引用本文： 羅承鋒, 柴仁杰, 李愛群, 成傳訪, 黃鶴, 林曉圳, 莫沛, 李國強, 李曉云, 熊龍根. 血清膽紅素水平與冠脈支架植入術后患者冠脈事件復發的相關性研究. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(8): 905-910. doi: 10.7507/1672-2531.20140150 復制
冠狀動脈內支架植入術是冠心病患者冠狀動脈血運重建的方法之一，已被廣泛接受。在冠狀動脈內支架植入后，患者冠狀動脈硬化進展、支架內再狹窄以及支架內血栓形成等冠脈事件的發生日益受到重視。冠心病的危險因素包括吸煙、高血壓、血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平升高、高密度脂蛋白膽固醇水平降低、糖尿病以及年齡、男性、肥胖以及遺傳因素等常用于冠心病易感性的評估，但這些經典的危險因素僅能解釋部分患者額外的冠心病風險。因此，可能還有其他因素可促進冠狀動脈硬化進展，導致冠脈事件的發生。本研究回顧性分析了我院冠狀動脈支架植入術后發生冠脈事件的患者情況，以研究其可能的危險因素。
1 對象與方法
1.1 研究對象
2012年1月至2013年6月在我院心內科行冠狀動脈造影術（coronary angiography，CAG）或復查CAG的住院患者，所有患者均曾因冠心病在我院行冠脈支架植入術和有完整的CAG影像資料以及其他相關臨床資料。
1.2 患者選擇標準
診斷標準：冠心病的診斷標準采用歐洲心臟病協會等的相關標準[1, 2]。
納入標準：①符合診斷標準；②曾因冠心病在我院行冠脈支架植入術、且有完整的CAG影像資料存檔；③其他相關臨床資料齊全。
排除標準：①嚴重原發性或繼發性肝臟或膽囊疾病、血液系統疾病、慢性肺部疾病、心力衰竭等原因導致血清膽紅素水平升高者；②惡性腫瘤；③感染性疾病。
1.3 資料收集
收集納入患者的臨床資料，包括本次入院及首次在我院因冠心病行冠脈支架植入術時的一般資料、病史、診斷、各項血液學檢查如血清總膽紅素、結合膽紅素、非結合膽紅素、血脂、血糖、肌酐、尿酸和血常規等。患者的血液學檢查均于入院當天或第2天進行，血生化檢驗均為空腹采血，收縮壓和舒張壓均記錄入院時的血壓值。患者的冠脈造影影像資料由2名有經驗的冠脈介入醫生獨立進行診斷，如有分歧則通過討論統一診斷意見。
1.4 統計分析
統計分析使用SPSS 16.0軟件，兩組均數的比較采用獨立樣本t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，冠脈病變進展的危險因素分析采用二分類logistic回歸分析。
2 結果
2.1 患者的一般資料
初步納入120例患者，其中5例因有部分血液生化檢查資料不齊全，如缺血脂、血膽紅素等結果被排除，最終納入115例患者，其中男性87例，女性28例。綜合患者臨床資料及影像學資料，發生冠脈事件者50例，其中男性39例，女性11例，急性ST段抬高型心肌梗死4例，急性非ST段抬高型心肌梗死9例，不穩定型心絞痛37例；無冠脈事件者65例，男性48例，女性17例。該115例首次因冠心病行冠脈支架植入術中，3例植入金屬裸支架，其余均植入藥物洗脫支架，患者的一般臨床資料見表 1。對有冠脈事件和無冠脈事件患者的基線資料進行比較發現，發生冠脈事件患者的血清總膽紅素、非結合膽紅素水平均明顯低于無冠脈事件的患者（P < 0.05），而血白細胞數、血小板數以及餐后2小時血糖水平均明顯高于無冠脈事件的患者（P < 0.05），但兩組血脂水平差異無統計學意義（P > 0.05）。
