引用本文： 蔣玙姝, 馮英, 章軍建. 強化降壓治療腦出血有效性及安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(8): 974-983. doi: 10.7507/1672-2531.20140161 復制
目前，腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）已成為全球范圍內重要的致死及致殘原因之一，每年有超過100萬人發生腦出血，其中大部分預后不良[1, 2]。年齡、初始血腫體積、血腫擴大、出血位置等是影響腦出血患者結局的重要因素，其中血腫擴大是唯一可干預的因素[3, 4]。血腫擴大為血腫體積增加33%以上，一般出現在發病后24小時以內，其動力來自血壓，血腫的局限是生物力學的平衡過程[5]。
因此，降壓治療在腦出血一級及二級預防中有積極作用[6]，但急性期何時開始降血壓，降至何種水平目前仍有爭議[7]。美國2007版指南[8]提示若收縮壓（SBP） > 180 mmHg或平均動脈壓（MAP） > 130 mmHg，并有疑似顱內壓（ICP）升高的證據，則考慮監測ICP，采取間斷或持續靜脈給藥以降低血壓，保持腦灌注壓（CPP）60～80 mmHg。如果SBP > 180 mmHg或MAP > 130 mmHg，無疑似ICP升高的證據，則考慮間斷或持續靜脈給藥以適度降低血壓（如MAP降至110 mmHg或目標血壓為160/90 mmHg），每隔15分鐘對患者進行臨床復查。我國指南[9]提示腦出血患者不應急于降血壓，因為腦出血后的血壓升高是對顱內壓升高的一種反射性自我調節，應先降低顱內壓，再根據血壓情況決定是否進行降壓治療。當收縮壓在170～200 mmHg或舒張壓在100～110 mmHg時，暫可不必使用降壓藥，先脫水降顱壓，并嚴密觀察血壓情況，必要時再使用降壓藥。
現有研究顯示，早期強化降壓有可能減少血腫和周圍水腫體積，相較于指南標準降壓有助于患者功能的恢復[10-12]，但也有研究顯示強化降壓減少血腫體積的作用有限，同時可增加動脈血栓形成的風險，并未改善腦出血患者90天時的臨床預后[13, 14]。因此，本研究系統評價國內外所有強化降壓和指南標準降壓比較治療腦出血的隨機對照試驗，探討強化降壓在腦出血治療中是否可降低患者病死率及致殘率，使其獲得良好的功能恢復且具有更高的安全性，以期為腦出血的臨床治療提供科學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）與半隨機對照試驗（quasi-RCT）。
1.1.2 研究對象
急性自發性腦出血患者，入院時收縮壓 > 150 mmHg，年齡、性別不限。急性自發性腦出血的定義符合2007版美國自發性腦出血防治指南[8]或中國腦血管病防治指南的診斷標準[9]，或經CT和/或MRI確定為急性自發性腦出血。
1.1.3 干預措施
試驗組采取早期強化降壓，對照組按照指南標準降壓。藥物及給藥方式不限。
1.1.4 結局指標
① 24 h血腫擴大率；② 24 h血腫體積變化；③ 24 h周圍水腫體積變化；④病死率；⑤ NIHSS評分；⑥不良反應。
1.1.5 排除標準
①研究類型無法確認；②無可用數據的文獻；③對于同一試驗報告不同結果的多篇文獻，僅收集有可用數據的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、SCIE、The Cochrane Library（2014年第2期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，查找強化降壓治療腦出血的RCT和quasi-RCT，檢索時限均為從建庫至2014年3月，同時追溯納入研究的參考文獻。
英文檢索詞包括intensive blood pressure lowering、early blood pressure lowering、intracerebral hemorrhage、cerebral hemorrhage、hematencephalon、encephalorrhagia、ICH；中文檢索詞包括強化、早期、降壓、腦出血。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ??PubMed檢索策略
