引用本文： 吳曼, 馬建麗, 劉皈陽, 邵杰. 那格列奈治療2型糖尿病有效性與安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(8): 984-990. doi: 10.7507/1672-2531.20140162 復制
那格列奈（nateglinide，NATE）是治療2型糖尿病（T2MD）的第一個促胰島素分泌的氨基酸衍生物[1]，其是由日本味之素、山之內與Rousel-Morishifa公司共同開發的“第二個餐時血糖調節劑”，用于飲食和鍛煉控制無效的T2MD。其起效快且作用時間較短，單用可有效控制餐時血糖增高，降低餐后血糖高峰，與雙胍類藥物聯合應用可發揮協同作用。米格列奈（mitiglinide，MITI）于1992年由Sato等合成，是繼瑞格列奈、NATE后的第3個新型苯甲酸衍生物類降糖藥，由于具有速效、強效、短效降糖的特點，以及受體特異性高、給藥靈活方便、安全性高、耐受性好等優勢，可作為早期及輕、中度T2MD患者一線治療的降糖藥。本研究采用Meta分析方法評價NATE與MITI治療T2MD的有效性和安全性，為臨床合理用藥提供科學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
納入T2MD患者，符合WHO [2]或ADA [3]的診斷標準，排除心、肝、腎功能異常以及妊娠和哺乳期患者。
1.1.3 診斷方法
試驗組給予NATE治療，對照組給予MITI治療。兩組其他基礎治療不變，給藥劑量和療程均不限，合并用藥限二甲雙胍和α-葡萄糖苷酶抑制劑。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為空腹血糖（FPG）、餐后2小時血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）；次要結局指標為空腹胰島素（FINS）、餐后2小時胰島素（PINS）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、氧化應激指標（MOA、SOD）、低血糖發生率、胃腸道反應發生率。
1.1.5 排除標準
①重復發表文獻；②原始研究數據不能運用，聯系作者也不能獲得有用數據者。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、MEDLINE、The Cochrane Library（2013年第3期）、CNKI、VIP和WanFang Data，收集NATE與MITI比較治療T2DM的RCT，檢索時限為從建庫至2013年10月。采用主題詞、關鍵詞進行檢索。中文檢索詞包括那格列奈、米格列奈、2型糖尿病、唐力、隨機對照；英文檢索詞包括nateglinide、mitiglinide、type 2 diabetes、starlix、randomized controlled trial。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ?PubMed檢索策略
(nateglinide [Title/Abstract])OR basen[Title/Abstract] ((random*[Title/Abstract])OR placebo*[Title/Abstract])OR trial*[Title/Abstract] (((singl*[Title/Abstract])OR double*[Title/Abstract])OR triple*[Title/Abstract])OR treble*[Title/Abstract] (blind*[Title/Abstract])OR mask*[Title/Abstract] #3 AND #4 (meta*[Title/Abstract])OR review*[Title/Abstract] #5 OR #6 #2 OR #5 OR #6 #1 AND #8
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。制定數據提取表提取資料，提取內容主要包括：①研究者、發表雜志及時間；②研究設計類型；③試驗組與對照組患者基本情況，包括納入例數、性別比例、年齡等；④干預措施；⑤結局指標。之后，采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [4]推薦的RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。連續性變量采用均數差（MD）為效應分析統計量，分類變量采用比值比（OR）為效應分析統計量，區間估計采用95%CI。采用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，以α=0.1為檢驗水準。若各研究結果間無統計學異質性（P > 0.10，I2≤50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。此外，若分析結果異質性仍較大或無法找尋其來源時，則行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻786篇，經逐層篩選后，最終納入8個RCT [5-12]，共966例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 FPG