表1
納入患者的一般臨床資料
2.2 患者復查CAG時的臨床資料分析
冠心病患者冠脈支架植入術后，因癥狀再次行CAG檢查或患者無癥狀復查CAG時的臨床資料見表 2。發生冠脈事件患者的血清總膽紅素、非結合膽紅素水平、載脂蛋白A明顯低于無冠脈事件的患者（P < 0.01或P < 0.05），而血白細胞數、血清肌酐水平明顯高于無冠脈事件的患者（P < 0.05或P < 0.01），但兩組血脂水平差異亦無統計學意義（P > 0.05）。
表2
PCI術后兩組患者復查時的臨床資料比較
2.3 不同冠脈事件患者臨床資料分析
在50例發生冠脈事件的患者中，原冠脈病變加重需血運重建者30例，原支架內再狹窄者14例，原冠脈病變加重需血運重建同時伴原支架內再狹窄2例，支架內血栓形成4例。將原冠脈病變加重需血運重建同時伴原支架內再狹窄的2例患者分別合并到原冠脈病變加重需血運重建以及原支架內再狹窄中，分析結果顯示：冠脈病變加重需血運重建患者的首次PCI術時血清總膽紅素水平顯著低于無冠脈病事件的患者（P < 0.05），但血白細胞數、血小板數以及餐后2小時血糖均明顯高于無冠脈事件的患者（P < 0.05）；復查CAG時血清總膽紅素、非結合膽紅素水平顯著低于無冠脈事件的患者（P < 0.01），血肌酐水平顯著高于無冠脈事件的患者（P < 0.05）（表 3）。在支架內再狹窄的患者，首次PCI術以及復查CAG時血清非結合膽紅素水平均顯著低于無冠脈事件的患者（P < 0.05），復查CAG時血肌酐水平高于無冠脈事件的患者（P < 0.05）（表 3）。冠脈病變加重需血運重建患者與支架內再狹窄患者的總膽紅素、非結合膽紅素無明顯差異（P > 0.05）（表 3）。
表3
不同冠脈事件組與無冠脈事件組臨床資料比較
2.4 冠脈支架植入術后患者發生冠脈事件的危險因素分析
將性別、高血壓、糖尿病、吸煙（分為不吸煙、吸煙、戒煙）、血管病變支數（單支病變、二支病變、三支病變）、植入支架數、基線及復查時總膽紅素、結合膽紅素、非結合膽紅素、白細胞計數、肌酐、血脂等資料作為協變量進行二分類logistic向前逐步回歸分析，結果發現多支血管病變［二支病變：OR=10.094，95%CI（2.498，40.798），P=0.001；三支病變：OR=16.047，95%CI（4.121，62.481），P=0.000］、復查時低血清非結合膽紅素水平［OR=0.873，95%CI（0.773，0.987），P=0.03］是發生冠脈事件的獨立危險因素。
3 討論
長期以來，冠狀動脈粥樣硬化的發生、發展都是心血管疾病研究的熱點。即使在當今藥物洗脫支架時代，冠狀動脈支架植入術后支架內再狹窄以及原有冠狀動脈病變的進展仍是需要解決的問題。因此，尋找導致患者冠狀動脈粥樣硬化病變進展的因素，對改善患者的預后尤為重要。本研究對曾因冠心病在我院行冠脈支架植入術后因癥狀再次在我院行CAG檢查或復查CAG的患者進行了回顧性分析，結果發現冠脈支架植入術后發生冠脈事件患者膽紅素的基線水平及復查CAG時血清總膽紅素、非結合膽紅素水平均明顯低于無冠脈事件的患者。進一步分析發現：冠脈病變加重需血運重建患者的基線血清總膽紅素水平顯著低于無冠脈病事件的患者，復查CAG時血清總膽紅素、非結合膽紅素水平顯著低于無冠脈事件的患者；在支架內再狹窄的患者，其基線以及復查CAG時血清非結合膽紅素水平均顯著低于無冠脈事件的患者；而冠脈病變加重需血運重建患者與支架內再狹窄患者的總膽紅素、非結合膽紅素無明顯差異。logistic回歸分析結果提示多支血管病變、復查時低血清非結合膽紅素水平與冠脈事件復發獨立相關。
