廣東省人民醫院從管理層面上開展了超說明書用藥臨床管理方法與流程研究，制訂了超說明書用藥管理規定、流程和策略，旨在規范臨床超說明書用藥行為。該院于2013年2月正式啟動超說明書用藥申請備案審批流程，首批接到5個臨床專業合計22個藥品超說明書用藥申請，藥事管理和藥物治療學委員會按規程審核，批準了8個藥品的超說明書用藥備案，否定了1個申請。該院采用由藥事管理與藥物治療學委員會制訂的超說明書用藥管理辦法規范臨床醫師超說明書用藥效果顯著，對進一步規范該院臨床超說明書用藥具有重要意義。
引用本文： 勞海燕, 王啟儀, 楊敏, 曾英彤, 劉曉琦, 林璐, 張曉娟, 李幼平. 廣東省人民醫院超說明書用藥臨床管理方法與流程研究. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(9): 1025-1029. doi: 10.7507/1672-2531.20140169 復制
超說明書用藥，又稱“藥品未注冊用法”、“說明書外用藥”等，是指藥品使用的適應證、給藥方法、劑量或療程不在藥品監督管理部門批準的說明書之內的用法[1, 2]。
超說明書用藥現象在國內外醫院中非常普遍[3-9]。2012年張伶俐等[10]在全球門診兒童超說明書用藥現狀系統評價中納入歐洲、美國、以色列、中國20個橫斷面研究，合計526萬條醫囑，結果顯示超說明書用藥平均發生率在初級醫療機構占19.5%，三級醫療機構占26%。其同年所做的全球住院兒童超說明書用藥現狀系統評價[11]納入了歐洲、亞洲、南美、北美共29個橫斷面研究的4.17萬條醫囑，結果表明各病房超說明書用藥發生率中位數分別為新生兒ICU 52.5%，兒科ICU 43.5%，普通兒科35.5%，兒科手術病房27.5%。Radley等[12]在2001年美國國家疾病與治療指引系統（National Disease and Therapeutic Index）中抽取了7.25億份醫囑，發現其中1.5億份（21%）為超說明書用藥，其中心血管治療藥物（不包括調血脂、抗高血壓藥）和抗驚厥類藥物各達46%，抗癲癇藥加巴噴丁達83%，而抗抑郁藥鹽酸阿米替林達81%。
目前全球有與藥品超說明書使用相關立法的國家有美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本，除印度禁止超說明書用藥外，其余6國均允許合理的超說明書用藥[13]。在明確超說明書用藥責任的國家中，主要責任仍由醫務人員自行承擔。此外，還有10個國家的政府部門或學術組織發布了與超說明書用藥相關的指南或（和）建議[13]。其中醫療機構的監管包括：①獲取超說明書用藥相關信息與證據支持；②患者知情同意；③經倫理委員會或（和）藥事管理委員會批準；④記錄超說明書用藥的原因及療效；⑤監測超說明書用藥的不良反應。在我國，2010年3月18日廣東省藥學會印發的《藥品未注冊用法專家共識》 [2]，首次對藥品未注冊用法做出規范。但該共識未詳細交代對藥品未注冊用法可能產生的危險或不良反應，尚需醫療機構開展超說明書用藥的系列研究，制定規范管理超說明書用藥的行為[14]。
為了保證醫療質量和醫療安全，保障患者和醫師的權益，防止因用藥不當引起的糾紛，以保護患者得到當前最佳治療的權利為基本出發點，廣東省人民醫院于2013年1月制訂了廣東省人民醫院超說明書用藥管理規定及其配套管理策略，并據此啟動醫院的超說明書用藥管理，現將相關結果報告如下。
1 廣東省人民醫院超說明書用藥管理流程
