用藥申請，回顧性研究數據卻顯示超劑量用藥發生率最高的是心外科。陳淵等[18]的圍術期系統評價結果顯示：靜脈用鹽酸氨溴索可有效改善術后呼吸系統癥狀，減少肺不張等肺部并發癥的發生，術前應用還能減少手術時機械損傷造成的肺表面活性物質下降，起到良好的肺保護作用，但該研究納入的8個隨機對照試驗中，心外科手術患者僅有1例，且總病例數僅30例。近年也有少量小樣本研究報道了大劑量鹽酸氨溴索在擇期瓣膜置換術圍手術期[19]、心臟不停跳二尖瓣置換術中[20]和體外循環后[21, 22]所發揮的肺保護作用，但其研究方法均存在一定局限。心外科手術為開胸手術，相比胸外科手術可能還存在術中體外循環等其他高危因素，尚需設計良好的RCT論證其大劑量使用的肺保護作用和安全性。
3.3 限定日劑量和藥物利用指數用于超劑量用藥評價的原因分析
限定日劑量（DDD），即用于主要適應癥的成人日平均維持劑量，是WHO根據臨床藥物應用情況人為制定的技術性測量單位。處方日劑量（PDD）是從有代表性處方樣本中得出的日平均處方劑量，可用作論證DDD合理性的另一種衡量單位[23]。1987年Ghodse等[24]首先提出將“藥物利用指數（DUI）”用于評價用藥劑量合理性，即藥品總限定日劑量數與用藥總人天數的比值。DUI＜1說明患者用藥PDD＜DDD，DUI＞1說明患者用藥PDD＞DDD。2012年我院≥12歲住院患者鹽酸氨溴索注射劑DUI＞1的有CICU、心外科、PICU、心兒科、腫瘤外科和神經外科，其中心外科（成人）及其術后監護病房的DUI＞3，心外科（兒童）及其術后監護病房的DUI＞2，胸外科及神經外科DUI＞1，提示心胸外科及腦外科手術患者的日平均用藥劑量遠超出DDD水平。但因DDD只考慮藥物的主要適應癥，而超劑量用藥或DUI較大可能與鹽酸氨溴索注射劑的適應癥改變有關。2009年韓璐等[25]根據DUI評價原理首次提出了兒童限定日劑量（cDDD）和兒童藥物利用指數（cDUI）的概念，張伶俐等[26]認為該方法體系雖然存在缺陷，但仍具有可行性。本研究兒童患者根據不同年齡段說明書規定的最大日劑量替代cDDD，cDUI較大的科室分布與成人相似。不同年齡段心胸外科及腦外科等高危手術患者的鹽酸氨溴索注射劑超說明書劑量用藥可能均與適應癥的改變有關。不同劑型鹽酸氨溴索注射劑在各科室的DUI及cDUI并不完全平行，尤其凍干粉針制劑與總體用藥差異較大，相關因素有待進一步分析。
3.4 本研究的局限性
本研究為回顧性分析，以2012年廣東省人民醫院住院患者為調查對象，結果僅反映該院鹽酸氨溴索注射劑超說明書用藥情況，不能代表其他地區及其他級別的醫院。研究的超說明書用藥類型僅包含當前最突出的臨床現象即超途徑用藥與超劑量用藥，其他尚需進一步多角度臨床觀察。研究結果僅適用于為規范我院鹽酸氨溴索注射劑超說明書用藥的系列研究提供基線數據。本研究結論尚需不同地區、不同級別醫療機構的調查數據證實或證偽。筆者已啟動相關領域系列研究，結果將陸續報道。
3.5 結論
2012年鹽酸氨溴索注射劑在廣東省人民醫院35個科室普遍使用，總用藥醫囑數達139 931人天。超途徑用藥率67.06%，國外有霧化吸入劑型，該用法的超途徑用藥風險相對不高。超劑量用藥率29.53%，以心臟手術圍術期為主。建議進一步分析鹽酸氨溴索注射劑超劑量使用的影響因素，評價其在心臟手術圍術期使用的合理性。