膽紅素具有心血管保護作用，后者與膽紅素的抗氧化[3]和抗炎[4]作用有關。有Meta分析結果發現血清膽紅素每升高1 μmol/L，心血管疾病風險降低6.5% [5]。對于冠心病而言，血清膽紅素水平降低與冠心病風險增加有關，其相關性與吸煙、收縮壓以及高密度脂蛋白膽固醇相似[6]。也有研究表明，冠狀動脈CT結果發現冠狀動脈斑塊患者的血清總膽紅素水平明顯降低，非鈣化斑塊、混合斑塊患者的血清總膽紅素水平較鈣化斑塊患者低，單因素回歸分析結果發現低膽紅素水平與非鈣化斑塊獨立相關[7]。二支病變以及多支病變冠心病患者的血清總膽紅素水平較單支病變患者低，說明血清總膽紅素水平與冠狀動脈病變嚴重性有關[8]。血清總膽紅素水平升高可保護健康人的冠脈血流儲備以及冠脈微血管功能[9]。此外，有研究還表明血清膽紅素水平可影響冠心病患者的預后[10]。在接受經皮冠脈介入治療（PCI）的冠心病患者，隨訪發生支架內再狹窄患者的基線血清總膽紅素水平明顯低于無支架內再狹窄的患者，血清總膽紅素水平與支架內再狹窄呈負相關[11]。田剛等[12]的研究也發現，正常范圍內較高水平的血清總膽紅素為冠脈支架內再狹窄的保護因素。本研究結果提示，冠脈支架植入術后患者復查CAG時低血清非結合膽紅素水平與包括原冠脈病變加重需血運重建、原支架內再狹窄、支架內血栓形成等冠脈事件復發呈獨立相關。
接近生理濃度的非結合膽紅素可抑制低密度脂蛋白膽固醇氧化，其作用超過水溶性維生素E類似物的20倍以上[13]。在抑制低密度脂蛋白膽固醇氧化方面，非結合膽紅素的作用強于結合膽紅素[14]。在以非結合膽紅素顯著升高為主的Gilbert綜合征患者，其血清抗氧化能力明顯升高，氧化低密度脂蛋白膽固醇水平明顯降低[15]，分析發現血清高膽紅素水平對缺血性心臟病的保護作用較高密度脂蛋白膽固醇水平升高更為重要[3]。研究表明，血清膽紅素水平較高者的冠脈內皮功能更好，且可能與膽紅素的抗炎作用有關[16]。血清膽紅素水平較高的患者殘粒脂蛋白膽固醇水平明顯低于低膽紅素水平者[17]，殘粒脂蛋白膽固醇與動脈粥樣硬化進展明顯相關。脂質氧化以及炎癥在動脈粥樣硬化發生及其進展過程中發揮重要作用。這也應該是血清非結合膽紅素水平降低促進冠脈內支架植入術患者冠脈事件復發的主要原因。當然，膽紅素還可抑制內膜和平滑肌細胞增生，從而減少支架內再狹窄的發生[11]。
有研究發現，與急性心肌梗死或PCI術后的患者冠脈事件（急性心肌梗死、PCI、冠脈旁路移植術或心臟相關性死亡）復發相關的因素包括慢性疾病評分較高、低密度脂蛋白膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇比值較高以及低于40 mg辛伐他汀相當劑量的他汀類藥物治療[18]。在本研究中，除了復查時載脂蛋白A較低外，并未發現發生冠脈事件患者的血脂水平與無冠脈事件患者有顯著性差異（2.24±0.74 mmol/L vs.2.16±0.72 mmol/L），復查時低密度脂蛋白膽固醇低于2 mmol/L的患者共49例，其中無冠脈事件者27例（41.5%），冠脈事件組22例（44%）。在血清膽紅素均明顯升高的原發性膽汁性肝硬化患者，雖然血清低密度脂蛋白膽固醇水平明顯升高，但其血清抗氧化能力增強，脂質過氧化產物明顯降低[19]。這也說明當血清低密度脂蛋白膽固醇水平降低到一定水平后，適當范圍內的血清膽紅素水平對減少冠脈事件復發可能更為重要。本研究中除基線餐后2小時血糖較高外，還未發現傳統的心血管危險因素與冠脈事件復發有關，可能與本研究病例數較少等有關。