廣東省人民醫院超說明書用藥管理流程如圖 1所示，主要包括以下幾點：①擬超說明書用藥的科室經科室討論后，向藥學部臨床藥學科提交超說明書用藥申請，并附超說明書用藥方案、可能出現的風險和有關應急預案及超說明書用藥合理性的技術支持和證據。②提供超說明書用藥依據：超說明書用藥需有支持超說明書用藥的充分循證醫學證據，包括國外藥品說明書、國外實例或相關政府機構發布的最新指南、藥品安全性信息。③藥事管理與藥物治療學委員會審批：藥事管理與藥物治療學委員會審核通過的藥品可直接按審核意見備案使用，審核未通過的藥品需上交醫學倫理委員會審批。④醫學倫理委員會審批：藥事管理與藥物治療學委員會提交醫學倫理委員會審批的主要為無可替代藥品且毒副作用較大的藥品。經醫學倫理委員會審批通過的藥品視為備案通過，可按批準方案的規定使用。⑤超說明書用藥品種和目錄：經藥事管理與藥物治療學委員會和醫學倫理委員會審核通過的超說明書用藥品種，統一在醫務處備案，目錄保留在醫務處和藥學部。⑥超說明書用藥處方權限及管理：經藥事管理與藥物治療學委員會審核通過的藥品，主治醫師以上具有處方權；經醫學倫理委員會審批通過的藥品，副高以上醫師具有處方權，并通過信息系統加以限制。緊急情況下由科主任提出超說明書用藥申請，報醫務處備案后使用。⑦所有超說明書用藥均須有詳細的病程記錄，在使用前與患者簽署知情同意書，明確規定其使用風險與獲益。
圖1
廣東省人民醫院超藥品說明書用藥審批流程
2 廣東省人民醫院超說明書用藥管理策略
廣東省人民醫院超說明書用藥管理策略包括：①明確超說明書用藥的管理部門由藥事管理與藥物治療學委員會主導，具體操作由藥學部落實。藥事管理與藥物治療學委員會下設立由醫院藥學、臨床醫學、臨床微生物學、醫療管理等多學科專家組成，負責收集、匯總與評價超說明書用藥處方的工作。藥學部對超說明書用藥進行監測及后續評估。②臨床科室自主向藥事管理與藥物治療學委員會申請備案，同意備案后制定超說明書用藥指引，臨床按指引用藥。該管理策略彌補了國內外超說明書用藥管理只停留在超說明書的用藥條件、藥師責任、知情同意書簽訂等原則性條款，無具體內容，可操作性差的缺點。醫師作為“超說明書用藥”的主體，需要不斷增強法律意識及自我保護意識，嚴格遵守院內關于超說明書用藥的原則和分級管理規定，把好安全用藥關，保障患者利益，減少用藥不當的糾紛。備案被否決品種啟動監控干預管理。
3 廣東省人民醫院超說明書用藥管理實施
2013年2月醫院正式啟動超說明書用藥申請備案審批流程后，接到5個臨床專業共22個藥品超說明書申請，其中胸外科申請鹽酸氨溴索注射液大劑量用于預防與治療術后呼吸系統并發癥的超說明書備案，根據所提供的循證醫學證據經藥事管理與治療學委員會表決后批準備案。獲備案批準的鹽酸氨溴索注射液可按我們審定的科室和劑量正常使用。同時調查2012年住院患者鹽酸氨溴索注射制劑超說明書用藥現狀，為超說明書用藥管理提供基線數據。而內分泌科申請的前列地爾注射液大劑量用于糖尿病患者下肢并發癥的超說明書備案，因證據不足，未獲批準。我們隨后啟動調查廣東省人民醫院2012年住院患者前列地爾注射液超說明書用藥現狀，為備案否決后啟動超說明書用藥干預和效果評價提供基線數據及研究方法與指標。
4 管理結果
藥學部初步審核臨床科室提交的超說明書用藥備案資料，給出審核意見，交藥事管理與藥物治療學委員會正式審核。再經申請科室代表現場陳述、答辯，到會委員投票表決，8個藥品通過備案申請（質子泵抑制劑一類按1個計算），1個藥品被否決。如表 1所示，9個藥品中含糖尿病藥4個、抗腫瘤藥3個、呼吸系統和消化系統各1個。其中常用藥超劑量6個、臨購藥品超聯合用藥3個，腫瘤用藥超適應證、腫瘤用藥適應證、罕見病用藥超適應證各1個。
表1