超說明書用藥（off-label drug use，OLDU），也稱“藥品未注冊用法”，是指藥品使用的劑量、適用人群、適應癥、給藥途徑等不在藥品監督管理部門批準的說明書之內的用法[1, 2]。由于醫學研究的不斷進展和醫療實踐的動態性，許多已上市藥品的注冊用法可能并未包含當前最佳治療方案，無法滿足臨床需求。國內外已有大量研究數據顯示超說明書用藥在精神、腫瘤、免疫等疾病患者的診治過程中廣泛應用；而在孕產婦、兒童和老年人等特殊人群中更常見。美國近年一項大樣本調查研究顯示：21%門診超說明書處方中，73%缺乏循證醫學證據[3]。此外，近年隨著生物制劑在臨床的廣泛應用，與超說明書相關的經濟學問題也越來越受到重視[4]。
全球已有7個藥品超說明書使用立法的國家，但我國尚無明確立法[5]。2010年廣東省藥學會發表專家共識[2]：在充分考慮到患者獲益與保證知情同意等前提條件下，不強迫醫師必須完全遵守官方批準的藥品說明書用法。盡管超說明書用藥的臨床合理性與必要性已經非常明確，但相關指南及管理策略的實踐仍處于探索階段。
鹽酸氨溴索（ambroxol hydrochloride）是在臨床上使用已久的黏液溶解藥。2013年2月廣東省人民醫院胸外科向醫院藥事管理與治療學委員會（藥事會）提交了有關鹽酸氨溴索注射劑大劑量使用的超說明書用藥申請，藥事會根據申請所提供的循證醫學證據討論后通過并備案。鑒于申請科室提供的研究證據級別有限，為進一步完善鹽酸氨溴索注射制劑在全院的規范性使用，本研究回顧性調查2012年我院住院患者鹽酸氨溴索注射劑超說明書用藥情況，初步分析相關因素，為進一步影響因素分析及超說明書用藥管理提供參考。
1 資料與方法
1.1 調查對象
納入2012年廣東省人民醫院全院使用鹽酸氨溴索注射劑的住院患者的用藥醫囑。排除標準：①自備藥與封管藥醫囑；②血液透析中心、腹膜透析病房和門急診留觀患者。
1.2 超說明書用藥判斷標準
我院使用鹽酸氨溴索注射制劑共有兩種，其中鹽酸氨溴索注射液為原研制劑，規格為2 mL：15 mg；而注射用鹽酸氨溴索（凍干粉針）為國產制劑，規格為30 mg。兩者藥品說明書上的適應癥及用法用量等信息大致相同。根據截至2012年12月31日CFDA批準的最新版藥品說明書判斷各用藥醫囑的超說明書情況。
目前國內外對超說明書用藥類型劃分尚無統一標準，主要包括7個：適用人群、適應癥、用藥途徑、用藥劑量、療程和注射劑的配伍與濃度等。根據鹽酸氨溴索注射制劑的藥學性質、藥理學特點和臨床使用情況，本研究從其用藥途徑與用藥劑量2個指標來評價其超說明書用藥情況。
超途徑用藥指藥物的使用途徑超出說明書的規定范圍。按說明書要求，鹽酸氨溴索注射劑僅適用于靜脈輸注、注射器泵給藥或靜脈點滴使用；其他用藥途徑均為超說明書。
超劑量用藥是指在說明書規定的用藥途徑下藥物使用劑量超出說明書的規定范圍。按說明書要求，最大日劑量成人及≥12歲兒童為90 mg，6～11歲兒童為45 mg，2～5歲兒童為22.5 mg，＜2歲兒童為15 mg。新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）的每日用藥劑量應根據患者的體重計算（30 mg/kg）。鑒于回顧性體重資料難以獲得，本研究在進行超劑量用藥分析時排除年齡＜1歲即可能因NRDS使用鹽酸氨溴索注射劑的患者。
1.3 數據采集
使用Microsoft Excel 2003在醫院管理系統中采集以下數據：患者姓名、住院號、性別、年齡、臨床科室、用藥醫囑（包括用藥途徑及每日用藥劑量）及藥物不良反應/不良事件（ADR/AE）等，必要時補充查閱病歷資料。
1.4 統計分析
