引用本文： 明德松, 何衛東, 查金順, 易俏霞, 顏肇明. 福建省泉州地區甲狀腺抗體陰性孕婦不同孕期的甲狀腺激素水平正常參考值的建立. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(8): 919-922. doi: 10.7507/1672-2531.20140153 復制
妊娠期的生理學改變包括血漿容量增加和甲狀腺結合球蛋白（TBG）產物增多[1, 2]，其可導致甲狀腺疾病，如妊娠期甲減[3]、亞臨床甲減和甲亢等[4-7]，進而危害母體、胎兒和新生兒健康[8-10]。妊娠期甲狀腺疾病的預防和處理能保障妊娠的順利進行，避免不良妊娠結果的發生[11]，這些都有賴于對孕期甲狀腺相關激素水平的準確評估[12]，而這些方案的制定又有賴于準確的參考值范圍[13-15]。
碘營養狀態可影響妊娠期甲狀腺功能[16-18]。由于存在區域性碘營養狀態[19]和各實驗室方法[20, 21]差別的影響，因此建立不同地區、實驗室妊娠期甲狀腺激素實驗室正常參考值范圍，監測妊娠期甲狀腺疾病非常必要[22, 23]。我國雖有參考國外指南制定的相關指南[12]，但目前尚未見分地區的孕期甲狀腺激素參考值范圍建立的報道。福建泉州為沿海地區，尿碘含量為適宜水平[19]。建立該地區甲狀腺抗體陰性正常孕婦妊娠期前、中、后3個月間期甲狀腺激素正常參考值范圍，有利于對該地區不同孕期孕婦甲狀腺功能進行客觀準確評價，為預防和診療措施的制定提供參考。
1 對象與方法
1.1 檢測對象
選取2010年10月～2011年12月來自福建省泉州市的石獅、德化、安溪婦幼保健醫院（所）和泉州福建醫科大學附屬第二醫院婦產科產前檢查的無妊娠并發癥孕婦490例作為試驗組。其年齡22～36歲，其中孕前期3個月（孕4～12周）122例、孕中期3個月（孕13～27周）240例和孕末期3個月（≥孕28周）128例。排除妊娠劇吐、多胎妊娠、妊娠前存在甲狀腺或其他內分泌疾病、先兆子癇和可能改變甲狀腺功能的藥物治療孕婦。另選非孕期健康婦女51例作為對照組。
1.2 檢測方法
1.2.1 血清標本
所有納入研究對象空腹抽取靜脈血5 mL，分離血清，-70℃下保存待測。
1.2.2 標本檢測
采用Bayer ADVIA Centaur system全自動化學發光免疫分析儀測定血清游離甲狀腺激素（FT4）、三碘甲狀腺原氨酸激素（FT3）、促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）水平，并與所附廠家提供的非孕期參考值范圍比較。
1.2.3 室內質控
采用常規方法和即刻法進行質量控制。收集檢測當日不同含量的被測者標本，按含量高低分別混勻制得高、低質控品，每100個測定樣品間放一套高低濃度的質控品。采用“即刻法” [24]質控方法專門在此次檢測中進行室內質控評價（5批次），查“即刻法”質控SI值表（N=5時：n2s=1.67，n3s=1.75），各項SI上限和下限值均小于n2s，即小于2s，即處于質控范圍內。
1.3 統計分析
采用SPSS 16.0軟件進行數據處理和分析。計算妊娠前、中、后期3個月間期FT3、FT4和TSH的中位值（2.5th、50th、97.5th百分位數）作為參考區間。比較妊娠妊娠前、中、后期3個月的差異，比較妊娠和非妊娠期的差異。采用非參數檢驗法對各組總體差異進行檢驗，使用Dunnett’s T3檢驗法進行多重比較；檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 不同孕期血清甲狀腺激素水平的分布
經檢測，FT4和FT3在孕中期3個月、孕末期3個月及非孕期均呈正態分布；FT4在孕前期3個月經數據轉換后呈正態分布，FT3在孕前期3個月呈正偏態分布。TSH在各孕期均呈偏態分布，以中位數計算。
2.2 不同孕期甲狀腺激素水平的變化