廣東省人民醫院超說明書用藥備案申請審批結果
5 管理效果
以前列地爾注射液為例，我們調查2012年9月全院數據，在使用前列地爾注射劑1?248例患者中，超劑量使用比例為36.3%（按病例數），總使用支數為13?220支，超劑量使用比例為32.62%（按藥品數量）。因超說明書用藥備案未獲通過，經干預后2013年9月再次調查，全院超劑量使用比例為4.30%（按病例數），較去年同期下降88.15%，超劑量使用比例為6.97%（按藥品數量），較去年同期下降78.63%。以上數據表明，我院超說明書管理策略效果顯著，能有效規范臨床醫師超劑量用藥現象，具有一定的可行性。
6 討論
6.1 超說明書用藥不可避免，但應在周密頂層設計下規范管理
超說明書用藥既有客觀原因也有主觀原因[15-20]：①臨床醫學在探索中不斷發展，必然導致藥物使用中不斷有新的發現和經驗積累。藥品說明書更新一般滯后于學術前沿水平，因此超說明書用藥不可避免。②藥品說明書有其自身科學性、規范性與內容缺陷和不確定性，同一種藥品不同廠家藥品說明書不統一。③特殊人群的隨機對照試驗難以實施，導致缺乏特殊人群的使用說明，使兒童和孕產婦等特殊人群的超說明書用藥情況更普遍。
超說明書用藥具有其合理性與必要性[15-20]：①臨床試驗的局限性和臨床實踐的多樣性，使超說明書用藥不可避免，甚至有些超說明書用藥是某些疾病狀況下臨床一線或主要治療藥物。②多數國家明文規定，藥品說明書內用法必須經過嚴格的臨床試驗評價，而超說明書用法則沒有這樣的“質量控制”，故藥品用法超出說明書的范疇越大，其使用的安全性和有效性就越沒有把握。③藥品說明書具有法律效力，超說明書用藥不受法律保護。超說明書用藥因未經臨床試驗證實，患者使用風險高于說明書內用藥，也相比常規治療增加了醫療機構及醫務人員的醫療風險。即使有的超說明書用藥有循證醫學證據支持，使用過程中也與患者簽署了知情同意書，患者愿意共同承擔風險，但一旦出現藥品不良反應，如何界定仍是棘手問題，值得商榷。醫療機構必須嚴格把關，同時加強監測超說明書用藥的不良反應和獲益。
6.2 構建醫院超說明書用藥管理方法與流程有助于規范醫師用藥行為，保障超說明書用藥的合理性和安全性
超說明書用藥是實際存在的問題，醫院應理性對待，制定與醫療行為相適應的超說明書用藥管理規定，有利于規范超說明書用藥行為，減少和避免用藥不當引起的糾紛。醫師和藥師應嚴格遵守新制定的管理規定，充分認識超說明書用藥的獲益與風險，謹慎選擇超說明書用藥，積極防范可能出現的不良反應，保障用藥安全。
目前從醫療機構應用角度探討超說明書用藥的研究極少，在政府尚未出臺相關法律規定、行業標準也不健全的背景下，從醫院構建和制度管理入手，建立相應的管理制度，從而規范醫療行為，排除不合理、非必要的超說明書用藥，提高超說明書用藥的合理性和安全性。
6.3 構建醫院超說明書用藥管理制度，有助于推動管理者、醫師和藥師共同關注安全用藥，系列開展并促進超說明書用藥的調查、研究與結果轉化評價
我們按制定的管理流程和策略試運行一年的結果表明構建醫院超說明書用藥管理制度具有以下優勢：①其具可操作性；②同步對獲批和未獲批備案品種啟動全院2012年用藥的回顧性調查分析，獲取基線數據，為評價管理效果提供依據，系列研究結果將陸續報道；③在呼吁臨床科室申請超說明書用藥備案的同時，臨床藥師也通過預警體系監測超說明書用藥所致藥物不良反應/事件，相關研究結果將另文報道；④有助于促進臨床藥師隊伍向專業化、專科化方向發展，更好地掌握專科用藥規律及進展，協助醫師為患者制定最佳藥物治療方案，保障患者用藥安全。
6.4 本研究的局限性