統計各科室用藥情況，分析各科室鹽酸氨溴索注射劑超途徑用藥與超劑量用藥發生率，計算各用藥科室處方日劑量（prescribed daily dose，PDD）和藥物利用指數（drug utilization index，DUI），評估超劑量用藥程度。因ACT/DDD目錄中暫未收錄鹽酸氨溴索注射劑的限定日劑量（defined daily dose，DDD），本研究對不同年齡段患者采用說明書中規定的最大日劑量替代DDD，并根據藥品說明書用法用量對PDD和DUI進行分層描述。
2 結果
2.1 全院住院患者鹽酸氨溴索注射劑使用情況
我院2012年收治患者共899 302人天，使用鹽酸氨溴索注射劑患者共139 931人天，占總住院人天數15.56%。排除自備藥與封管藥醫囑及血液透析中心、腹膜透析病房、門急診留觀患者，共納入使用鹽酸氨溴索注射劑患者138 227人天，其中選用注射液制劑患者98 789人天，占總用藥人天數的71.47%；選用凍干粉針制劑患者43 796人天，占總用藥人天數的31.68%。因臨床存在兩藥聯合使用情況，故其用藥人天數總和＞總體用藥人天數。
2012年全院35個科室均使用鹽酸氨溴索注射劑。除五官科、老年病區和平洲分院外，注射液制劑使用頻率均高于凍干粉針制劑。總體使用率居前3位的科室分別是ICU（56.32%）、PICU（29.51%）和呼吸內科（29.13%）。在ICU中，CICU的鹽酸氨溴索注射劑使用率高達90.36%。其他總體使用率超過20%的科室有平洲分院（26.33%）、心兒科（25.39%）和腫瘤外科（21.71%）。平洲分院以心外科術后康復病房為主，心兒科包括心外小兒科，腫瘤外科（包括胸外科）以胸部腫瘤手術為主。
數據結果顯示，我院鹽酸氨溴索注射劑主要用于防治心胸外科手術圍術期肺部并發癥及呼吸系統疾病，且在兒科患者中的使用率也較高。該結果與CFDA批準的藥品說明書上的適應癥基本相符。
2.2 各科室超途徑用藥發生率
我院鹽酸氨溴索注射劑的總體超途徑用藥發生率達67.06%，各科室均存在（圖 1）。超途徑用藥發生率超過90%的科室有8個，超過50%的科室有28個。所有科室超途徑用藥發生率均超過10%。在總體藥物使用率前十位的科室中，超途徑用藥發生率居前3位的分別是腫瘤外科（90.46%）、心兒科（90.19%）和CICU（67.44%）。我院超途徑用藥類型主要是霧化吸入（99.92%）。
圖1
廣東省人民醫院2012年各科室住院患者鹽酸氨溴索注射劑超途徑用藥發生率
注：鹽酸氨溴索注射劑超途徑用藥中位發生率為74.26%（53.40%，86.13%），其中注射液制劑為74.76%（51.99%，86.79%），凍干粉針制劑為3.71%（0.00%，72.37%）。
2.3 各科室超說明書用藥發生率和程度
我院鹽酸氨溴索注射劑的總體超劑量用藥發生率為29.53%，全院71.43%（25/35）的科室存在超劑量用藥。總體超劑量用藥發生率超過50%的有4個科室，分別為CICU（97.74%）、心外科（97.51%）、心兒科（72.30%）和PICU（70.28%），其他發生率較高的科室還有腫瘤外科（41.27%）、骨科（38.40%）和神經外科（32.67%）（圖 2）。補充查閱病歷資料發現，骨科全年發生超劑量用藥的患者僅8例，最大日劑量120 mg，因其總用藥人天數少，超劑量用藥發生率較高考慮為偶發現象，多為術后合并嚴重肺部感染患者，應予以關注，但暫不納入統計分析。
圖2
廣東省人民醫院2012年各科室住院患者鹽酸氨溴索注射劑超劑量用藥發生率
