引用本文： 董小秋, 孫捷豪, 周日勇. 硫酸鎂在婦科開腹子宮全切術術后鎮痛中的應用效果研究. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(8): 911-914. doi: 10.7507/1672-2531.20140151 復制
開腹婦科手術由于創傷較腹腔鏡手術大，術后恢復較慢，疼痛明顯，越來越多地被腹腔鏡手術所替代。由于患者病情各異，部分下級醫院尚不能實施腹腔鏡手術，開腹手術仍占婦科手術很大比例。開腹手術術后切口疼痛明顯，尤其是術后24 h內。如今術后鎮痛藥種類眾多，各有優缺點，多模式鎮痛可以減少單一鎮痛藥帶來的副反應，已成為術后鎮痛的主流。硫酸鎂作為N-甲基D-天門冬氨酸（NMDA）受體阻滯劑，已被證實可用于術后輔助鎮痛，可作為術后鎮痛的一種選擇[1-3]。本研究旨在觀察硫酸鎂對開腹子宮全切術術后鎮痛的效果，以探討硫酸鎂作為臨床術后鎮痛用藥的可行性，為臨床提供參考。
1 對象與方法
1.1 研究對象
選擇2011年7月至2012年5月在我院就診診斷為子宮肌瘤并擇期行開腹子宮全切術的患者60例，其ASA分級為Ⅰ或Ⅱ級，患者年齡50～60歲，所有患者均無心腦血管及中樞神經系統疾病史。
1.2 研究設計
采用隨機對照雙盲設計，患者分組均置于密閉信封中，每次手術前由麻醉護士抽取信封中的組別將患者分為硫酸鎂組或對照組，麻醉醫生和隨訪醫生均對具體分組不知情，試驗全部結束后揭盲。
1.3 干預措施
硫酸鎂組在關腹前于硬膜外間隙給予500 μg硫酸鎂和1 mg嗎啡，對照組關腹前于硬膜外間隙給予1 mg嗎啡。患者入室后開放上肢靜脈通道，監護儀連續監測BP、HR、ECG、SpO2，所有患者均采用咪唑安定1 mg鎮靜后于L2-3間隙穿刺置管行硬膜外麻醉，術中連續監測BP、HR、ECG、SpO2。患者手術后若VAS評分≥6分，則給予鎮痛藥處理。
1.4 觀察指標
分別記錄患者術中的平均動脈壓、心率，記錄術后2 h、4 h、8 h、16 h和24 h靜息狀態下的VAS值，并計算出VAS曲線下面積（AUC-VAS），患者首次需要鎮痛藥時間及需要鎮痛藥的人數；觀察并記錄可能出現的不良反應如惡心嘔吐、呼吸抑制、低血壓、心動過緩、寒顫等。患者對鎮痛情況進行滿意度評分（0分最低，100分最高）。分別于入室（T0）、術畢（T1）、術后4 h、24 h（T2-3）采集肘靜脈血2 mL，測定β內啡肽（β-EP）水平（北京生物技術研究所提供）。
1.5 統計分析
采用SPSS 17.0軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，首次鎮痛時間采用Kaplan-Meier生存曲線及log-rank檢驗。計數資料采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。
2 結果
2.1 兩組患者術前基本情況
兩組患者年齡、體重和手術時間均無統計學差異。
2.2 兩組患者圍術期臨床指標比較
兩組患者鎮痛效果的比較及患者滿意度比較：硫酸鎂組患者的術后2 h、4 h時的VAS評分顯著低于對照組（P < 0.01），M組VAS曲線下面積（AUC-VAS）顯著小于對照組（P < 0.01），硫酸鎂組需要術后藥物鎮痛的例數少于對照組（P=0.02），硫酸鎂組患者的滿意度高于對照組（P=0.004）（表 1）。Kaplan-Meier曲線示硫酸鎂組的術后首次需要鎮痛時間顯著長于對照組（log-rank=0.011）（圖 1）。硫酸鎂組β-EP濃度在T2及T3組均低于對照組（表 2）。
表1
兩組患者術后不同時間VAS疼痛評分、VAS疼痛曲線下面積和鎮痛例數
圖1
兩組術后首次使用鎮痛藥時間的Kaplan-Meier曲線
2.3 兩組患者不良反應比較