randomized controlled trials random allocation double blind method single blind method #1 OR #2 OR #3 OR #4 (intensive blood pressure lowering)OR(early blood pressure lowering) (intracerebral hemorrhage)OR(cerebral hemorrhage OR hematencephalon)OR encephalorrhagia OR ICH #5 AND #6 AND #7
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價者獨立閱讀文題和摘要，排除不符合納入標準的文獻，進一步閱讀全文篩選。資料提取由2位研究者獨立進行并交叉核對，如遇分歧，討論或聽取第三方意見解決。資料提取內容包括：①一般資料：文題、作者姓名、發表日期和文獻來源；②研究特征：研究對象的基本情況、各組患者的基線可比性和干預措施；③測量指標：24 h血腫擴大率、24 h血腫體積變化、24 h周圍水腫體積變化、病死率、NIHSS評分和不良反應。如臨床試驗文獻的資料不全，根據文獻資料提供的通訊作者信息予以核實。
采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [15]推薦的工具評價納入研究的偏倚風險，包括：①隨機分配方法；②分配隱藏；③對研究對象、干預實施者、結局測量者采用盲法；④結果數據的完整性，包括干預前基線水平測量值和干預后效應參數值、失訪/退出情況（失訪率是否≤10%）、排除分析的數據，以及是否說明失訪原因，并進行了意向性（ITT）分析；⑤選擇性報告研究結果：對于安全性問題（死亡等不良事件）、陰性結果是否進行報道；⑥其他偏倚來源：包括試驗早停、基線不平衡等。由2位評價者對納入研究獨立進行方法學質量評價，如遇分歧則討論解決。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗對納入研究結果間的異質性進行檢驗。若P < 0.1和I2 > 50%時，異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta分析；反之，則采用固定效應模型進行Meta分析。計量資料用標準化均數差（SMD）、計數資料用比值比（OR）為效應分析統計量，均給出其95%CI。當納入研究數≥10個時，則進行漏斗圖分析判斷其是否存在發表偏倚[16]。若臨床試驗提供的數據不足以進行Meta分析，則只對其進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻1 581篇，根據納入與排除標準，通過閱讀文題和摘要并進一步閱讀全文后，最終納入24個研究[13, 17-39]，共計6 299例患者。其中2個研究[13, 17]分別報道了同一研究的不同結果，按2個研究分析。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
所納入的24個研究均為平行設計。其中10個研究[13, 17-19, 24, 27, 29, 32, 34, 38]為RCT，14個研究[20-23, 25, 26, 28, 30, 31, 33, 35-37, 39]為quasi-RCT。有3個研究[13, 17, 19]為多中心研究，1個研究[18]實施地點在美國，20個研究[20-39]地點在中國。所有納入研究均報道基線可比。納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
所有納入研究雖均提及“隨機”字樣，但僅10個研究[13, 17-19, 24, 27, 29, 32, 34, 38]報告了具體的隨機方法，為RCT，其余研究均為quasi-RCT；其中4個研究[13, 17-19]提及是否采用盲法，3個研究[13, 17, 18]提及是否進行分配隱藏，其他研究未報道，僅1個研究[13]報道失訪例數。納入研究的質量評價結果見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 24 h血腫擴大率
共16個研究[13, 18, 20-22, 25-28, 30-32, 35, 36, 38, 39]（n=2 179）比較了兩組24 h血腫擴大率。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的24 h血腫擴大率低于對照組［OR=0.36，95%CI（0.28，0.46），P < 0.05］（圖 2）。