注：鹽酸氨溴索注射劑超劑量用藥中位發生率為3.59%（0.00%，13.76%），其中注射液制劑為2.78%（0.00%，23.12%），凍干粉針制劑為0.00%（0.00%，6.28%）。
鹽酸氨溴索注射劑PDD超出說明書規定的科室有CICU、心外科、PICU、心兒科、腫瘤外科、神經外科和ICU。不同年齡段患者的DUI與相應PDD成正比關系。總體而言，心外科、心兒科及CICU、PICU的藥物DUI明顯高出正常值1～3倍（表 1）。補充查閱病歷資料發現，我院其他ICU發生超劑量用藥的均為心外科術后患者，故將這些數據一并納入心外科范圍進行統計分析。
表1
廣東省人民醫院2012年各科室住院患者鹽酸氨溴索注射劑的PDD和DUI
2012年全院≥12歲住院患者鹽酸氨溴索注射劑DUI＞4的科室有CICU，DUI＞3的有心外科，DUI＞2的有PICU和心兒科，DUI＞1的有腫瘤外科和神經外科，其中在CICU和心外科凍干粉針制劑的DUI顯著高于注射液制劑，神經外科兩制劑DUI相近，其他科室凍干粉針制劑使用較少，DUI偏小；6～11歲患者DUI＞1的有心兒科、PICU、神經外科和腫瘤外科，除腫瘤外科外，均僅使用注射液制劑；2～5歲患者DUI＞3的有PICU，DUI＞2的有心兒科，其中PICU僅使用注射液制劑，心兒科兩種制劑均使用且DUI相近；1歲患者DUI＞3的有心兒科和PICU，其中凍干粉針制劑使用較少，DUI偏小。
我院鹽酸氨溴索注射劑的超劑量使用主要發生在心胸外科圍手術期，心外科（包括小兒心外科）發生率及超劑量程度顯著高出全院水平。
2.4 鹽酸氨溴索注射劑藥物ADR/AE發生率
2012年我院未接到任何與鹽酸氨溴索注射劑使用相關的ADR/AE報告。
3 討論
3.1 國內外鹽酸氨溴索注射劑的藥品說明書存在差異
鹽酸氨溴索活性成分為溴環乙胺醇，是溴己新的第八個活性代謝產物，其于1978年在德國上市。作為一種黏液溶解藥，鹽酸氨溴索對以氣道黏液過度分泌為特征的呼吸系統疾病的治療作用已很明確，基礎研究更從分子水平上解釋了大劑量使用可以劑量依賴性地發揮其與傳統黏液溶解作用不同的抗炎抗氧化及促進肺泡表面活性物質生成的作用[6-8]。
國內外已上市的鹽酸氨溴索制劑有片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、注射劑和吸入溶液等。1984年德國BfArM將口服鹽酸氨溴索制劑轉為非處方藥管理。1999年鹽酸氨溴索注射液在中國上市，目前國內已有多種供靜脈使用的鹽酸氨溴索制劑。我院靜脈用鹽酸氨溴索有注射液和凍干粉針兩種，藥品說明書中規定的最大日劑量均為90 mg。2002年國外已有大劑量鹽酸氨溴索注射液的制劑產品（規格1 000 mg/50 mL）上市，其藥品說明書對預防呼吸窘迫綜合征及術后肺不張患者的推薦日劑量為1 g，并根據臨床情況推薦了不同的療程。
鹽酸氨溴索注射液安全性好，僅禁用于已知對其或其配方成分過敏者。2012年9月3日，CFDA發布了《警惕鹽酸氨溴索注射劑的嚴重過敏反應》的藥品ADR信息通報，并于同年11月14日更新了藥品說明書中ADR和注意事項下相關內容，提示其常規劑量下即有發生嚴重ADR/AE的可能，兒童嚴重ADR/AE中用藥劑量超出說明書劑量范圍的占64.56%。雖然我院2012年并未接到相關報告，但仍不能排除因疾病混雜因素難以判斷或報告有所缺漏的情況。在臨床使用過程中，尤其在超說明書用藥情況下，應嚴密監護患者情況并制定應急預案。