共7個RCT [5-11]（n=679）報告了治療前后FPG的變化。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組在降低FPG方面無明顯差異［WMD=0.07，95%CI（-0.19，0.34），P=0.58］（圖 2）。
圖2
兩組治療前后FPG差值比較的Meta分析
2.3.2 2hPG
共7個RCT [5-11]（n=679）報告了治療前后2hPG的變化。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組降低2hPG療效相似，其差異無統計學意義［WMD=0.33，95%CI（-0.22，0.87），P=0.24］（圖 3）。
圖3
兩組治療前后2hPG差值比較的Meta分析
2.3.3 HbA1c
共8個RCT [5-12]（n=966）報告了治療前后HbA1c的變化。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組在降低HbA1c水平方面，差異無統計學意義［WMD=0.11，95%CI（-0.03，0.25），P=0.12］（圖 4）。
圖4
兩組治療前后HbA1c差值比較的Meta分析
2.3.4 胰島素（FINS、PINS）
共3個RCT [7-8, 11]（n=336）報告了治療前后FINS的變化。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組在降低FINS方面療效相似，其差異無統計學意義［WMD=0.91，95%CI（-0.31，2.13），P=0.14］。
1個研究[7]（n=40）比較了PINS的變化。結果顯示兩組在降低PINS方面療效相似，其差異無統計學意義［WMD=2.65，95%CI（-10.93，16.23），P=0.70］（圖 5）。
圖5
兩組治療前后胰島素差值比較的Meta分析
2.3.5 胰島素抵抗指數（HOMA-IR）
共2個RCT [6, 11]（n=248）報告了HOMA-IR的變化。固定效應模型Meta分析結果顯示MITI組在降低HOMA-IR方面要優于NATE組，其差異有統計學意義［WMD=1.03，95%CI（0.56，1.50），P < 0.000 1］（圖 6）。
圖6
兩組治療前后胰島素抵抗指數比較的Meta分析
2.3.6 血壓（SBP、DBP）
共2個RCT [6, 11]（n=248）報告了血壓的變化。固定效應模型Meta分析結果顯示兩組降低血壓水平均不顯著，差異無統計學意義［SBP：WMD=-2.88，95%CI（-6.06，0.29），P=0.08；DBP：WMD=-0.57，95%CI（-2.78，1.65），P=0.62］（圖 7）。
圖7
兩組治療前后血壓差值比較的Meta分析
2.3.7 氧化應激水平（MOA、SOD）
共2個RCT [5, 6]（n=466）報告了氧化應激水平的變化。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組均可抑制氧化應激，其差異無統計學意義［空腹MDA：WMD=-0.39，95%CI（-0.15，0.27），P=0.25；2hMDA：WMD=-0.01，95%CI（-0.96，0.94），P=0.98；空腹SOD：WMD=-0.35，95%CI（-2.89，2.20），P=0.08；2hSOD：WMD=-0.28，95%CI（-2.55，1.99），P=0.81］。
2.3.8 低血糖反應
共6個RCT [5-9, 12]（n=722）報告了治療過程中低血糖發生率。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組低血糖反應發生率相似，且均 > 5%（32/360，22/362），其差異無統計學意義［OR=1.49，95%CI（0.85，2.60），P=0.17］（圖 8）。
圖8
兩組治療前后低血糖發生率比較的Meta分析
2.3.9 胃腸道反應
共5個RCT [5-9]（n=435）報告了治療過程中胃腸道不良反應發生率。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組的胃腸道不良反應發生率相似，且均 > 5%（11/216，14/219），其差異無統計學意義［OR=0.80，95%CI（0.37，1.75），P=0.58］（圖 9）。
圖9
兩組治療前后胃腸道反應發生率比較的Meta分析
3 討論
