引用本文： 陳泓, 張琚芳, 朱啟英. 腺苷蛋氨酸聯合熊去氧膽酸治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(8): 991-998. doi: 10.7507/1672-2531.20140163 復制
妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中、晚期特有的并發癥，臨床上以皮膚瘙癢和黃疸為特征，主要危害胎兒，使圍生兒發病率和死亡率增高[1]。臨床常表現為皮膚瘙癢、肝功能異常、血膽汁酸升高等，一般產后即消失，孕婦預后良好，但對妊娠結局影響較大，可引起胎兒宮內窘迫、早產、新生兒窒息、圍產兒死亡等。該病對妊娠最大的危害是發生難以預測的胎兒突然死亡，該風險與病情程度相關。本病具有復發風險，分娩后可迅速消失，再次妊娠或口服雌激素避孕藥時常會復發。ICP發病率達0.8%～12.0%，有明顯地域和種族差異，以智利和瑞典發病率最高，國內上海和四川省發病率較高。目前導致ICP的機制尚未完全明確，也無特異性治療方法，常用藥物有腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、地塞米松、苯巴比妥、多烯磷酯酰膽堿、中藥等。近年來，腺苷蛋氨酸和熊去氧膽酸用于治療ICP的研究較多，但很多研究樣本量小、對照較雜、結果不一。本研究收集了近10余年來國內外公開發表的有關臨床研究文獻進行系統評價，以期為臨床應用腺苷蛋氨酸治療ICP的安全性和有效性提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗，文種不限。
1.1.2 研究對象
臨床確診的ICP患者。采用曹澤毅主編《中華婦產科學》ICP診斷標準[2]：①在妊娠期出現以皮膚瘙癢為主要癥狀；②肝功能異常，主要是血清轉氨酶輕度升高；③可伴有輕度黃疸；④患者一般情況良好，無明顯嘔吐、食欲不振、虛弱及其他疾病；⑤一旦分娩，瘙癢迅速消退，肝功能亦迅速恢復正常；⑥膽汁酸水平升高。排除標準：孕前即有肝、膽疾病或皮膚病等影響觀察指標者；納入研究前已進行影響觀察指標的治療者；僅有統計結果，未列出具體數據者；合用藥物影響結果判斷而無法經對照排除者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用腺苷蛋氨酸和熊去氧膽酸聯合治療，對照組單用熊去氧膽酸治療。其余干預措施相同。
1.1.4 觀察指標
妊娠結局指標包括分娩孕周、羊水污染發生率、剖宮產率、產后出血發生率、新生兒出生體重、胎兒窘迫發生率、早產率和新生兒窒息發生率。孕婦指標包括谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TB）和瘙癢評分。采用Ribalta制定的瘙癢評分標準[3]：0分，無瘙癢；1分，偶發瘙癢；2分，間斷性瘙癢，以不癢為主；3分，間斷性瘙癢，以癢為主；4分，持續性瘙癢，日夜無變化。部分指標因計量單位無法換算或僅列出增減值而無法比較，則予以剔除。
1.1.5 排除標準
①無相關數據的文獻；②重復發表文獻等。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、CNKI、VIP、WanFang Data等數據庫，納入評價腺苷蛋氨酸聯合熊去氧膽酸治療ICP的臨床療效及其對妊娠結局影響的研究，檢索時限截至2013年12月31日。檢索詞包括intrahepatic cholestasis of pregnancy（ICP）、S-adenosy-l-methionine、ursodesoxycholic acid、妊娠期肝內膽汁淤積癥、腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸。以PubMed和CNKI為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ??PubMed和CNKI的檢索策略
PubMed intrahepatic cholestasis of pregnancy S-adenosy-l-methionine OR ursodesoxycholicacid #1 AND #2 CNKI 妊娠期肝內膽汁淤積癥 腺苷蛋氨酸OR熊去氧膽酸 # 1 AND #2