血清FT3、FT4水平自孕前期3個月至孕末期3個月呈逐漸降低，孕前期3個月水平與非孕期婦女相當；血清TSH水平自孕前期3個月至孕末期3個月呈逐漸升高，非孕水平明顯高于孕前期3個月，低于孕中期和孕末期3個月；血清FT3、FT4、TSH結果見表 1。FT3、FT4濃度均值和TSH中位數在不同孕期組和非孕組間的差異有統計學意義（P均 < 0.01）。孕前、中、后期3個月兩兩比較，FT3、FT4和TSH濃度差異有統計學意義（P < 0.01）；非孕期組FT3濃度與孕前期組的差異無統計學意義（P=1.00），而與孕中和末期組3個月間期的差異有統計學意義（P < 0.01）；非孕期組FT4濃度與孕前期比較差異有統計學意義（P < 0.01），與孕中和末期組的差異無統計學意義（P=0.996和P=0.52）；非孕期組TSH濃度與孕前期和末期組的差異有統計學意義（P < 0.01），與孕中期組的差異無統計學意義（P=0.08）。
表1
各孕期FT3、FT4、TSH、TPOAb濃度值（X±SD）
2.3 不同孕期血清甲狀腺激素水平的參考值范圍
血清FT3、FT4、TSH濃度2.5th和97.5th百分位數見表 2。其中，TSH的參考值范圍在孕前期組的低限和高限分別為0.01 mU/L和3.79 mU/L，均低于廠家提供的非孕期組正常參考值范圍（以下簡稱廠家值）的低限和高限，低限也明顯低于非孕期組的低限，高限與非孕期組的高限相當；孕中期組和孕末期組的TSH參考值范圍低限均高于廠家值和非孕期組的低限，孕中期組的高限也低于廠家值高限、高于非孕期組的高限，孕末期組的高限高于廠家值和非孕期組的高限。
表2
泉州地區不同孕期孕婦和非孕期婦女FT3、FT4、TSH值和廠家提供的非孕期正常參考值比較（百分位數）
FT3的參考值范圍在孕前期組的低限和高限分別為3.75 pmol/L和7.23 pmol/L，均高于廠家值低限和高限，孕中期組和末期組的低限和高限均低于廠家值低限和高限，孕期3組的低限均低于非孕期組的低限，孕前期組的高限高于非孕期組的高限，孕中期組和末期組的高限則低于非孕期組的高限。
FT4的參考值范圍在孕前期組的低限和高限均高于廠家值低限和高限，孕中期組的低限高于廠家值低限，孕末期組的低限略低于廠家值低限，孕中期組和末期組的高限則低于廠家值高限，孕中期組和末期組的低限和孕前期組的高限均高于非孕期組的低限和高限，孕中期組的高限低于非孕期組的高限，孕末期組的低限和高限均分別低于非孕期組的低限和高限。
2.4 室內質控
質控品期望值區間、測定值和廠家提供的非孕期參考值比較見表 3。表 3顯示采用的常規方法和即刻法進行的質控測定值均在其期望值的正常波動范圍內，說明該批測定隨機誤差小，該批次全部數據可用。
表3
質控品期望值、測定值、SI值
3 討論
妊娠期人絨毛膜促性腺激素（HCG）的類TSH作用和血清甲狀腺結合球蛋白水平增高等原因，導致妊娠期甲狀腺功能變化。在孕早期HCG達最高水平，使甲狀腺素水平增高和TSH濃度受抑，導致TSH值較非孕人群低（0.2～2.5 mU/L），而在孕晚期則升高至3.5 mU/L以上，孕早期TT3和TT4水平相應增高，FT3和FT4水平也輕度升高[25, 26]。也有研究報道血清FT4濃度的95%CI較非孕參考區間低30% [14, 18, 23]。本研究的結論與這些研究結果一致。
本研究結果提示，泉州地區孕婦孕前期3個月FT3低限和高限明顯大于廠家區間，而FT4則明顯高于非孕期和廠家參考值范圍。TSH水平明顯低于非孕期和廠家參考值范圍。在臨床實踐中，如采用實驗室自建的非孕或廠家提供的非孕期參考值范圍則可能會導致誤診；相反有可能會將血清TSH值輕度升高但低于參考值上限的亞臨床甲減孕婦誤為正常。妊娠前半期低于正常的血清TSH水平不應作為甲亢診斷的依據，因妊娠前半期血清TSH水平中位數約0.8 μU/mL，95%CI下限為0.03 μU/mL，孕前期3個月血清FT4水平都高于非孕正常參考值，然后孕期末3個月下降。這與本研究結果一致。孕中和末期3個月，FT3、FT4低限和高限均在非孕期和廠家區間，但孕末期3個月的TSH值低限和高限均高于非孕和廠家值，因此，如采用非孕或廠家提供的非孕參考區間，則可能誤診為亞臨床甲減。
本研究結果提示，泉州地區甲狀腺抗體陰性正常孕婦在孕前、中和后期3個月間期FT3的正常參考值范圍分別為3.75～7.23、3.31～4.93和3.16～4.48 pmol/L；FT4分別為12.85～25.3、12.03～20.14和11.02～19.43 pmol/L；TSH分別為0.01～3.79、1.09～4.19和1.08～5.95 mU/L。