國際上僅有少數國家開展了超說明書用藥研究，鑒于國情或醫療體系不同，有必要在我國大型綜合醫療機構開展超說明書用藥管理策略研究。本研究僅納入本醫療機構首次備案和未備案藥品的超說明書用藥管理，所構建的方法、流程及管理效果有待時間和實踐檢驗，能否推廣有待進一步驗證。
7 結論
2013年廣東省人民醫院藥學部制定了超說明書用藥管理辦法，試運行一年的結果表明該管理辦法可行，對改善該院臨床醫師超說明書用藥現象效果顯著，對規范臨床超說明書用藥有重要意義。
超說明書用藥，又稱“藥品未注冊用法”、“說明書外用藥”等，是指藥品使用的適應證、給藥方法、劑量或療程不在藥品監督管理部門批準的說明書之內的用法[1, 2]。
超說明書用藥現象在國內外醫院中非常普遍[3-9]。2012年張伶俐等[10]在全球門診兒童超說明書用藥現狀系統評價中納入歐洲、美國、以色列、中國20個橫斷面研究，合計526萬條醫囑，結果顯示超說明書用藥平均發生率在初級醫療機構占19.5%，三級醫療機構占26%。其同年所做的全球住院兒童超說明書用藥現狀系統評價[11]納入了歐洲、亞洲、南美、北美共29個橫斷面研究的4.17萬條醫囑，結果表明各病房超說明書用藥發生率中位數分別為新生兒ICU 52.5%，兒科ICU 43.5%，普通兒科35.5%，兒科手術病房27.5%。Radley等[12]在2001年美國國家疾病與治療指引系統（National Disease and Therapeutic Index）中抽取了7.25億份醫囑，發現其中1.5億份（21%）為超說明書用藥，其中心血管治療藥物（不包括調血脂、抗高血壓藥）和抗驚厥類藥物各達46%，抗癲癇藥加巴噴丁達83%，而抗抑郁藥鹽酸阿米替林達81%。
目前全球有與藥品超說明書使用相關立法的國家有美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本，除印度禁止超說明書用藥外，其余6國均允許合理的超說明書用藥[13]。在明確超說明書用藥責任的國家中，主要責任仍由醫務人員自行承擔。此外，還有10個國家的政府部門或學術組織發布了與超說明書用藥相關的指南或（和）建議[13]。其中醫療機構的監管包括：①獲取超說明書用藥相關信息與證據支持；②患者知情同意；③經倫理委員會或（和）藥事管理委員會批準；④記錄超說明書用藥的原因及療效；⑤監測超說明書用藥的不良反應。在我國，2010年3月18日廣東省藥學會印發的《藥品未注冊用法專家共識》 [2]，首次對藥品未注冊用法做出規范。但該共識未詳細交代對藥品未注冊用法可能產生的危險或不良反應，尚需醫療機構開展超說明書用藥的系列研究，制定規范管理超說明書用藥的行為[14]。
為了保證醫療質量和醫療安全，保障患者和醫師的權益，防止因用藥不當引起的糾紛，以保護患者得到當前最佳治療的權利為基本出發點，廣東省人民醫院于2013年1月制訂了廣東省人民醫院超說明書用藥管理規定及其配套管理策略，并據此啟動醫院的超說明書用藥管理，現將相關結果報告如下。
1 廣東省人民醫院超說明書用藥管理流程
廣東省人民醫院超說明書用藥管理流程如圖 1所示，主要包括以下幾點：①擬超說明書用藥的科室經科室討論后，向藥學部臨床藥學科提交超說明書用藥申請，并附超說明書用藥方案、可能出現的風險和有關應急預案及超說明書用藥合理性的技術支持和證據。②提供超說明書用藥依據：超說明書用藥需有支持超說明書用藥的充分循證醫學證據，包括國外藥品說明書、國外實例或相關政府機構發布的最新指南、藥品安全性信息。③藥事管理與藥物治療學委員會審批：藥事管理與藥物治療學委員會審核通過的藥品可直接按審核意見備案使用，審核未通過的藥品需上交醫學倫理委員會審批。