1.3 文獻篩選、資料提取和質量評價
由2位研究者按照事先制定的納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧討論解決。提取資料包括：第一作者、文獻來源、妊娠結局指標和孕婦結局指標等。納入研究的方法學質量評價按照Cochrane手冊5.1.0版針對RCT的偏倚風險評估工具進行。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.0.24軟件進行Meta分析。首先對研究間是否存在臨床異質性進行判斷，若存在臨床異質性，則不進行Meta分析，僅行描述性分析；若無臨床異質性，則采用卡方檢驗確定研究結果間是否存在統計學異質性。若P≥0.1，I2 < 50%，可認為各研究具有同質性，選用固定效應模型進行Meta分析；若P < 0.1，I2≥50%，可認為各研究具有統計學異質性，則選用隨機效應模型進行Meta分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢得到83篇文獻。經逐層篩選，最終納入11個RCT [4-14]，共776例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與方法學質量評價
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的方法學質量評價見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 治療前后生化指標
2.3.1.1 ALT
共納入2個研究[5, 7]。固定效應模型Meta分析結果顯示，聯合用藥對ALT的改善更明顯［MD=3.63，95%CI（0.63，6.64），P=0.02］（圖 2）。
圖2
兩組治療前后ALT差值比較的Meta分析
2.3.1.2 TB
共納入2個研究[5, 7]。固定效應模型Meta分析結果顯示，聯合用藥組對TB的改善更明顯［MD=3.70，95%CI（1.45，5.96），P=0.001］（圖 3）。
圖3
兩組治療前后TB差值比較的Meta分析
2.3.1.3 AST
共納入2個研究[5, 7]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，聯合用藥組對AST的改善更明顯［MD=7.61，95%CI（2.47，12.75），P=0.004］（圖 4）。
圖4
兩組治療前后AST差值比較的Meta分析
2.3.2 妊娠結局
2.3.2.1 分娩孕周
共納入3個研究[4, 7, 9]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義［MD=1.47，95%CI（-0.33，3.28），P=0.11］，故尚不能認為聯合用藥組對延長孕周效果更佳（圖 5）。
圖5
兩組分娩孕周比較的Meta分析
2.3.2.2 羊水污染
共納入7個研究[1, 6-8, 10, 13-14]，固定效應模型Meta分析結果顯示，聯合用藥組羊水污染發生率明顯更低［OR=0.29，95%CI（0.19，0.45），P=0.000 01］（圖 6）。
圖6
兩組羊水污染率比較的Meta分析
2.3.2.3 剖宮產
共納入6個研究[4, 6-9, 12]，固定效應模型Meta分析結果顯示，聯合用藥組剖宮產率明顯更低［OR=0.53，95%CI（0.36，0.79），P=0.002］（圖 7）。
圖7
兩組剖宮產率比較的Meta分析
2.3.2.4 產后出血
2個研究[5, 9]報道了產后出血例數，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異有統計學意義［OR=0.32，95%CI（0.12，0.90），P=0.03］（圖 8）；3個研究[4, 6, 8]報道了產后出血量，隨機效應模型Meta分析結果顯示，聯合用藥組產后出血量明顯更少［MD=-54.99，95%CI（-85.09，-24.90），P=0.000 3］（圖 9）。