鑒于本研究樣本量較小，難免存在偏倚，血清膽紅素水平與復發冠脈事件之間的關系有待進一步的研究證實。
冠狀動脈內支架植入術是冠心病患者冠狀動脈血運重建的方法之一，已被廣泛接受。在冠狀動脈內支架植入后，患者冠狀動脈硬化進展、支架內再狹窄以及支架內血栓形成等冠脈事件的發生日益受到重視。冠心病的危險因素包括吸煙、高血壓、血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平升高、高密度脂蛋白膽固醇水平降低、糖尿病以及年齡、男性、肥胖以及遺傳因素等常用于冠心病易感性的評估，但這些經典的危險因素僅能解釋部分患者額外的冠心病風險。因此，可能還有其他因素可促進冠狀動脈硬化進展，導致冠脈事件的發生。本研究回顧性分析了我院冠狀動脈支架植入術后發生冠脈事件的患者情況，以研究其可能的危險因素。
1 對象與方法
1.1 研究對象
2012年1月至2013年6月在我院心內科行冠狀動脈造影術（coronary angiography，CAG）或復查CAG的住院患者，所有患者均曾因冠心病在我院行冠脈支架植入術和有完整的CAG影像資料以及其他相關臨床資料。
1.2 患者選擇標準
診斷標準：冠心病的診斷標準采用歐洲心臟病協會等的相關標準[1, 2]。
納入標準：①符合診斷標準；②曾因冠心病在我院行冠脈支架植入術、且有完整的CAG影像資料存檔；③其他相關臨床資料齊全。
排除標準：①嚴重原發性或繼發性肝臟或膽囊疾病、血液系統疾病、慢性肺部疾病、心力衰竭等原因導致血清膽紅素水平升高者；②惡性腫瘤；③感染性疾病。
1.3 資料收集
收集納入患者的臨床資料，包括本次入院及首次在我院因冠心病行冠脈支架植入術時的一般資料、病史、診斷、各項血液學檢查如血清總膽紅素、結合膽紅素、非結合膽紅素、血脂、血糖、肌酐、尿酸和血常規等。患者的血液學檢查均于入院當天或第2天進行，血生化檢驗均為空腹采血，收縮壓和舒張壓均記錄入院時的血壓值。患者的冠脈造影影像資料由2名有經驗的冠脈介入醫生獨立進行診斷，如有分歧則通過討論統一診斷意見。
1.4 統計分析
統計分析使用SPSS 16.0軟件，兩組均數的比較采用獨立樣本t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，冠脈病變進展的危險因素分析采用二分類logistic回歸分析。
2 結果
2.1 患者的一般資料
初步納入120例患者，其中5例因有部分血液生化檢查資料不齊全，如缺血脂、血膽紅素等結果被排除，最終納入115例患者，其中男性87例，女性28例。綜合患者臨床資料及影像學資料，發生冠脈事件者50例，其中男性39例，女性11例，急性ST段抬高型心肌梗死4例，急性非ST段抬高型心肌梗死9例，不穩定型心絞痛37例；無冠脈事件者65例，男性48例，女性17例。該115例首次因冠心病行冠脈支架植入術中，3例植入金屬裸支架，其余均植入藥物洗脫支架，患者的一般臨床資料見表 1。對有冠脈事件和無冠脈事件患者的基線資料進行比較發現，發生冠脈事件患者的血清總膽紅素、非結合膽紅素水平均明顯低于無冠脈事件的患者（P < 0.05），而血白細胞數、血小板數以及餐后2小時血糖水平均明顯高于無冠脈事件的患者（P < 0.05），但兩組血脂水平差異無統計學意義（P > 0.05）。
表1
納入患者的一般臨床資料
2.2 患者復查CAG時的臨床資料分析