妊娠期的生理學改變包括血漿容量增加和甲狀腺結合球蛋白（TBG）產物增多[1, 2]，其可導致甲狀腺疾病，如妊娠期甲減[3]、亞臨床甲減和甲亢等[4-7]，進而危害母體、胎兒和新生兒健康[8-10]。妊娠期甲狀腺疾病的預防和處理能保障妊娠的順利進行，避免不良妊娠結果的發生[11]，這些都有賴于對孕期甲狀腺相關激素水平的準確評估[12]，而這些方案的制定又有賴于準確的參考值范圍[13-15]。
碘營養狀態可影響妊娠期甲狀腺功能[16-18]。由于存在區域性碘營養狀態[19]和各實驗室方法[20, 21]差別的影響，因此建立不同地區、實驗室妊娠期甲狀腺激素實驗室正常參考值范圍，監測妊娠期甲狀腺疾病非常必要[22, 23]。我國雖有參考國外指南制定的相關指南[12]，但目前尚未見分地區的孕期甲狀腺激素參考值范圍建立的報道。福建泉州為沿海地區，尿碘含量為適宜水平[19]。建立該地區甲狀腺抗體陰性正常孕婦妊娠期前、中、后3個月間期甲狀腺激素正常參考值范圍，有利于對該地區不同孕期孕婦甲狀腺功能進行客觀準確評價，為預防和診療措施的制定提供參考。
1 對象與方法
1.1 檢測對象
選取2010年10月～2011年12月來自福建省泉州市的石獅、德化、安溪婦幼保健醫院（所）和泉州福建醫科大學附屬第二醫院婦產科產前檢查的無妊娠并發癥孕婦490例作為試驗組。其年齡22～36歲，其中孕前期3個月（孕4～12周）122例、孕中期3個月（孕13～27周）240例和孕末期3個月（≥孕28周）128例。排除妊娠劇吐、多胎妊娠、妊娠前存在甲狀腺或其他內分泌疾病、先兆子癇和可能改變甲狀腺功能的藥物治療孕婦。另選非孕期健康婦女51例作為對照組。
1.2 檢測方法
1.2.1 血清標本
所有納入研究對象空腹抽取靜脈血5 mL，分離血清，-70℃下保存待測。
1.2.2 標本檢測
采用Bayer ADVIA Centaur system全自動化學發光免疫分析儀測定血清游離甲狀腺激素（FT4）、三碘甲狀腺原氨酸激素（FT3）、促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）水平，并與所附廠家提供的非孕期參考值范圍比較。
1.2.3 室內質控
采用常規方法和即刻法進行質量控制。收集檢測當日不同含量的被測者標本，按含量高低分別混勻制得高、低質控品，每100個測定樣品間放一套高低濃度的質控品。采用“即刻法” [24]質控方法專門在此次檢測中進行室內質控評價（5批次），查“即刻法”質控SI值表（N=5時：n2s=1.67，n3s=1.75），各項SI上限和下限值均小于n2s，即小于2s，即處于質控范圍內。
1.3 統計分析
采用SPSS 16.0軟件進行數據處理和分析。計算妊娠前、中、后期3個月間期FT3、FT4和TSH的中位值（2.5th、50th、97.5th百分位數）作為參考區間。比較妊娠妊娠前、中、后期3個月的差異，比較妊娠和非妊娠期的差異。采用非參數檢驗法對各組總體差異進行檢驗，使用Dunnett’s T3檢驗法進行多重比較；檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 不同孕期血清甲狀腺激素水平的分布
經檢測，FT4和FT3在孕中期3個月、孕末期3個月及非孕期均呈正態分布；FT4在孕前期3個月經數據轉換后呈正態分布，FT3在孕前期3個月呈正偏態分布。TSH在各孕期均呈偏態分布，以中位數計算。
2.2 不同孕期甲狀腺激素水平的變化