圖8
兩組產后出血率比較的Meta分析
圖9
兩組產后出血量比較的Meta分析
2.3.2.5 早產率
共納入8個研究[4-6, 8, 11-14]，固定效應模型Meta分析結果顯示，聯合用藥組早產率明顯更低［OR=0.36，95%CI（0.24，0.55），P < 0.000 01］（圖 10）。
圖10
兩組早產率比較的Meta分析
2.3.2.6 新生兒出生體重
共納入5個研究[4, 6-8, 14]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，聯合用藥組新生兒出生體重明顯更優［MD=0.45，95%CI（0.23，0.66），P < 0.000 1］（圖 11）。
圖11
兩組新生兒出生體重比較的Meta分析
2.3.2.7 胎兒窘迫
共納入5個研究[5, 7, 9, 10, 12]，固定效應模型Meta分析結果顯示，聯合用藥組胎兒窘迫發生率明顯更低［OR=0.33，95%CI（0.19，0.58），P=0.000 1］（圖 12）。
圖12
兩組胎兒窘迫發生率比較的Meta分析
2.3.2.8 新生兒窒息
共納入10個研究[4-11, 13, 14]，固定效應模型Meta分析結果顯示，聯合用藥組新生兒窒息發生率明顯更低［OR=0.30，95%CI（0.19，0.47），P < 0.000 01］（圖 13）。
圖13
兩組新生兒窒息發生率比較的Meta分析
2.3.2.9 瘙癢評分
共納入2個研究[5, 7]，固定效應模型Meta分析結果顯示，聯合用藥組瘙癢癥狀改善更明顯［MD=0.20，95%CI（0.08，0.31），P=0.000 08］（圖 14）。
圖14
兩組瘙癢評分比較的Meta分析
3 討論
ICP病因至今不明，目前多認為是在遺傳易感性的基礎上，與體內雌激素升高有關。其發病機制可能為：①膽管通透性增加；② Na+-K+-ATP酶活性下降；③膜流動性改變；④雌激素代謝異常[15]。另外，Sopulvedawh等[16]的研究證實，高濃度膽酸可增強絨毛膜靜脈收縮作用，損傷胎兒血液灌注和養供，導致胎兒窘迫。
腺苷蛋氨酸是蛋氨酸和三磷酸腺苷在腺苷蛋氨酸酶的作用下產生的化合物，其對細胞膜磷脂的甲基化作用有利于恢復細胞膜的流動性及鈉泵、Na+-H+轉運活動，且有利于膽汁排泄。它通過甲基化作用滅活兒茶酚雌激素，阻止雌激素對膽汁、膽鹽成分的不良影響，恢復肝Na+-K+-ATP酶活性；通過轉硫基反應，促使膽汁酸經硫酸化途徑轉化，改善膽汁酸代謝系統的解毒功能[17]。腺苷蛋氨酸還可防止或減輕毒物和膽酸引起的氧自由基對細胞的損傷[18]。臨床治療中觀察到，思美泰能緩解ICP的瘙癢癥狀，降低患者血中膽汁酸及轉氨酶濃度，延長孕期，減少圍生期新生兒并發癥的發生[19]。
目前認為，熊去氧膽酸治療肝內膽汁淤積癥主要通過其親水性和細胞保護作用來代替親脂性、去污劑樣的毒性膽汁酸，促進肝細胞的分泌作用和免疫調節作用來實現的。熊去氧膽酸是近來國外研究最多且證明有一定療效的藥物。多數研究認為，熊去氧膽酸治療ICP有效且不良反應少[20]，且大部分經熊去氧膽酸治療的患者，瘙癢癥狀及生化檢查異常可部分或完全緩解[21]。
本研究的局限性：①本系統評價納入的11個RCT，其方法學質量均較低。沒有一篇進行了樣本量估算，雖然所有研究均提及“隨機”字樣，但僅1篇描述了隨機方法，1篇提及盲法，11篇均未提及分配隱藏情況，提示存在選擇性偏倚、實施偏倚的中、高度可能性。②各納入研究對結局指標的定義不統一。③各納入研究基線數據描述不夠詳細，可能影響結果的可靠性，因為若孕婦年齡、產次、多胎、家族史、ICP嚴重程度、輔助治療措施等存在差異，可能對分析結果造成影響。④各納入研究對安全性的重視均不夠，對不良事件的描述欠詳細，更未進行歸因分析和排除分析；而且，進行隨訪的研究少、隨訪時間短，藥物對新生兒是否有影響尚無結論。⑤僅納入中文文獻，可能存在語種偏倚。
綜上所述，聯合用藥治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的療效優于單用熊去氧膽酸，治療前后生化結果的變化更明顯，對改善妊娠結局更佳。但由于部分結局指標納入研究較少，多數納入研究存在選擇性偏倚、實施偏倚的高度可能性，各研究間異質性較大，上述結論僅供參考。本研究結論尚需開展隨機、分配隱藏和盲法均充分的大樣本研究進一步驗證。
妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中、晚期特有的并發癥，臨床上以皮膚瘙癢和黃疸為特征，主要危害胎兒，使圍生兒發病率和死亡率增高[1]。臨床常表現為皮膚瘙癢、肝功能異常、血膽汁酸升高等，一般產后即消失，孕婦預后良好，但對妊娠結局影響較大，可引起胎兒宮內窘迫、早產、新生兒窒息、圍產兒死亡等。該病對妊娠最大的危害是發生難以預測的胎兒突然死亡，該風險與病情程度相關。本病具有復發風險，分娩后可迅速消失，再次妊娠或口服雌激素避孕藥時常會復發。ICP發病率達0.8%～12.0%，有明顯地域和種族差異，以智利和瑞典發病率最高，國內上海和四川省發病率較高。目前導致ICP的機制尚未完全明確，也無特異性治療方法，常用藥物有腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、地塞米松、苯巴比妥、多烯磷酯酰膽堿、中藥等。近年來，腺苷蛋氨酸和熊去氧膽酸用于治療ICP的研究較多，但很多研究樣本量小、對照較雜、結果不一。本研究收集了近10余年來國內外公開發表的有關臨床研究文獻進行系統評價，以期為臨床應用腺苷蛋氨酸治療ICP的安全性和有效性提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗，文種不限。
1.1.2 研究對象
臨床確診的ICP患者。采用曹澤毅主編《中華婦產科學》ICP診斷標準[2]：①在妊娠期出現以皮膚瘙癢為主要癥狀；②肝功能異常，主要是血清轉氨酶輕度升高；③可伴有輕度黃疸；④患者一般情況良好，無明顯嘔吐、食欲不振、虛弱及其他疾病；⑤一旦分娩，瘙癢迅速消退，肝功能亦迅速恢復正常；⑥膽汁酸水平升高。排除標準：孕前即有肝、膽疾病或皮膚病等影響觀察指標者；納入研究前已進行影響觀察指標的治療者；僅有統計結果，未列出具體數據者；合用藥物影響結果判斷而無法經對照排除者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用腺苷蛋氨酸和熊去氧膽酸聯合治療，對照組單用熊去氧膽酸治療。其余干預措施相同。
1.1.4 觀察指標
妊娠結局指標包括分娩孕周、羊水污染發生率、剖宮產率、產后出血發生率、新生兒出生體重、胎兒窘迫發生率、早產率和新生兒窒息發生率。孕婦指標包括谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TB）和瘙癢評分。采用Ribalta制定的瘙癢評分標準[3]：0分，無瘙癢；1分，偶發瘙癢；2分，間斷性瘙癢，以不癢為主；3分，間斷性瘙癢，以癢為主；4分，持續性瘙癢，日夜無變化。部分指標因計量單位無法換算或僅列出增減值而無法比較，則予以剔除。
1.1.5 排除標準
①無相關數據的文獻；②重復發表文獻等。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、CNKI、VIP、WanFang Data等數據庫，納入評價腺苷蛋氨酸聯合熊去氧膽酸治療ICP的臨床療效及其對妊娠結局影響的研究，檢索時限截至2013年12月31日。檢索詞包括intrahepatic cholestasis of pregnancy（ICP）、S-adenosy-l-methionine、ursodesoxycholic acid、妊娠期肝內膽汁淤積癥、腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸。以PubMed和CNKI為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ??PubMed和CNKI的檢索策略
PubMed intrahepatic cholestasis of pregnancy S-adenosy-l-methionine OR ursodesoxycholicacid #1 AND #2 CNKI 妊娠期肝內膽汁淤積癥 腺苷蛋氨酸OR熊去氧膽酸 # 1 AND #2
1.3 文獻篩選、資料提取和質量評價