冠心病患者冠脈支架植入術后，因癥狀再次行CAG檢查或患者無癥狀復查CAG時的臨床資料見表 2。發生冠脈事件患者的血清總膽紅素、非結合膽紅素水平、載脂蛋白A明顯低于無冠脈事件的患者（P < 0.01或P < 0.05），而血白細胞數、血清肌酐水平明顯高于無冠脈事件的患者（P < 0.05或P < 0.01），但兩組血脂水平差異亦無統計學意義（P > 0.05）。
表2
PCI術后兩組患者復查時的臨床資料比較
2.3 不同冠脈事件患者臨床資料分析
在50例發生冠脈事件的患者中，原冠脈病變加重需血運重建者30例，原支架內再狹窄者14例，原冠脈病變加重需血運重建同時伴原支架內再狹窄2例，支架內血栓形成4例。將原冠脈病變加重需血運重建同時伴原支架內再狹窄的2例患者分別合并到原冠脈病變加重需血運重建以及原支架內再狹窄中，分析結果顯示：冠脈病變加重需血運重建患者的首次PCI術時血清總膽紅素水平顯著低于無冠脈病事件的患者（P < 0.05），但血白細胞數、血小板數以及餐后2小時血糖均明顯高于無冠脈事件的患者（P < 0.05）；復查CAG時血清總膽紅素、非結合膽紅素水平顯著低于無冠脈事件的患者（P < 0.01），血肌酐水平顯著高于無冠脈事件的患者（P < 0.05）（表 3）。在支架內再狹窄的患者，首次PCI術以及復查CAG時血清非結合膽紅素水平均顯著低于無冠脈事件的患者（P < 0.05），復查CAG時血肌酐水平高于無冠脈事件的患者（P < 0.05）（表 3）。冠脈病變加重需血運重建患者與支架內再狹窄患者的總膽紅素、非結合膽紅素無明顯差異（P > 0.05）（表 3）。
表3
不同冠脈事件組與無冠脈事件組臨床資料比較
2.4 冠脈支架植入術后患者發生冠脈事件的危險因素分析
將性別、高血壓、糖尿病、吸煙（分為不吸煙、吸煙、戒煙）、血管病變支數（單支病變、二支病變、三支病變）、植入支架數、基線及復查時總膽紅素、結合膽紅素、非結合膽紅素、白細胞計數、肌酐、血脂等資料作為協變量進行二分類logistic向前逐步回歸分析，結果發現多支血管病變［二支病變：OR=10.094，95%CI（2.498，40.798），P=0.001；三支病變：OR=16.047，95%CI（4.121，62.481），P=0.000］、復查時低血清非結合膽紅素水平［OR=0.873，95%CI（0.773，0.987），P=0.03］是發生冠脈事件的獨立危險因素。
3 討論
長期以來，冠狀動脈粥樣硬化的發生、發展都是心血管疾病研究的熱點。即使在當今藥物洗脫支架時代，冠狀動脈支架植入術后支架內再狹窄以及原有冠狀動脈病變的進展仍是需要解決的問題。因此，尋找導致患者冠狀動脈粥樣硬化病變進展的因素，對改善患者的預后尤為重要。本研究對曾因冠心病在我院行冠脈支架植入術后因癥狀再次在我院行CAG檢查或復查CAG的患者進行了回顧性分析，結果發現冠脈支架植入術后發生冠脈事件患者膽紅素的基線水平及復查CAG時血清總膽紅素、非結合膽紅素水平均明顯低于無冠脈事件的患者。進一步分析發現：冠脈病變加重需血運重建患者的基線血清總膽紅素水平顯著低于無冠脈病事件的患者，復查CAG時血清總膽紅素、非結合膽紅素水平顯著低于無冠脈事件的患者；在支架內再狹窄的患者，其基線以及復查CAG時血清非結合膽紅素水平均顯著低于無冠脈事件的患者；而冠脈病變加重需血運重建患者與支架內再狹窄患者的總膽紅素、非結合膽紅素無明顯差異。logistic回歸分析結果提示多支血管病變、復查時低血清非結合膽紅素水平與冠脈事件復發獨立相關。