T2MD的致病原因主要是胰島素抵抗和B細胞功能缺陷[13]。人們通常通過注射胰島素和口服降糖藥來控制血糖，然而長期應用傳統的治療方法可引起胰島B細胞進行性衰竭，從而導致大量糖尿病并發癥的出現，如心臟病、中風、截肢、失明、腎病和周圍神經病變等[14]。有研究顯示，NATE通過增強初相胰島素分泌，降低餐時血糖高峰。此外，胰島素分泌模式的正常化通過減少胰島素對胰島B細胞的刺激，潛在性地保護B細胞的功能[15-18]。
本Meta分析結果顯示：在控制血糖（FPG、2hPG）和HbA1c方面，NATE組和MITI組療效均良好。特別是HbA1c一直被視為長期血糖控制的監控指標，且與微血管及大血管并發癥有關[19]。在降低胰島素水平（FINS、PINS）方面，兩組療效相似，均能很好地保護B細胞功能，對延緩糖尿病的進程起到積極作用[20]。此外，在改善胰島素抵抗水平（HOMA-IR）方面，MITI組療效優于NATE組。另外，T2DM患者的胰島素抵抗源于氧化應激[21]，氧化應激在糖尿病并發癥的發病機制中起重要作用[22]。金靜等[23]的研究結果顯示，NATE組能明顯降低餐后2hMDA，MITI組能明顯降低空腹和餐后2hMDA。殷霞等[24]的研究結果顯示，NATE能提高糖尿病患者血清總抗氧化指數，降低MDA而改善氧化應激。同時，本系統評價結果還表明，在抑制氧化應激方面，NATE組與MITI組療效相似。
此外，本研究并未觀察到兩組對降低血壓水平有顯著影響。Davies [25]提示NATE組有少量低血糖癥狀和消化道不適，與本系統評價結果一致。在低血糖反應和胃腸道不良反應發生率方面，NATE組與MITI組差異無統計學意義，但均 > 5%，有待進一步研究。
本系統評價的局限性：首先，納入研究僅1個為初次診斷T2DM，其余7個研究均有一定的糖尿病史。T2DM隨時間增長，往往會出現并發癥，由于并發癥會致殘致死，所以成為治療的關鍵[26]。其次，納入研究監測指標多為基本的血糖值，防止或延緩并發癥的指標報道很少，觀察療程也很短，最多僅20周，長期用藥引起的肝腎功能損害、心電圖變化等不良反應也不容易觀察到。
為了提高未來隨機對照試驗的方法學質量，建議：①樣本量應盡可能大，除納入門診患者，還應包括住院患者，有利于對并發癥的觀察；②隨機分配方法和分配隱藏方法需規范表述，為減少偏倚，盡量采用盲法和雙模擬；③給藥劑量若為一個范圍，應詳細報告不同給藥劑量的觀察時間及患者例數；④在試驗期間，有基礎治療的患者，前治療方案不應改變，以增加組間可比性；⑤觀察時間要延長，增加患者生命質量相關的結局評價指標。
綜上所述，在治療T2DM方面，NATE與MITI療效相似，同時，不良反應發生率方面，兩組無明顯差異。納入研究較少報告胰島素、胰島素抵抗水平、血壓、氧化應激等結局，在保護B細胞功能、控制血壓及抑制氧化應激等方面，不能對兩組進行全面評價。因此，仍需開展更多多中心、大樣本、高質量的RCT進一步比較NATE與MITI治療T2DM的有效性和安全性。
那格列奈（nateglinide，NATE）是治療2型糖尿病（T2MD）的第一個促胰島素分泌的氨基酸衍生物[1]，其是由日本味之素、山之內與Rousel-Morishifa公司共同開發的“第二個餐時血糖調節劑”，用于飲食和鍛煉控制無效的T2MD。其起效快且作用時間較短，單用可有效控制餐時血糖增高，降低餐后血糖高峰，與雙胍類藥物聯合應用可發揮協同作用。米格列奈（mitiglinide，MITI）于1992年由Sato等合成，是繼瑞格列奈、NATE后的第3個新型苯甲酸衍生物類降糖藥，由于具有速效、強效、短效降糖的特點，以及受體特異性高、給藥靈活方便、安全性高、耐受性好等優勢，可作為早期及輕、中度T2MD患者一線治療的降糖藥。本研究采用Meta分析方法評價NATE與MITI治療T2MD的有效性和安全性，為臨床合理用藥提供科學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
納入T2MD患者，符合WHO [2]或ADA [3]的診斷標準，排除心、肝、腎功能異常以及妊娠和哺乳期患者。
1.1.3 診斷方法
試驗組給予NATE治療，對照組給予MITI治療。兩組其他基礎治療不變，給藥劑量和療程均不限，合并用藥限二甲雙胍和α-葡萄糖苷酶抑制劑。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為空腹血糖（FPG）、餐后2小時血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）；次要結局指標為空腹胰島素（FINS）、餐后2小時胰島素（PINS）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、氧化應激指標（MOA、SOD）、低血糖發生率、胃腸道反應發生率。
1.1.5 排除標準
①重復發表文獻；②原始研究數據不能運用，聯系作者也不能獲得有用數據者。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、MEDLINE、The Cochrane Library（2013年第3期）、CNKI、VIP和WanFang Data，收集NATE與MITI比較治療T2DM的RCT，檢索時限為從建庫至2013年10月。采用主題詞、關鍵詞進行檢索。中文檢索詞包括那格列奈、米格列奈、2型糖尿病、唐力、隨機對照；英文檢索詞包括nateglinide、mitiglinide、type 2 diabetes、starlix、randomized controlled trial。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ?PubMed檢索策略