圖2
兩組24 h血腫擴大率比較的Meta分析
2.4.2 24 h血腫體積變化
共15個研究[13, 17, 18, 20-22, 24, 27, 31-34, 37-39]（n=2 477）比較了兩組24 h的血腫體積變化。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組在減少24 h血腫體積方面優于對照組［MD=-3.71，95%CI（-4.15，-3.28），P < 0.05］（圖 3）。
圖3
兩組24h血腫體積變化比較的Meta分析
2.4.3 24 h周圍水腫體積變化
共5個研究[13, 17, 18, 28, 29]（n=869）比較了兩組24 h周圍水腫體積變化。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組在減少24 h周圍水腫體積方面優于對照組［MD=-1.09，95%CI（-1.92，-0.22），P < 0.05］（圖 4）。
圖4
兩組24h周圍水腫體積變化比較的Meta分析
2.4.4 病死率
共9個研究[13, 18, 19, 21, 23, 27, 30, 31, 33]（n=4 069）比較了兩組病死率。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組病死率無明顯差異［OR=0.91，95%CI（0.74，1.11），P > 0.05］（圖 5）。
圖5
兩組病死率比較的Meta分析
圖6
兩組21天時NIHSS評分比較的Meta分析
圖7
基于24 h血腫擴大率的漏斗圖
2.4.5 NIHSS評分
共10個研究[17, 21, 27, 30-33, 36, 38, 39]在不同時間點進行了NIHSS評分。其中4個研究[21, 27, 31, 38]（n=574）報告了治療21天后NIHSS評分。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組NIHSS評分明顯低于對照組［MD=-3.44，95%CI（-5.02，-1.87），P < 0.05］。其余時間點結果尚存爭議。Anderson等[17]報告了治療24 h后NIHSS評分兩組無明顯差異。陳皆春等[30]報告了治療30天后試驗組NIHSS評分明顯低于對照組。鞏法桃等[32]報告了治療24 h后的NIHSS評分無明顯差異，但試驗組治療21天后的NIHSS評分明顯低于對照組。冼明健等[33]報告了治療3個月后NIHSS評分無明顯差異。翟啟飛等[36]報告了治療24 h、3天、10天和30天后NIHSS評分差異均有統計學意義。梁士宇[39]報告了治療7天后的NIHSS評分差異無統計學意義，而28天后試驗組明顯低于指南組，其差異有統計學意義。因此，強化降壓是否能夠改善神經功能缺損仍需進一步研究。
2.4.6 不良反應
共有5個研究[13, 17, 23, 30, 33]提及不良反應。其類型主要包括卒中、急性冠脈綜合征、腎衰和其他血管事件等。Anderson等[13]的研究報告了兩組出現主要不良反應如卒中復發、急性冠脈綜合征等的例數無明顯差異。Anderson等[17]的研究報告了兩組出現非致死性嚴重不良反應的例數無明顯差異。李元斌等[23]的研究報告了兩組出現腦梗死的例數無明顯差異。陳皆春等[30]的研究報告了兩組不良反應發生情況無明顯差異。冼明健等[33]的研究報告了兩組并發腦梗死和復發腦出血的例數無明顯差異。
2.5 發表偏倚評估
在強化或早期降壓治療的研究中，以OR值為橫坐標，以SE（log［OR］）為縱坐標繪制漏斗圖，圖形較對稱，各點較分散，相對遠離漏斗底部，提示可能存在發表偏倚。本次納入研究實施地點較多，研究對象數量較大，結果數據較齊全，發表偏倚較小。
3 討論