膽紅素具有心血管保護作用，后者與膽紅素的抗氧化[3]和抗炎[4]作用有關。有Meta分析結果發現血清膽紅素每升高1 μmol/L，心血管疾病風險降低6.5% [5]。對于冠心病而言，血清膽紅素水平降低與冠心病風險增加有關，其相關性與吸煙、收縮壓以及高密度脂蛋白膽固醇相似[6]。也有研究表明，冠狀動脈CT結果發現冠狀動脈斑塊患者的血清總膽紅素水平明顯降低，非鈣化斑塊、混合斑塊患者的血清總膽紅素水平較鈣化斑塊患者低，單因素回歸分析結果發現低膽紅素水平與非鈣化斑塊獨立相關[7]。二支病變以及多支病變冠心病患者的血清總膽紅素水平較單支病變患者低，說明血清總膽紅素水平與冠狀動脈病變嚴重性有關[8]。血清總膽紅素水平升高可保護健康人的冠脈血流儲備以及冠脈微血管功能[9]。此外，有研究還表明血清膽紅素水平可影響冠心病患者的預后[10]。在接受經皮冠脈介入治療（PCI）的冠心病患者，隨訪發生支架內再狹窄患者的基線血清總膽紅素水平明顯低于無支架內再狹窄的患者，血清總膽紅素水平與支架內再狹窄呈負相關[11]。田剛等[12]的研究也發現，正常范圍內較高水平的血清總膽紅素為冠脈支架內再狹窄的保護因素。本研究結果提示，冠脈支架植入術后患者復查CAG時低血清非結合膽紅素水平與包括原冠脈病變加重需血運重建、原支架內再狹窄、支架內血栓形成等冠脈事件復發呈獨立相關。
接近生理濃度的非結合膽紅素可抑制低密度脂蛋白膽固醇氧化，其作用超過水溶性維生素E類似物的20倍以上[13]。在抑制低密度脂蛋白膽固醇氧化方面，非結合膽紅素的作用強于結合膽紅素[14]。在以非結合膽紅素顯著升高為主的Gilbert綜合征患者，其血清抗氧化能力明顯升高，氧化低密度脂蛋白膽固醇水平明顯降低[15]，分析發現血清高膽紅素水平對缺血性心臟病的保護作用較高密度脂蛋白膽固醇水平升高更為重要[3]。研究表明，血清膽紅素水平較高者的冠脈內皮功能更好，且可能與膽紅素的抗炎作用有關[16]。血清膽紅素水平較高的患者殘粒脂蛋白膽固醇水平明顯低于低膽紅素水平者[17]，殘粒脂蛋白膽固醇與動脈粥樣硬化進展明顯相關。脂質氧化以及炎癥在動脈粥樣硬化發生及其進展過程中發揮重要作用。這也應該是血清非結合膽紅素水平降低促進冠脈內支架植入術患者冠脈事件復發的主要原因。當然，膽紅素還可抑制內膜和平滑肌細胞增生，從而減少支架內再狹窄的發生[11]。
有研究發現，與急性心肌梗死或PCI術后的患者冠脈事件（急性心肌梗死、PCI、冠脈旁路移植術或心臟相關性死亡）復發相關的因素包括慢性疾病評分較高、低密度脂蛋白膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇比值較高以及低于40 mg辛伐他汀相當劑量的他汀類藥物治療[18]。在本研究中，除了復查時載脂蛋白A較低外，并未發現發生冠脈事件患者的血脂水平與無冠脈事件患者有顯著性差異（2.24±0.74 mmol/L vs.2.16±0.72 mmol/L），復查時低密度脂蛋白膽固醇低于2 mmol/L的患者共49例，其中無冠脈事件者27例（41.5%），冠脈事件組22例（44%）。在血清膽紅素均明顯升高的原發性膽汁性肝硬化患者，雖然血清低密度脂蛋白膽固醇水平明顯升高，但其血清抗氧化能力增強，脂質過氧化產物明顯降低[19]。這也說明當血清低密度脂蛋白膽固醇水平降低到一定水平后，適當范圍內的血清膽紅素水平對減少冠脈事件復發可能更為重要。本研究中除基線餐后2小時血糖較高外，還未發現傳統的心血管危險因素與冠脈事件復發有關，可能與本研究病例數較少等有關。
鑒于本研究樣本量較小，難免存在偏倚，血清膽紅素水平與復發冠脈事件之間的關系有待進一步的研究證實。