兩組患者術中血壓及心率無明顯差異, 圍術期并發癥兩組亦無顯著差異（表 2）。
表2
兩組β-EP不同時間值及并發癥的比較
3 討論
開腹子宮全切術術后疼痛屬中等程度的疼痛，多見于術后24 h內。近半數患者術后需接受阿片類鎮痛藥的治療。此類患者對疼痛刺激敏感，對術后鎮痛要求鎮痛完善，不良反應輕，藥物殘余作用少。阿片類藥物是術后鎮痛常用的藥物，但其使用時可能伴隨呼吸抑制，在某些患者術后鎮痛中應用受到一定限制。嗎啡硬膜外術后鎮痛時通過減弱胃腸蠕動、提高胃竇和十二指腸張力，影響到術后胃腸功能恢復。硫酸鎂為現階段多模式藥物鎮痛提供了選擇。
機體傷害性反應的產生有賴于NMDA受體的激活，NMDA受體廣泛存在于中樞和外周神經系統并參與痛覺產生過程。硫酸鎂在圍術期作為輔助鎮痛用藥是較新的研究。Mg2+離子具有NMDA受體拮抗特性和Ca2+離子通道抑制性，在患者慢性疼痛時顯示出內源性的嗎啡效應。NMDA受體拮抗劑能預防中樞敏感化的啟動和維持。術后血清中鎂離子的濃度與術前相比均有明顯降低，這就減弱了鎂離子對NMDA受體的阻滯作用，從而在較小的刺激下便可使NMDA受體興奮，產生疼痛傳導，降低患者的疼痛閾值。許多研究表明，無論是靜脈還是椎管內應用，硫酸鎂均能拮抗NMDA受體產生鎮痛效果；硫酸鎂還能阻滯Ca2+離子內流減少傷害性感受相關的中樞敏感化而調節疼痛狀態；此外，硫酸鎂還能抑制傳入神經元C纖維的刺激，降低傷害性刺激的興奮傳導，消除中樞敏感化作用[4]；同時，硫酸鎂還能使效應感受器敏感度降低，避免痛閾降低，從而消除外周敏感化；硫酸鎂還能作用于去甲腎上腺素能受體突觸前膜的N型鈣離子通道[5]，通過抑制去甲腎上腺素能受體的釋放及減少交感神經張力來降低疼痛的傳導。通過與阿片類藥物產生協同作用，硫酸鎂能增強鎮痛效果，推遲鎮痛藥物耐受的發生，在產生相同鎮痛結果的同時，顯著減少阿片類藥物的用量，推遲術后首次使用阿片類藥物的時間，本研究結果與之一致。但也有研究指出，真正能使硫酸鎂產生鎮痛效果的NMDA受體位于脊索中[6]，靜脈給予硫酸鎂不會增加腦脊液中鎂離子濃度，不會產生鎮痛效果[7]。筆者曾在剖宮產患者中發現硫酸鎂可以與嗎啡形成協同作用并延長嗎啡的作用時間，單純硬膜外硫酸鎂對術后鎮痛的影響甚微[8]。
椎管內注射硫酸鎂的安全性在動物身上已得到驗證，在大鼠隔日鞘內注射硫酸鎂持續30天所產生的運動與感覺阻滯與利多卡因相似，無不良臨床后果，脊髓組織學檢查的結果也相似，犬鞘內注射也提示無不良反應[9, 10]。在不同濃度椎管內給予硫酸鎂的患者身上，無一發現神經毒性，也未出現全身或局部中毒癥狀。國外報道1例誤將9 g硫酸鎂打入硬膜外間隙，患者并未出現任何神經毒性反應[11]。神經內科甚至可將硫酸鎂用于缺血缺氧性腦病的神經保護，鎂離子可以減少腦梗死面積，降低腦梗死患者的致死率和致殘率[12-14]。
硫酸鎂可引起外周血管輕微擴張，改善皮膚微循環，系統評價已證實硫酸鎂能減少術后寒顫的發生[15]。本研究雖未發現應用硫酸鎂能減少術后寒顫的發生，但較對照組有減少術后寒顫發生率的趨勢（P=0.062），差異未見統計學意義的原因與樣本量偏小有關。因本研究主要是探索硫酸鎂用于術后鎮痛的可能性，故未進一步增加樣本量。本研究中，圍術期患者血壓和心率無明顯波動，與對照組無異。當血鎂濃度 > 1.5 mmol/L時，人會感覺不適，本研究中術后監測患者血鎂濃度，未發現血鎂濃度升高，可能與手術和術后應激造成體內Mg2+離子再分布有關，因此本研究選用的鎂離子劑量是安全劑量。
本研究顯示，無論是術后各時間段的VAS值評分還是首次應用鎮痛藥物時間，硫酸鎂在鎮痛方面均具有明顯的優越性。硫酸鎂能產生劑量依賴性的鎮痛效果[16]，減少傷害性刺激的傳導，但術后鎮痛的最適硬膜外硫酸鎂用量尚需進一步研究。此外，硬膜外給予硫酸鎂是否會增加脊索內的硫酸鎂濃度，及其與鎮痛強度是否呈劑量相關；硬膜外注射硫酸鎂是否可以減少阿片類藥物用量甚至完全取代阿片類藥物來減少阿片類藥物帶來的皮膚瘙癢、鎮靜過度、呼吸抑制等副作用，均有待進一步探討。