(nateglinide [Title/Abstract])OR basen[Title/Abstract] ((random*[Title/Abstract])OR placebo*[Title/Abstract])OR trial*[Title/Abstract] (((singl*[Title/Abstract])OR double*[Title/Abstract])OR triple*[Title/Abstract])OR treble*[Title/Abstract] (blind*[Title/Abstract])OR mask*[Title/Abstract] #3 AND #4 (meta*[Title/Abstract])OR review*[Title/Abstract] #5 OR #6 #2 OR #5 OR #6 #1 AND #8
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。制定數據提取表提取資料，提取內容主要包括：①研究者、發表雜志及時間；②研究設計類型；③試驗組與對照組患者基本情況，包括納入例數、性別比例、年齡等；④干預措施；⑤結局指標。之后，采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [4]推薦的RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。連續性變量采用均數差（MD）為效應分析統計量，分類變量采用比值比（OR）為效應分析統計量，區間估計采用95%CI。采用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，以α=0.1為檢驗水準。若各研究結果間無統計學異質性（P > 0.10，I2≤50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。此外，若分析結果異質性仍較大或無法找尋其來源時，則行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻786篇，經逐層篩選后，最終納入8個RCT [5-12]，共966例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 FPG
共7個RCT [5-11]（n=679）報告了治療前后FPG的變化。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組在降低FPG方面無明顯差異［WMD=0.07，95%CI（-0.19，0.34），P=0.58］（圖 2）。
圖2
兩組治療前后FPG差值比較的Meta分析
2.3.2 2hPG
共7個RCT [5-11]（n=679）報告了治療前后2hPG的變化。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組降低2hPG療效相似，其差異無統計學意義［WMD=0.33，95%CI（-0.22，0.87），P=0.24］（圖 3）。
圖3
兩組治療前后2hPG差值比較的Meta分析
2.3.3 HbA1c
共8個RCT [5-12]（n=966）報告了治療前后HbA1c的變化。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組在降低HbA1c水平方面，差異無統計學意義［WMD=0.11，95%CI（-0.03，0.25），P=0.12］（圖 4）。
圖4
兩組治療前后HbA1c差值比較的Meta分析
2.3.4 胰島素（FINS、PINS）
共3個RCT [7-8, 11]（n=336）報告了治療前后FINS的變化。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組在降低FINS方面療效相似，其差異無統計學意義［WMD=0.91，95%CI（-0.31，2.13），P=0.14］。
1個研究[7]（n=40）比較了PINS的變化。結果顯示兩組在降低PINS方面療效相似，其差異無統計學意義［WMD=2.65，95%CI（-10.93，16.23），P=0.70］（圖 5）。
圖5
兩組治療前后胰島素差值比較的Meta分析
2.3.5 胰島素抵抗指數（HOMA-IR）
共2個RCT [6, 11]（n=248）報告了HOMA-IR的變化。固定效應模型Meta分析結果顯示MITI組在降低HOMA-IR方面要優于NATE組，其差異有統計學意義［WMD=1.03，95%CI（0.56，1.50），P < 0.000 1］（圖 6）。
圖6
兩組治療前后胰島素抵抗指數比較的Meta分析