④醫學倫理委員會審批：藥事管理與藥物治療學委員會提交醫學倫理委員會審批的主要為無可替代藥品且毒副作用較大的藥品。經醫學倫理委員會審批通過的藥品視為備案通過，可按批準方案的規定使用。⑤超說明書用藥品種和目錄：經藥事管理與藥物治療學委員會和醫學倫理委員會審核通過的超說明書用藥品種，統一在醫務處備案，目錄保留在醫務處和藥學部。⑥超說明書用藥處方權限及管理：經藥事管理與藥物治療學委員會審核通過的藥品，主治醫師以上具有處方權；經醫學倫理委員會審批通過的藥品，副高以上醫師具有處方權，并通過信息系統加以限制。緊急情況下由科主任提出超說明書用藥申請，報醫務處備案后使用。⑦所有超說明書用藥均須有詳細的病程記錄，在使用前與患者簽署知情同意書，明確規定其使用風險與獲益。
圖1
廣東省人民醫院超藥品說明書用藥審批流程
2 廣東省人民醫院超說明書用藥管理策略
廣東省人民醫院超說明書用藥管理策略包括：①明確超說明書用藥的管理部門由藥事管理與藥物治療學委員會主導，具體操作由藥學部落實。藥事管理與藥物治療學委員會下設立由醫院藥學、臨床醫學、臨床微生物學、醫療管理等多學科專家組成，負責收集、匯總與評價超說明書用藥處方的工作。藥學部對超說明書用藥進行監測及后續評估。②臨床科室自主向藥事管理與藥物治療學委員會申請備案，同意備案后制定超說明書用藥指引，臨床按指引用藥。該管理策略彌補了國內外超說明書用藥管理只停留在超說明書的用藥條件、藥師責任、知情同意書簽訂等原則性條款，無具體內容，可操作性差的缺點。醫師作為“超說明書用藥”的主體，需要不斷增強法律意識及自我保護意識，嚴格遵守院內關于超說明書用藥的原則和分級管理規定，把好安全用藥關，保障患者利益，減少用藥不當的糾紛。備案被否決品種啟動監控干預管理。
3 廣東省人民醫院超說明書用藥管理實施
2013年2月醫院正式啟動超說明書用藥申請備案審批流程后，接到5個臨床專業共22個藥品超說明書申請，其中胸外科申請鹽酸氨溴索注射液大劑量用于預防與治療術后呼吸系統并發癥的超說明書備案，根據所提供的循證醫學證據經藥事管理與治療學委員會表決后批準備案。獲備案批準的鹽酸氨溴索注射液可按我們審定的科室和劑量正常使用。同時調查2012年住院患者鹽酸氨溴索注射制劑超說明書用藥現狀，為超說明書用藥管理提供基線數據。而內分泌科申請的前列地爾注射液大劑量用于糖尿病患者下肢并發癥的超說明書備案，因證據不足，未獲批準。我們隨后啟動調查廣東省人民醫院2012年住院患者前列地爾注射液超說明書用藥現狀，為備案否決后啟動超說明書用藥干預和效果評價提供基線數據及研究方法與指標。
4 管理結果
藥學部初步審核臨床科室提交的超說明書用藥備案資料，給出審核意見，交藥事管理與藥物治療學委員會正式審核。再經申請科室代表現場陳述、答辯，到會委員投票表決，8個藥品通過備案申請（質子泵抑制劑一類按1個計算），1個藥品被否決。如表 1所示，9個藥品中含糖尿病藥4個、抗腫瘤藥3個、呼吸系統和消化系統各1個。其中常用藥超劑量6個、臨購藥品超聯合用藥3個，腫瘤用藥超適應證、腫瘤用藥適應證、罕見病用藥超適應證各1個。
表1
廣東省人民醫院超說明書用藥備案申請審批結果
5 管理效果
以前列地爾注射液為例，我們調查2012年9月全院數據，在使用前列地爾注射劑1?248例患者中，超劑量使用比例為36.3%（按病例數），總使用支數為13?220支，超劑量使用比例為32.62%（按藥品數量）。因超說明書用藥備案未獲通過，經干預后2013年9月再次調查，全院超劑量使用比例為4.30%（按病例數），較去年同期下降88.15%，超劑量使用比例為6.97%（按藥品數量），較去年同期下降78.63%。以上數據表明，我院超說明書管理策略效果顯著，能有效規范臨床醫師超劑量用藥現象，具有一定的可行性。