開腹婦科手術由于創傷較腹腔鏡手術大，術后恢復較慢，疼痛明顯，越來越多地被腹腔鏡手術所替代。由于患者病情各異，部分下級醫院尚不能實施腹腔鏡手術，開腹手術仍占婦科手術很大比例。開腹手術術后切口疼痛明顯，尤其是術后24 h內。如今術后鎮痛藥種類眾多，各有優缺點，多模式鎮痛可以減少單一鎮痛藥帶來的副反應，已成為術后鎮痛的主流。硫酸鎂作為N-甲基D-天門冬氨酸（NMDA）受體阻滯劑，已被證實可用于術后輔助鎮痛，可作為術后鎮痛的一種選擇[1-3]。本研究旨在觀察硫酸鎂對開腹子宮全切術術后鎮痛的效果，以探討硫酸鎂作為臨床術后鎮痛用藥的可行性，為臨床提供參考。
1 對象與方法
1.1 研究對象
選擇2011年7月至2012年5月在我院就診診斷為子宮肌瘤并擇期行開腹子宮全切術的患者60例，其ASA分級為Ⅰ或Ⅱ級，患者年齡50～60歲，所有患者均無心腦血管及中樞神經系統疾病史。
1.2 研究設計
采用隨機對照雙盲設計，患者分組均置于密閉信封中，每次手術前由麻醉護士抽取信封中的組別將患者分為硫酸鎂組或對照組，麻醉醫生和隨訪醫生均對具體分組不知情，試驗全部結束后揭盲。
1.3 干預措施
硫酸鎂組在關腹前于硬膜外間隙給予500 μg硫酸鎂和1 mg嗎啡，對照組關腹前于硬膜外間隙給予1 mg嗎啡。患者入室后開放上肢靜脈通道，監護儀連續監測BP、HR、ECG、SpO2，所有患者均采用咪唑安定1 mg鎮靜后于L2-3間隙穿刺置管行硬膜外麻醉，術中連續監測BP、HR、ECG、SpO2。患者手術后若VAS評分≥6分，則給予鎮痛藥處理。
1.4 觀察指標
分別記錄患者術中的平均動脈壓、心率，記錄術后2 h、4 h、8 h、16 h和24 h靜息狀態下的VAS值，并計算出VAS曲線下面積（AUC-VAS），患者首次需要鎮痛藥時間及需要鎮痛藥的人數；觀察并記錄可能出現的不良反應如惡心嘔吐、呼吸抑制、低血壓、心動過緩、寒顫等。患者對鎮痛情況進行滿意度評分（0分最低，100分最高）。分別于入室（T0）、術畢（T1）、術后4 h、24 h（T2-3）采集肘靜脈血2 mL，測定β內啡肽（β-EP）水平（北京生物技術研究所提供）。
1.5 統計分析
采用SPSS 17.0軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，首次鎮痛時間采用Kaplan-Meier生存曲線及log-rank檢驗。計數資料采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。
2 結果
2.1 兩組患者術前基本情況
兩組患者年齡、體重和手術時間均無統計學差異。
2.2 兩組患者圍術期臨床指標比較
兩組患者鎮痛效果的比較及患者滿意度比較：硫酸鎂組患者的術后2 h、4 h時的VAS評分顯著低于對照組（P < 0.01），M組VAS曲線下面積（AUC-VAS）顯著小于對照組（P < 0.01），硫酸鎂組需要術后藥物鎮痛的例數少于對照組（P=0.02），硫酸鎂組患者的滿意度高于對照組（P=0.004）（表 1）。Kaplan-Meier曲線示硫酸鎂組的術后首次需要鎮痛時間顯著長于對照組（log-rank=0.011）（圖 1）。硫酸鎂組β-EP濃度在T2及T3組均低于對照組（表 2）。
表1
兩組患者術后不同時間VAS疼痛評分、VAS疼痛曲線下面積和鎮痛例數
圖1
兩組術后首次使用鎮痛藥時間的Kaplan-Meier曲線
2.3 兩組患者不良反應比較
兩組患者術中血壓及心率無明顯差異, 圍術期并發癥兩組亦無顯著差異（表 2）。
表2
兩組β-EP不同時間值及并發癥的比較
3 討論