由2位研究者按照事先制定的納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧討論解決。提取資料包括：第一作者、文獻來源、妊娠結局指標和孕婦結局指標等。納入研究的方法學質量評價按照Cochrane手冊5.1.0版針對RCT的偏倚風險評估工具進行。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.0.24軟件進行Meta分析。首先對研究間是否存在臨床異質性進行判斷，若存在臨床異質性，則不進行Meta分析，僅行描述性分析；若無臨床異質性，則采用卡方檢驗確定研究結果間是否存在統計學異質性。若P≥0.1，I2 < 50%，可認為各研究具有同質性，選用固定效應模型進行Meta分析；若P < 0.1，I2≥50%，可認為各研究具有統計學異質性，則選用隨機效應模型進行Meta分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢得到83篇文獻。經逐層篩選，最終納入11個RCT [4-14]，共776例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與方法學質量評價
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的方法學質量評價見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 治療前后生化指標
2.3.1.1 ALT
共納入2個研究[5, 7]。固定效應模型Meta分析結果顯示，聯合用藥對ALT的改善更明顯［MD=3.63，95%CI（0.63，6.64），P=0.02］（圖 2）。
圖2
兩組治療前后ALT差值比較的Meta分析
2.3.1.2 TB
共納入2個研究[5, 7]。固定效應模型Meta分析結果顯示，聯合用藥組對TB的改善更明顯［MD=3.70，95%CI（1.45，5.96），P=0.001］（圖 3）。
圖3
兩組治療前后TB差值比較的Meta分析
2.3.1.3 AST
共納入2個研究[5, 7]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，聯合用藥組對AST的改善更明顯［MD=7.61，95%CI（2.47，12.75），P=0.004］（圖 4）。
圖4
兩組治療前后AST差值比較的Meta分析
2.3.2 妊娠結局
2.3.2.1 分娩孕周
共納入3個研究[4, 7, 9]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義［MD=1.47，95%CI（-0.33，3.28），P=0.11］，故尚不能認為聯合用藥組對延長孕周效果更佳（圖 5）。
圖5
兩組分娩孕周比較的Meta分析
2.3.2.2 羊水污染
共納入7個研究[1, 6-8, 10, 13-14]，固定效應模型Meta分析結果顯示，聯合用藥組羊水污染發生率明顯更低［OR=0.29，95%CI（0.19，0.45），P=0.000 01］（圖 6）。
圖6
兩組羊水污染率比較的Meta分析
2.3.2.3 剖宮產
共納入6個研究[4, 6-9, 12]，固定效應模型Meta分析結果顯示，聯合用藥組剖宮產率明顯更低［OR=0.53，95%CI（0.36，0.79），P=0.002］（圖 7）。
圖7
兩組剖宮產率比較的Meta分析
2.3.2.4 產后出血
2個研究[5, 9]報道了產后出血例數，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異有統計學意義［OR=0.32，95%CI（0.12，0.90），P=0.03］（圖 8）；3個研究[4, 6, 8]報道了產后出血量，隨機效應模型Meta分析結果顯示，聯合用藥組產后出血量明顯更少［MD=-54.99，95%CI（-85.09，-24.90），P=0.000 3］（圖 9）。
圖8
兩組產后出血率比較的Meta分析
圖9
兩組產后出血量比較的Meta分析
2.3.2.5 早產率