腦出血是一個動態過程，血腫擴大是導致早期病情加重以及影響預后的重要因素[40]。年齡、初始血腫體積、血腫擴大、出血位置等作為影響腦出血患者結局的重要因素，其中血腫擴大是唯一可干預的因素。血壓升高與血腫擴大相關，且積極的降壓治療可減少血腫擴大。60%以上患者在腦出血1 h后就出現血壓升高[41]。血壓升高與機體的應激反應有關，也與持續增高的顱內壓和維持足夠的腦灌注壓有關。傳統觀點認為過度降壓會減少腦血流量，加劇出血灶周圍缺血半暗帶損害，因而不敢強化降壓。Powers等[42]用15O標記的水作為示蹤劑，在高血壓腦出血患者中使用尼卡地平或拉貝洛爾降血壓，將MAP降低15%，測量患者治療前后的腦血流量，發現全腦血流量在降壓前后的差異無統計學意義，說明適當降壓并不會加重腦缺血。Anderson等開展的INTERACT研究[13]和Qureshi等開展的ATACH研究[43]提示強化降低血壓可行且很可能是安全的，對于收縮壓為150～220 mmHg的ICH患者，快速將收縮壓降至140 mmHg很可能是安全的（Ⅱa推薦，B級證據）[44]。但降壓目標值、治療持續時間以及這種治療能否改善臨床轉歸仍不清楚。
本系統評價結果顯示：強化降壓可明顯降低腦出血患者24 h血腫擴大率，減少血腫體積的增加，減少周圍水腫體積的增加，但兩組降壓方案對患者病死率及不良反應的影響并無明顯差異。所納入的24個研究中有10個研究在不同時間點對神經功能缺損改善情況進行了觀察，Meta分析結果提示強化降壓能有效改善21天時急性腦出血患者的神經功能缺損情況，但僅有1個研究[33]在3個月后對患者行NIHSS評分，其結果顯示3個月后兩組NIHSS評分差異無統計學意義，因此本系統評價提示今后的臨床試驗應注意規范觀察時間規范，長期隨訪，便于觀察終點指標，從而得出肯定性結論。
本系統評價共納入24個研究（n=6 299例），其中3個[13, 17, 19]為多中心RCT。但大多數研究方法學均存在一定局限性：未描述具體的隨機方法；未提及采用分配隱藏（提示納入的原始研究存在選擇性偏倚的可能）；有6個研究[13, 17-19, 24, 26]說明實施單盲，但其余18個研究均未提及盲法（提示納入的原始研究存在實施偏倚的可能）。
由于本系統評價為二次評價，其論證強度受納入研究質量等諸多因素的影響，因此尚存在一定的局限性，如：①納入研究部分質量不高；②納入研究中所用藥物及給藥方式均不相同，僅能提供強化降壓相對指南降壓治療方案的優勢概況，無法進一步評價不同藥物及給藥方式的具體情況，且各組強化降壓時間點和降壓值均不相同；③未進行更長時間的隨訪，使其遠期療效缺乏相應證據支持；④ Meta分析中部分指標的納入研究樣本量偏小。
綜上所述，強化降壓能減少急性腦出血患者血腫和周圍水腫體積，有助于患者神經功能的恢復，其遠期療效尚需進一步研究，開展更多高質量研究很有必要。同時建議今后相關研究應注意隨訪時間應足夠長，以便觀察遠期療效及不良反應的發生情況。
目前，腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）已成為全球范圍內重要的致死及致殘原因之一，每年有超過100萬人發生腦出血，其中大部分預后不良[1, 2]。年齡、初始血腫體積、血腫擴大、出血位置等是影響腦出血患者結局的重要因素，其中血腫擴大是唯一可干預的因素[3, 4]。血腫擴大為血腫體積增加33%以上，一般出現在發病后24小時以內，其動力來自血壓，血腫的局限是生物力學的平衡過程[5]。
因此，降壓治療在腦出血一級及二級預防中有積極作用[6]，但急性期何時開始降血壓，降至何種水平目前仍有爭議[7]。美國2007版指南[8]提示若收縮壓（SBP） > 180 mmHg或平均動脈壓（MAP） > 130 mmHg，并有疑似顱內壓（ICP）升高的證據，則考慮監測ICP，采取間斷或持續靜脈給藥以降低血壓，保持腦灌注壓（CPP）60～80 mmHg。如果SBP > 180 mmHg或MAP > 130 mmHg，無疑似ICP升高的證據，則考慮間斷或持續靜脈給藥以適度降低血壓（如MAP降至110 mmHg或目標血壓為160/90 mmHg），每隔15分鐘對患者進行臨床復查。我國指南[9]提示腦出血患者不應急于降血壓，因為腦出血后的血壓升高是對顱內壓升高的一種反射性自我調節，應先降低顱內壓，再根據血壓情況決定是否進行降壓治療。當收縮壓在170～200 mmHg或舒張壓在100～110 mmHg時，暫可不必使用降壓藥，先脫水降顱壓，并嚴密觀察血壓情況，必要時再使用降壓藥。
現有研究顯示，早期強化降壓有可能減少血腫和周圍水腫體積，相較于指南標準降壓有助于患者功能的恢復[10-12]，但也有研究顯示強化降壓減少血腫體積的作用有限，同時可增加動脈血栓形成的風險，并未改善腦出血患者90天時的臨床預后[13, 14]。因此，本研究系統評價國內外所有強化降壓和指南標準降壓比較治療腦出血的隨機對照試驗，探討強化降壓在腦出血治療中是否可降低患者病死率及致殘率，使其獲得良好的功能恢復且具有更高的安全性，以期為腦出血的臨床治療提供科學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）與半隨機對照試驗（quasi-RCT）。