開腹子宮全切術術后疼痛屬中等程度的疼痛，多見于術后24 h內。近半數患者術后需接受阿片類鎮痛藥的治療。此類患者對疼痛刺激敏感，對術后鎮痛要求鎮痛完善，不良反應輕，藥物殘余作用少。阿片類藥物是術后鎮痛常用的藥物，但其使用時可能伴隨呼吸抑制，在某些患者術后鎮痛中應用受到一定限制。嗎啡硬膜外術后鎮痛時通過減弱胃腸蠕動、提高胃竇和十二指腸張力，影響到術后胃腸功能恢復。硫酸鎂為現階段多模式藥物鎮痛提供了選擇。
機體傷害性反應的產生有賴于NMDA受體的激活，NMDA受體廣泛存在于中樞和外周神經系統并參與痛覺產生過程。硫酸鎂在圍術期作為輔助鎮痛用藥是較新的研究。Mg2+離子具有NMDA受體拮抗特性和Ca2+離子通道抑制性，在患者慢性疼痛時顯示出內源性的嗎啡效應。NMDA受體拮抗劑能預防中樞敏感化的啟動和維持。術后血清中鎂離子的濃度與術前相比均有明顯降低，這就減弱了鎂離子對NMDA受體的阻滯作用，從而在較小的刺激下便可使NMDA受體興奮，產生疼痛傳導，降低患者的疼痛閾值。許多研究表明，無論是靜脈還是椎管內應用，硫酸鎂均能拮抗NMDA受體產生鎮痛效果；硫酸鎂還能阻滯Ca2+離子內流減少傷害性感受相關的中樞敏感化而調節疼痛狀態；此外，硫酸鎂還能抑制傳入神經元C纖維的刺激，降低傷害性刺激的興奮傳導，消除中樞敏感化作用[4]；同時，硫酸鎂還能使效應感受器敏感度降低，避免痛閾降低，從而消除外周敏感化；硫酸鎂還能作用于去甲腎上腺素能受體突觸前膜的N型鈣離子通道[5]，通過抑制去甲腎上腺素能受體的釋放及減少交感神經張力來降低疼痛的傳導。通過與阿片類藥物產生協同作用，硫酸鎂能增強鎮痛效果，推遲鎮痛藥物耐受的發生，在產生相同鎮痛結果的同時，顯著減少阿片類藥物的用量，推遲術后首次使用阿片類藥物的時間，本研究結果與之一致。但也有研究指出，真正能使硫酸鎂產生鎮痛效果的NMDA受體位于脊索中[6]，靜脈給予硫酸鎂不會增加腦脊液中鎂離子濃度，不會產生鎮痛效果[7]。筆者曾在剖宮產患者中發現硫酸鎂可以與嗎啡形成協同作用并延長嗎啡的作用時間，單純硬膜外硫酸鎂對術后鎮痛的影響甚微[8]。
椎管內注射硫酸鎂的安全性在動物身上已得到驗證，在大鼠隔日鞘內注射硫酸鎂持續30天所產生的運動與感覺阻滯與利多卡因相似，無不良臨床后果，脊髓組織學檢查的結果也相似，犬鞘內注射也提示無不良反應[9, 10]。在不同濃度椎管內給予硫酸鎂的患者身上，無一發現神經毒性，也未出現全身或局部中毒癥狀。國外報道1例誤將9 g硫酸鎂打入硬膜外間隙，患者并未出現任何神經毒性反應[11]。神經內科甚至可將硫酸鎂用于缺血缺氧性腦病的神經保護，鎂離子可以減少腦梗死面積，降低腦梗死患者的致死率和致殘率[12-14]。
硫酸鎂可引起外周血管輕微擴張，改善皮膚微循環，系統評價已證實硫酸鎂能減少術后寒顫的發生[15]。本研究雖未發現應用硫酸鎂能減少術后寒顫的發生，但較對照組有減少術后寒顫發生率的趨勢（P=0.062），差異未見統計學意義的原因與樣本量偏小有關。因本研究主要是探索硫酸鎂用于術后鎮痛的可能性，故未進一步增加樣本量。本研究中，圍術期患者血壓和心率無明顯波動，與對照組無異。當血鎂濃度 > 1.5 mmol/L時，人會感覺不適，本研究中術后監測患者血鎂濃度，未發現血鎂濃度升高，可能與手術和術后應激造成體內Mg2+離子再分布有關，因此本研究選用的鎂離子劑量是安全劑量。
本研究顯示，無論是術后各時間段的VAS值評分還是首次應用鎮痛藥物時間，硫酸鎂在鎮痛方面均具有明顯的優越性。硫酸鎂能產生劑量依賴性的鎮痛效果[16]，減少傷害性刺激的傳導，但術后鎮痛的最適硬膜外硫酸鎂用量尚需進一步研究。此外，硬膜外給予硫酸鎂是否會增加脊索內的硫酸鎂濃度，及其與鎮痛強度是否呈劑量相關；硬膜外注射硫酸鎂是否可以減少阿片類藥物用量甚至完全取代阿片類藥物來減少阿片類藥物帶來的皮膚瘙癢、鎮靜過度、呼吸抑制等副作用，均有待進一步探討。