2.3.6 血壓（SBP、DBP）
共2個RCT [6, 11]（n=248）報告了血壓的變化。固定效應模型Meta分析結果顯示兩組降低血壓水平均不顯著，差異無統計學意義［SBP：WMD=-2.88，95%CI（-6.06，0.29），P=0.08；DBP：WMD=-0.57，95%CI（-2.78，1.65），P=0.62］（圖 7）。
圖7
兩組治療前后血壓差值比較的Meta分析
2.3.7 氧化應激水平（MOA、SOD）
共2個RCT [5, 6]（n=466）報告了氧化應激水平的變化。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組均可抑制氧化應激，其差異無統計學意義［空腹MDA：WMD=-0.39，95%CI（-0.15，0.27），P=0.25；2hMDA：WMD=-0.01，95%CI（-0.96，0.94），P=0.98；空腹SOD：WMD=-0.35，95%CI（-2.89，2.20），P=0.08；2hSOD：WMD=-0.28，95%CI（-2.55，1.99），P=0.81］。
2.3.8 低血糖反應
共6個RCT [5-9, 12]（n=722）報告了治療過程中低血糖發生率。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組低血糖反應發生率相似，且均 > 5%（32/360，22/362），其差異無統計學意義［OR=1.49，95%CI（0.85，2.60），P=0.17］（圖 8）。
圖8
兩組治療前后低血糖發生率比較的Meta分析
2.3.9 胃腸道反應
共5個RCT [5-9]（n=435）報告了治療過程中胃腸道不良反應發生率。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組的胃腸道不良反應發生率相似，且均 > 5%（11/216，14/219），其差異無統計學意義［OR=0.80，95%CI（0.37，1.75），P=0.58］（圖 9）。
圖9
兩組治療前后胃腸道反應發生率比較的Meta分析
3 討論
T2MD的致病原因主要是胰島素抵抗和B細胞功能缺陷[13]。人們通常通過注射胰島素和口服降糖藥來控制血糖，然而長期應用傳統的治療方法可引起胰島B細胞進行性衰竭，從而導致大量糖尿病并發癥的出現，如心臟病、中風、截肢、失明、腎病和周圍神經病變等[14]。有研究顯示，NATE通過增強初相胰島素分泌，降低餐時血糖高峰。此外，胰島素分泌模式的正常化通過減少胰島素對胰島B細胞的刺激，潛在性地保護B細胞的功能[15-18]。
本Meta分析結果顯示：在控制血糖（FPG、2hPG）和HbA1c方面，NATE組和MITI組療效均良好。特別是HbA1c一直被視為長期血糖控制的監控指標，且與微血管及大血管并發癥有關[19]。在降低胰島素水平（FINS、PINS）方面，兩組療效相似，均能很好地保護B細胞功能，對延緩糖尿病的進程起到積極作用[20]。此外，在改善胰島素抵抗水平（HOMA-IR）方面，MITI組療效優于NATE組。另外，T2DM患者的胰島素抵抗源于氧化應激[21]，氧化應激在糖尿病并發癥的發病機制中起重要作用[22]。金靜等[23]的研究結果顯示，NATE組能明顯降低餐后2hMDA，MITI組能明顯降低空腹和餐后2hMDA。殷霞等[24]的研究結果顯示，NATE能提高糖尿病患者血清總抗氧化指數，降低MDA而改善氧化應激。同時，本系統評價結果還表明，在抑制氧化應激方面，NATE組與MITI組療效相似。
此外，本研究并未觀察到兩組對降低血壓水平有顯著影響。Davies [25]提示NATE組有少量低血糖癥狀和消化道不適，與本系統評價結果一致。在低血糖反應和胃腸道不良反應發生率方面，NATE組與MITI組差異無統計學意義，但均 > 5%，有待進一步研究。
本系統評價的局限性：首先，納入研究僅1個為初次診斷T2DM，其余7個研究均有一定的糖尿病史。T2DM隨時間增長，往往會出現并發癥，由于并發癥會致殘致死，所以成為治療的關鍵[26]。其次，納入研究監測指標多為基本的血糖值，防止或延緩并發癥的指標報道很少，觀察療程也很短，最多僅20周，長期用藥引起的肝腎功能損害、心電圖變化等不良反應也不容易觀察到。
為了提高未來隨機對照試驗的方法學質量，建議：①樣本量應盡可能大，除納入門診患者，還應包括住院患者，有利于對并發癥的觀察；②隨機分配方法和分配隱藏方法需規范表述，為減少偏倚，盡量采用盲法和雙模擬；③給藥劑量若為一個范圍，應詳細報告不同給藥劑量的觀察時間及患者例數；④在試驗期間，有基礎治療的患者，前治療方案不應改變，以增加組間可比性；⑤觀察時間要延長，增加患者生命質量相關的結局評價指標。
綜上所述，在治療T2DM方面，NATE與MITI療效相似，同時，不良反應發生率方面，兩組無明顯差異。納入研究較少報告胰島素、胰島素抵抗水平、血壓、氧化應激等結局，在保護B細胞功能、控制血壓及抑制氧化應激等方面，不能對兩組進行全面評價。因此，仍需開展更多多中心、大樣本、高質量的RCT進一步比較NATE與MITI治療T2DM的有效性和安全性。