1.1.2 研究對象
急性自發性腦出血患者，入院時收縮壓 > 150 mmHg，年齡、性別不限。急性自發性腦出血的定義符合2007版美國自發性腦出血防治指南[8]或中國腦血管病防治指南的診斷標準[9]，或經CT和/或MRI確定為急性自發性腦出血。
1.1.3 干預措施
試驗組采取早期強化降壓，對照組按照指南標準降壓。藥物及給藥方式不限。
1.1.4 結局指標
① 24 h血腫擴大率；② 24 h血腫體積變化；③ 24 h周圍水腫體積變化；④病死率；⑤ NIHSS評分；⑥不良反應。
1.1.5 排除標準
①研究類型無法確認；②無可用數據的文獻；③對于同一試驗報告不同結果的多篇文獻，僅收集有可用數據的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、SCIE、The Cochrane Library（2014年第2期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，查找強化降壓治療腦出血的RCT和quasi-RCT，檢索時限均為從建庫至2014年3月，同時追溯納入研究的參考文獻。
英文檢索詞包括intensive blood pressure lowering、early blood pressure lowering、intracerebral hemorrhage、cerebral hemorrhage、hematencephalon、encephalorrhagia、ICH；中文檢索詞包括強化、早期、降壓、腦出血。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ??PubMed檢索策略
randomized controlled trials random allocation double blind method single blind method #1 OR #2 OR #3 OR #4 (intensive blood pressure lowering)OR(early blood pressure lowering) (intracerebral hemorrhage)OR(cerebral hemorrhage OR hematencephalon)OR encephalorrhagia OR ICH #5 AND #6 AND #7
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價者獨立閱讀文題和摘要，排除不符合納入標準的文獻，進一步閱讀全文篩選。資料提取由2位研究者獨立進行并交叉核對，如遇分歧，討論或聽取第三方意見解決。資料提取內容包括：①一般資料：文題、作者姓名、發表日期和文獻來源；②研究特征：研究對象的基本情況、各組患者的基線可比性和干預措施；③測量指標：24 h血腫擴大率、24 h血腫體積變化、24 h周圍水腫體積變化、病死率、NIHSS評分和不良反應。如臨床試驗文獻的資料不全，根據文獻資料提供的通訊作者信息予以核實。
采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [15]推薦的工具評價納入研究的偏倚風險，包括：①隨機分配方法；②分配隱藏；③對研究對象、干預實施者、結局測量者采用盲法；④結果數據的完整性，包括干預前基線水平測量值和干預后效應參數值、失訪/退出情況（失訪率是否≤10%）、排除分析的數據，以及是否說明失訪原因，并進行了意向性（ITT）分析；⑤選擇性報告研究結果：對于安全性問題（死亡等不良事件）、陰性結果是否進行報道；⑥其他偏倚來源：包括試驗早停、基線不平衡等。由2位評價者對納入研究獨立進行方法學質量評價，如遇分歧則討論解決。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗對納入研究結果間的異質性進行檢驗。若P < 0.1和I2 > 50%時，異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta分析；反之，則采用固定效應模型進行Meta分析。計量資料用標準化均數差（SMD）、計數資料用比值比（OR）為效應分析統計量，均給出其95%CI。當納入研究數≥10個時，則進行漏斗圖分析判斷其是否存在發表偏倚[16]。若臨床試驗提供的數據不足以進行Meta分析，則只對其進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻1 581篇，根據納入與排除標準，通過閱讀文題和摘要并進一步閱讀全文后，最終納入24個研究[13, 17-39]，共計6 299例患者。其中2個研究[13, 17]分別報道了同一研究的不同結果，按2個研究分析。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