2013年8月7日，德國BfArM發布了有關鹽酸氨溴索注射劑與5%葡萄糖溶液中存在微量甲醛配伍不相容的信息聲明。同年9月，該藥原研廠商也向國內各經銷商與醫院相關工作人員發去了溝通信，強調其不宜與5%葡萄糖溶液混合使用，但相關內容未經CFDA審批。
3.2 我院鹽酸氨溴索注射劑超說明書用藥特點及可能原因分析
2013年2月我院胸外科提出鹽酸氨溴索注射液超劑量用藥申請，即每日1 g用于合并肺部慢性疾病、肺功能差、戒煙時間短等高危手術患者胸部手術的圍術期，藥事會經討論后通過并備案。我院臨床藥師在分析其超劑量用藥的臨床合理性過程中發現該藥超途徑用藥現象更普遍。鑒于申請科室提供的研究證據級別有限及新發現的臨床現象，本研究進行回顧性分析，選用超途徑用藥及超劑量用藥兩個主要指標反映我院鹽酸氨溴索注射劑的超說明書用藥情況，抽取各科室2012年全年鹽酸氨溴索注射劑的用藥醫囑，排除了疾病的季節性因素對藥物使用周期的影響，數據結果能夠全面反映我院的實際用藥情況。
本研究結果顯示：全院所有科室均存在超途徑用藥，霧化吸入給藥總體發生率為67.06%；全院71.43%科室存在超劑量用藥，總體發生率為29.53%；心外科（包括小兒心外科）的超劑量用藥程度顯著高出全院水平。雖然不同醫院間普遍存在常見病種的差異，但本研究數據仍能提示鹽酸氨溴索注射劑的超說明書使用在臨床上廣泛存在。
鹽酸氨溴索是作用于呼吸系統的黏液溶解藥，臨床上超途徑使用主要是局部用藥，使藥物直接于作用部位發揮藥效。目前，我國暫無吸入溶液制劑供局部霧化使用。雖然藥品說明書并不支持將靜脈用鹽酸氨溴索經霧化途徑吸入給藥，但該用法在我國普遍存在。樓洪剛等[9]系統評價國內13個研究的結果顯示，其在提高臨床總有效率、改善癥狀體征及縮短住院時間等方面存在優勢。但所有研究均未描述具體的隨機方法，均未說明是否實施了分配隱藏和采用了盲法及進行隨訪，均未評價其安全性，從而影響其得出肯定結論。檢索我國鹽酸氨溴索制劑霧化吸入給藥的相關ADR，王明麗等[10]報道了1例鹽酸氨溴索注射液經超聲霧化吸入引起的呼吸困難。邢麗娟[11]報道了1例患者在霧化吸入注射用鹽酸氨溴索過程中出現的過敏反應，主要表現為四肢瘙癢，上肢前臂可見紅色丘疹。謝陶吟等[12]通過建立動物模型探討鹽酸氨溴索凍干粉針劑霧化吸入的安全性，分析認為超聲霧化吸入對氣管黏膜的損傷作用可能與賦形劑甘露醇遇冷后析出結晶有關。此外，有報道發現將鹽酸氨溴索口服溶液制劑供霧化途徑吸入給藥時，其輔料氯芐烷銨（防腐劑）可使氣道高敏患者發生支氣管收縮，增加呼吸困難發生率，故不建議使用[13]。我院靜脈用鹽酸氨溴索制劑均不含防腐劑氯芐烷銨，且霧化吸入藥液的制備方法為將其溶解于一定量生理鹽水或注射用水中，至溶液澄明后經氧霧化吸入，也不存在賦形劑甘露醇對氣管的刺激作用。在吸入溶液劑型缺位的情況下，我院鹽酸氨溴索注射劑的超途徑用藥發生率很高。雖然我院臨床實踐從另一方面揭示了其在不同人群中的良好耐受性與安全性，但從制劑學角度看，用鹽酸氨溴索注射劑直接替代霧化吸入溶液劑型仍存在以下問題[14]：①缺乏用藥劑量及療程的統一標準，缺乏療效的穩定性和最大化數據；②缺乏安全性，鹽酸氨溴索注射劑對鼻腔和整個呼吸系統的安全性尚缺乏有效證據；③缺乏便利性，其超途徑霧化吸入給藥的合理性仍有待高質量臨床研究及制劑學評價進一步論證。