6 討論
6.1 超說明書用藥不可避免，但應在周密頂層設計下規范管理
超說明書用藥既有客觀原因也有主觀原因[15-20]：①臨床醫學在探索中不斷發展，必然導致藥物使用中不斷有新的發現和經驗積累。藥品說明書更新一般滯后于學術前沿水平，因此超說明書用藥不可避免。②藥品說明書有其自身科學性、規范性與內容缺陷和不確定性，同一種藥品不同廠家藥品說明書不統一。③特殊人群的隨機對照試驗難以實施，導致缺乏特殊人群的使用說明，使兒童和孕產婦等特殊人群的超說明書用藥情況更普遍。
超說明書用藥具有其合理性與必要性[15-20]：①臨床試驗的局限性和臨床實踐的多樣性，使超說明書用藥不可避免，甚至有些超說明書用藥是某些疾病狀況下臨床一線或主要治療藥物。②多數國家明文規定，藥品說明書內用法必須經過嚴格的臨床試驗評價，而超說明書用法則沒有這樣的“質量控制”，故藥品用法超出說明書的范疇越大，其使用的安全性和有效性就越沒有把握。③藥品說明書具有法律效力，超說明書用藥不受法律保護。超說明書用藥因未經臨床試驗證實，患者使用風險高于說明書內用藥，也相比常規治療增加了醫療機構及醫務人員的醫療風險。即使有的超說明書用藥有循證醫學證據支持，使用過程中也與患者簽署了知情同意書，患者愿意共同承擔風險，但一旦出現藥品不良反應，如何界定仍是棘手問題，值得商榷。醫療機構必須嚴格把關，同時加強監測超說明書用藥的不良反應和獲益。
6.2 構建醫院超說明書用藥管理方法與流程有助于規范醫師用藥行為，保障超說明書用藥的合理性和安全性
超說明書用藥是實際存在的問題，醫院應理性對待，制定與醫療行為相適應的超說明書用藥管理規定，有利于規范超說明書用藥行為，減少和避免用藥不當引起的糾紛。醫師和藥師應嚴格遵守新制定的管理規定，充分認識超說明書用藥的獲益與風險，謹慎選擇超說明書用藥，積極防范可能出現的不良反應，保障用藥安全。
目前從醫療機構應用角度探討超說明書用藥的研究極少，在政府尚未出臺相關法律規定、行業標準也不健全的背景下，從醫院構建和制度管理入手，建立相應的管理制度，從而規范醫療行為，排除不合理、非必要的超說明書用藥，提高超說明書用藥的合理性和安全性。
6.3 構建醫院超說明書用藥管理制度，有助于推動管理者、醫師和藥師共同關注安全用藥，系列開展并促進超說明書用藥的調查、研究與結果轉化評價
我們按制定的管理流程和策略試運行一年的結果表明構建醫院超說明書用藥管理制度具有以下優勢：①其具可操作性；②同步對獲批和未獲批備案品種啟動全院2012年用藥的回顧性調查分析，獲取基線數據，為評價管理效果提供依據，系列研究結果將陸續報道；③在呼吁臨床科室申請超說明書用藥備案的同時，臨床藥師也通過預警體系監測超說明書用藥所致藥物不良反應/事件，相關研究結果將另文報道；④有助于促進臨床藥師隊伍向專業化、專科化方向發展，更好地掌握專科用藥規律及進展，協助醫師為患者制定最佳藥物治療方案，保障患者用藥安全。
6.4 本研究的局限性
國際上僅有少數國家開展了超說明書用藥研究，鑒于國情或醫療體系不同，有必要在我國大型綜合醫療機構開展超說明書用藥管理策略研究。本研究僅納入本醫療機構首次備案和未備案藥品的超說明書用藥管理，所構建的方法、流程及管理效果有待時間和實踐檢驗，能否推廣有待進一步驗證。
7 結論
2013年廣東省人民醫院藥學部制定了超說明書用藥管理辦法，試運行一年的結果表明該管理辦法可行，對改善該院臨床醫師超說明書用藥現象效果顯著，對規范臨床超說明書用藥有重要意義。