所納入的24個研究均為平行設計。其中10個研究[13, 17-19, 24, 27, 29, 32, 34, 38]為RCT，14個研究[20-23, 25, 26, 28, 30, 31, 33, 35-37, 39]為quasi-RCT。有3個研究[13, 17, 19]為多中心研究，1個研究[18]實施地點在美國，20個研究[20-39]地點在中國。所有納入研究均報道基線可比。納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
所有納入研究雖均提及“隨機”字樣，但僅10個研究[13, 17-19, 24, 27, 29, 32, 34, 38]報告了具體的隨機方法，為RCT，其余研究均為quasi-RCT；其中4個研究[13, 17-19]提及是否采用盲法，3個研究[13, 17, 18]提及是否進行分配隱藏，其他研究未報道，僅1個研究[13]報道失訪例數。納入研究的質量評價結果見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 24 h血腫擴大率
共16個研究[13, 18, 20-22, 25-28, 30-32, 35, 36, 38, 39]（n=2 179）比較了兩組24 h血腫擴大率。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的24 h血腫擴大率低于對照組［OR=0.36，95%CI（0.28，0.46），P < 0.05］（圖 2）。
圖2
兩組24 h血腫擴大率比較的Meta分析
2.4.2 24 h血腫體積變化
共15個研究[13, 17, 18, 20-22, 24, 27, 31-34, 37-39]（n=2 477）比較了兩組24 h的血腫體積變化。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組在減少24 h血腫體積方面優于對照組［MD=-3.71，95%CI（-4.15，-3.28），P < 0.05］（圖 3）。
圖3
兩組24h血腫體積變化比較的Meta分析
2.4.3 24 h周圍水腫體積變化
共5個研究[13, 17, 18, 28, 29]（n=869）比較了兩組24 h周圍水腫體積變化。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組在減少24 h周圍水腫體積方面優于對照組［MD=-1.09，95%CI（-1.92，-0.22），P < 0.05］（圖 4）。
圖4
兩組24h周圍水腫體積變化比較的Meta分析
2.4.4 病死率
共9個研究[13, 18, 19, 21, 23, 27, 30, 31, 33]（n=4 069）比較了兩組病死率。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組病死率無明顯差異［OR=0.91，95%CI（0.74，1.11），P > 0.05］（圖 5）。
圖5
兩組病死率比較的Meta分析
圖6
兩組21天時NIHSS評分比較的Meta分析
圖7
基于24 h血腫擴大率的漏斗圖
2.4.5 NIHSS評分