共納入8個研究[4-6, 8, 11-14]，固定效應模型Meta分析結果顯示，聯合用藥組早產率明顯更低［OR=0.36，95%CI（0.24，0.55），P < 0.000 01］（圖 10）。
圖10
兩組早產率比較的Meta分析
2.3.2.6 新生兒出生體重
共納入5個研究[4, 6-8, 14]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，聯合用藥組新生兒出生體重明顯更優［MD=0.45，95%CI（0.23，0.66），P < 0.000 1］（圖 11）。
圖11
兩組新生兒出生體重比較的Meta分析
2.3.2.7 胎兒窘迫
共納入5個研究[5, 7, 9, 10, 12]，固定效應模型Meta分析結果顯示，聯合用藥組胎兒窘迫發生率明顯更低［OR=0.33，95%CI（0.19，0.58），P=0.000 1］（圖 12）。
圖12
兩組胎兒窘迫發生率比較的Meta分析
2.3.2.8 新生兒窒息
共納入10個研究[4-11, 13, 14]，固定效應模型Meta分析結果顯示，聯合用藥組新生兒窒息發生率明顯更低［OR=0.30，95%CI（0.19，0.47），P < 0.000 01］（圖 13）。
圖13
兩組新生兒窒息發生率比較的Meta分析
2.3.2.9 瘙癢評分
共納入2個研究[5, 7]，固定效應模型Meta分析結果顯示，聯合用藥組瘙癢癥狀改善更明顯［MD=0.20，95%CI（0.08，0.31），P=0.000 08］（圖 14）。
圖14
兩組瘙癢評分比較的Meta分析
3 討論
ICP病因至今不明，目前多認為是在遺傳易感性的基礎上，與體內雌激素升高有關。其發病機制可能為：①膽管通透性增加；② Na+-K+-ATP酶活性下降；③膜流動性改變；④雌激素代謝異常[15]。另外，Sopulvedawh等[16]的研究證實，高濃度膽酸可增強絨毛膜靜脈收縮作用，損傷胎兒血液灌注和養供，導致胎兒窘迫。
腺苷蛋氨酸是蛋氨酸和三磷酸腺苷在腺苷蛋氨酸酶的作用下產生的化合物，其對細胞膜磷脂的甲基化作用有利于恢復細胞膜的流動性及鈉泵、Na+-H+轉運活動，且有利于膽汁排泄。它通過甲基化作用滅活兒茶酚雌激素，阻止雌激素對膽汁、膽鹽成分的不良影響，恢復肝Na+-K+-ATP酶活性；通過轉硫基反應，促使膽汁酸經硫酸化途徑轉化，改善膽汁酸代謝系統的解毒功能[17]。腺苷蛋氨酸還可防止或減輕毒物和膽酸引起的氧自由基對細胞的損傷[18]。臨床治療中觀察到，思美泰能緩解ICP的瘙癢癥狀，降低患者血中膽汁酸及轉氨酶濃度，延長孕期，減少圍生期新生兒并發癥的發生[19]。
目前認為，熊去氧膽酸治療肝內膽汁淤積癥主要通過其親水性和細胞保護作用來代替親脂性、去污劑樣的毒性膽汁酸，促進肝細胞的分泌作用和免疫調節作用來實現的。熊去氧膽酸是近來國外研究最多且證明有一定療效的藥物。多數研究認為，熊去氧膽酸治療ICP有效且不良反應少[20]，且大部分經熊去氧膽酸治療的患者，瘙癢癥狀及生化檢查異常可部分或完全緩解[21]。
本研究的局限性：①本系統評價納入的11個RCT，其方法學質量均較低。沒有一篇進行了樣本量估算，雖然所有研究均提及“隨機”字樣，但僅1篇描述了隨機方法，1篇提及盲法，11篇均未提及分配隱藏情況，提示存在選擇性偏倚、實施偏倚的中、高度可能性。②各納入研究對結局指標的定義不統一。③各納入研究基線數據描述不夠詳細，可能影響結果的可靠性，因為若孕婦年齡、產次、多胎、家族史、ICP嚴重程度、輔助治療措施等存在差異，可能對分析結果造成影響。④各納入研究對安全性的重視均不夠，對不良事件的描述欠詳細，更未進行歸因分析和排除分析；而且，進行隨訪的研究少、隨訪時間短，藥物對新生兒是否有影響尚無結論。⑤僅納入中文文獻，可能存在語種偏倚。
綜上所述，聯合用藥治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的療效優于單用熊去氧膽酸，治療前后生化結果的變化更明顯，對改善妊娠結局更佳。但由于部分結局指標納入研究較少，多數納入研究存在選擇性偏倚、實施偏倚的高度可能性，各研究間異質性較大，上述結論僅供參考。本研究結論尚需開展隨機、分配隱藏和盲法均充分的大樣本研究進一步驗證。