2009年我國胸外科圍術期術后肺部并發癥防治專家共識[15]推薦將說明書劑量的鹽酸氨溴索常規用于術前呼吸道準備，對合并高危因素的患者術前預防性劑量可增至1 g/d。此外，大劑量（1 g/d）氨溴索還被推薦用于術后處理。Romanini等[16]和Refai等[17]的臨床研究雖用藥療程不同，但都證實了鹽酸氨溴索注射劑每日1 g在胸部手術圍術期所發揮的肺保護作用及患者的良好耐受性。盡管我院胸外科首先提出了每日1 g鹽酸氨溴索注射劑的圍術期用藥申請，回顧性研究數據卻顯示超劑量用藥發生率最高的是心外科。陳淵等[18]的圍術期系統評價結果顯示：靜脈用鹽酸氨溴索可有效改善術后呼吸系統癥狀，減少肺不張等肺部并發癥的發生，術前應用還能減少手術時機械損傷造成的肺表面活性物質下降，起到良好的肺保護作用，但該研究納入的8個隨機對照試驗中，心外科手術患者僅有1例，且總病例數僅30例。近年也有少量小樣本研究報道了大劑量鹽酸氨溴索在擇期瓣膜置換術圍手術期[19]、心臟不停跳二尖瓣置換術中[20]和體外循環后[21, 22]所發揮的肺保護作用，但其研究方法均存在一定局限。心外科手術為開胸手術，相比胸外科手術可能還存在術中體外循環等其他高危因素，尚需設計良好的RCT論證其大劑量使用的肺保護作用和安全性。
3.3 限定日劑量和藥物利用指數用于超劑量用藥評價的原因分析
限定日劑量（DDD），即用于主要適應癥的成人日平均維持劑量，是WHO根據臨床藥物應用情況人為制定的技術性測量單位。處方日劑量（PDD）是從有代表性處方樣本中得出的日平均處方劑量，可用作論證DDD合理性的另一種衡量單位[23]。1987年Ghodse等[24]首先提出將“藥物利用指數（DUI）”用于評價用藥劑量合理性，即藥品總限定日劑量數與用藥總人天數的比值。DUI＜1說明患者用藥PDD＜DDD，DUI＞1說明患者用藥PDD＞DDD。2012年我院≥12歲住院患者鹽酸氨溴索注射劑DUI＞1的有CICU、心外科、PICU、心兒科、腫瘤外科和神經外科，其中心外科（成人）及其術后監護病房的DUI＞3，心外科（兒童）及其術后監護病房的DUI＞2，胸外科及神經外科DUI＞1，提示心胸外科及腦外科手術患者的日平均用藥劑量遠超出DDD水平。但因DDD只考慮藥物的主要適應癥，而超劑量用藥或DUI較大可能與鹽酸氨溴索注射劑的適應癥改變有關。2009年韓璐等[25]根據DUI評價原理首次提出了兒童限定日劑量（cDDD）和兒童藥物利用指數（cDUI）的概念，張伶俐等[26]認為該方法體系雖然存在缺陷，但仍具有可行性。本研究兒童患者根據不同年齡段說明書規定的最大日劑量替代cDDD，cDUI較大的科室分布與成人相似。不同年齡段心胸外科及腦外科等高危手術患者的鹽酸氨溴索注射劑超說明書劑量用藥可能均與適應癥的改變有關。不同劑型鹽酸氨溴索注射劑在各科室的DUI及cDUI并不完全平行，尤其凍干粉針制劑與總體用藥差異較大，相關因素有待進一步分析。
3.4 本研究的局限性
本研究為回顧性分析，以2012年廣東省人民醫院住院患者為調查對象，結果僅反映該院鹽酸氨溴索注射劑超說明書用藥情況，不能代表其他地區及其他級別的醫院。研究的超說明書用藥類型僅包含當前最突出的臨床現象即超途徑用藥與超劑量用藥，其他尚需進一步多角度臨床觀察。研究結果僅適用于為規范我院鹽酸氨溴索注射劑超說明書用藥的系列研究提供基線數據。本研究結論尚需不同地區、不同級別醫療機構的調查數據證實或證偽。筆者已啟動相關領域系列研究，結果將陸續報道。
3.5 結論
2012年鹽酸氨溴索注射劑在廣東省人民醫院35個科室普遍使用，總用藥醫囑數達139 931人天。超途徑用藥率67.06%，國外有霧化吸入劑型，該用法的超途徑用藥風險相對不高。超劑量用藥率29.53%，以心臟手術圍術期為主。建議進一步分析鹽酸氨溴索注射劑超劑量使用的影響因素，評價其在心臟手術圍術期使用的合理性。