共10個研究[17, 21, 27, 30-33, 36, 38, 39]在不同時間點進行了NIHSS評分。其中4個研究[21, 27, 31, 38]（n=574）報告了治療21天后NIHSS評分。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組NIHSS評分明顯低于對照組［MD=-3.44，95%CI（-5.02，-1.87），P < 0.05］。其余時間點結果尚存爭議。Anderson等[17]報告了治療24 h后NIHSS評分兩組無明顯差異。陳皆春等[30]報告了治療30天后試驗組NIHSS評分明顯低于對照組。鞏法桃等[32]報告了治療24 h后的NIHSS評分無明顯差異，但試驗組治療21天后的NIHSS評分明顯低于對照組。冼明健等[33]報告了治療3個月后NIHSS評分無明顯差異。翟啟飛等[36]報告了治療24 h、3天、10天和30天后NIHSS評分差異均有統計學意義。梁士宇[39]報告了治療7天后的NIHSS評分差異無統計學意義，而28天后試驗組明顯低于指南組，其差異有統計學意義。因此，強化降壓是否能夠改善神經功能缺損仍需進一步研究。
2.4.6 不良反應
共有5個研究[13, 17, 23, 30, 33]提及不良反應。其類型主要包括卒中、急性冠脈綜合征、腎衰和其他血管事件等。Anderson等[13]的研究報告了兩組出現主要不良反應如卒中復發、急性冠脈綜合征等的例數無明顯差異。Anderson等[17]的研究報告了兩組出現非致死性嚴重不良反應的例數無明顯差異。李元斌等[23]的研究報告了兩組出現腦梗死的例數無明顯差異。陳皆春等[30]的研究報告了兩組不良反應發生情況無明顯差異。冼明健等[33]的研究報告了兩組并發腦梗死和復發腦出血的例數無明顯差異。
2.5 發表偏倚評估
在強化或早期降壓治療的研究中，以OR值為橫坐標，以SE（log［OR］）為縱坐標繪制漏斗圖，圖形較對稱，各點較分散，相對遠離漏斗底部，提示可能存在發表偏倚。本次納入研究實施地點較多，研究對象數量較大，結果數據較齊全，發表偏倚較小。
3 討論
腦出血是一個動態過程，血腫擴大是導致早期病情加重以及影響預后的重要因素[40]。年齡、初始血腫體積、血腫擴大、出血位置等作為影響腦出血患者結局的重要因素，其中血腫擴大是唯一可干預的因素。血壓升高與血腫擴大相關，且積極的降壓治療可減少血腫擴大。60%以上患者在腦出血1 h后就出現血壓升高[41]。血壓升高與機體的應激反應有關，也與持續增高的顱內壓和維持足夠的腦灌注壓有關。傳統觀點認為過度降壓會減少腦血流量，加劇出血灶周圍缺血半暗帶損害，因而不敢強化降壓。Powers等[42]用15O標記的水作為示蹤劑，在高血壓腦出血患者中使用尼卡地平或拉貝洛爾降血壓，將MAP降低15%，測量患者治療前后的腦血流量，發現全腦血流量在降壓前后的差異無統計學意義，說明適當降壓并不會加重腦缺血。Anderson等開展的INTERACT研究[13]和Qureshi等開展的ATACH研究[43]提示強化降低血壓可行且很可能是安全的，對于收縮壓為150～220 mmHg的ICH患者，快速將收縮壓降至140 mmHg很可能是安全的（Ⅱa推薦，B級證據）[44]。但降壓目標值、治療持續時間以及這種治療能否改善臨床轉歸仍不清楚。
本系統評價結果顯示：強化降壓可明顯降低腦出血患者24 h血腫擴大率，減少血腫體積的增加，減少周圍水腫體積的增加，但兩組降壓方案對患者病死率及不良反應的影響并無明顯差異。所納入的24個研究中有10個研究在不同時間點對神經功能缺損改善情況進行了觀察，Meta分析結果提示強化降壓能有效改善21天時急性腦出血患者的神經功能缺損情況，但僅有1個研究[33]在3個月后對患者行NIHSS評分，其結果顯示3個月后兩組NIHSS評分差異無統計學意義，因此本系統評價提示今后的臨床試驗應注意規范觀察時間規范，長期隨訪，便于觀察終點指標，從而得出肯定性結論。
本系統評價共納入24個研究（n=6 299例），其中3個[13, 17, 19]為多中心RCT。但大多數研究方法學均存在一定局限性：未描述具體的隨機方法；未提及采用分配隱藏（提示納入的原始研究存在選擇性偏倚的可能）；有6個研究[13, 17-19, 24, 26]說明實施單盲，但其余18個研究均未提及盲法（提示納入的原始研究存在實施偏倚的可能）。
由于本系統評價為二次評價，其論證強度受納入研究質量等諸多因素的影響，因此尚存在一定的局限性，如：①納入研究部分質量不高；②納入研究中所用藥物及給藥方式均不相同，僅能提供強化降壓相對指南降壓治療方案的優勢概況，無法進一步評價不同藥物及給藥方式的具體情況，且各組強化降壓時間點和降壓值均不相同；③未進行更長時間的隨訪，使其遠期療效缺乏相應證據支持；④ Meta分析中部分指標的納入研究樣本量偏小。
綜上所述，強化降壓能減少急性腦出血患者血腫和周圍水腫體積，有助于患者神經功能的恢復，其遠期療效尚需進一步研究，開展更多高質量研究很有必要。同時建議今后相關研究應注意隨訪時間應足夠長，以便觀察遠期療效及不良反應的發生情況。