血清FT3、FT4水平自孕前期3個月至孕末期3個月呈逐漸降低，孕前期3個月水平與非孕期婦女相當；血清TSH水平自孕前期3個月至孕末期3個月呈逐漸升高，非孕水平明顯高于孕前期3個月，低于孕中期和孕末期3個月；血清FT3、FT4、TSH結果見表 1。FT3、FT4濃度均值和TSH中位數在不同孕期組和非孕組間的差異有統計學意義（P均 < 0.01）。孕前、中、后期3個月兩兩比較，FT3、FT4和TSH濃度差異有統計學意義（P < 0.01）；非孕期組FT3濃度與孕前期組的差異無統計學意義（P=1.00），而與孕中和末期組3個月間期的差異有統計學意義（P < 0.01）；非孕期組FT4濃度與孕前期比較差異有統計學意義（P < 0.01），與孕中和末期組的差異無統計學意義（P=0.996和P=0.52）；非孕期組TSH濃度與孕前期和末期組的差異有統計學意義（P < 0.01），與孕中期組的差異無統計學意義（P=0.08）。
表1
各孕期FT3、FT4、TSH、TPOAb濃度值（X±SD）
2.3 不同孕期血清甲狀腺激素水平的參考值范圍
血清FT3、FT4、TSH濃度2.5th和97.5th百分位數見表 2。其中，TSH的參考值范圍在孕前期組的低限和高限分別為0.01 mU/L和3.79 mU/L，均低于廠家提供的非孕期組正常參考值范圍（以下簡稱廠家值）的低限和高限，低限也明顯低于非孕期組的低限，高限與非孕期組的高限相當；孕中期組和孕末期組的TSH參考值范圍低限均高于廠家值和非孕期組的低限，孕中期組的高限也低于廠家值高限、高于非孕期組的高限，孕末期組的高限高于廠家值和非孕期組的高限。
表2
泉州地區不同孕期孕婦和非孕期婦女FT3、FT4、TSH值和廠家提供的非孕期正常參考值比較（百分位數）
FT3的參考值范圍在孕前期組的低限和高限分別為3.75 pmol/L和7.23 pmol/L，均高于廠家值低限和高限，孕中期組和末期組的低限和高限均低于廠家值低限和高限，孕期3組的低限均低于非孕期組的低限，孕前期組的高限高于非孕期組的高限，孕中期組和末期組的高限則低于非孕期組的高限。
FT4的參考值范圍在孕前期組的低限和高限均高于廠家值低限和高限，孕中期組的低限高于廠家值低限，孕末期組的低限略低于廠家值低限，孕中期組和末期組的高限則低于廠家值高限，孕中期組和末期組的低限和孕前期組的高限均高于非孕期組的低限和高限，孕中期組的高限低于非孕期組的高限，孕末期組的低限和高限均分別低于非孕期組的低限和高限。
2.4 室內質控
質控品期望值區間、測定值和廠家提供的非孕期參考值比較見表 3。表 3顯示采用的常規方法和即刻法進行的質控測定值均在其期望值的正常波動范圍內，說明該批測定隨機誤差小，該批次全部數據可用。
表3
質控品期望值、測定值、SI值
3 討論
妊娠期人絨毛膜促性腺激素（HCG）的類TSH作用和血清甲狀腺結合球蛋白水平增高等原因，導致妊娠期甲狀腺功能變化。在孕早期HCG達最高水平，使甲狀腺素水平增高和TSH濃度受抑，導致TSH值較非孕人群低（0.2～2.5 mU/L），而在孕晚期則升高至3.5 mU/L以上，孕早期TT3和TT4水平相應增高，FT3和FT4水平也輕度升高[25, 26]。也有研究報道血清FT4濃度的95%CI較非孕參考區間低30% [14, 18, 23]。本研究的結論與這些研究結果一致。
本研究結果提示，泉州地區孕婦孕前期3個月FT3低限和高限明顯大于廠家區間，而FT4則明顯高于非孕期和廠家參考值范圍。TSH水平明顯低于非孕期和廠家參考值范圍。在臨床實踐中，如采用實驗室自建的非孕或廠家提供的非孕期參考值范圍則可能會導致誤診；相反有可能會將血清TSH值輕度升高但低于參考值上限的亞臨床甲減孕婦誤為正常。妊娠前半期低于正常的血清TSH水平不應作為甲亢診斷的依據，因妊娠前半期血清TSH水平中位數約0.8 μU/mL，95%CI下限為0.03 μU/mL，孕前期3個月血清FT4水平都高于非孕正常參考值，然后孕期末3個月下降。這與本研究結果一致。孕中和末期3個月，FT3、FT4低限和高限均在非孕期和廠家區間，但孕末期3個月的TSH值低限和高限均高于非孕和廠家值，因此，如采用非孕或廠家提供的非孕參考區間，則可能誤診為亞臨床甲減。
本研究結果提示，泉州地區甲狀腺抗體陰性正常孕婦在孕前、中和后期3個月間期FT3的正常參考值范圍分別為3.75～7.23、3.31～4.93和3.16～4.48 pmol/L；FT4分別為12.85～25.3、12.03～20.14和11.02～19.43 pmol/L；TSH分別為0.01～3.79、1.09～4.19和1.08～5.95 mU/L。
