引用本文： 李亞敏, 譚文杰. 兒童腺病毒感染與腦炎相關性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(7): 835-840. doi: 10.7507/1672-2531.20140139 復制
腺病毒是Rowe等于1953年從人的腺樣組織中分離出來，故稱其為腺病毒。腺病毒為雙鏈DNA病毒，迄今已確定60多個型別，可感染多種組織并引起多種疾病的暴發，包括急性呼吸道感染、胃腸炎、眼結膜炎、膀胱炎等[1, 2]；其侵犯中樞神經系統主要引起小兒腦炎、腦膜腦炎或腦脊髓炎，起病急，易造成不同程度的神經系統后遺癥[3]，其致殘率及重癥病死率較高。目前，有文獻報道腺病毒性腦炎較為罕見[4]，也有文獻報道病毒性腦炎病原譜中腺病毒居首位[5]，腺病毒感染與腦炎之間是否存在相關性尚存爭議。鑒于此，本文采用Meta分析方法對腺病毒感染與腦炎之間的相關研究進行評價[6-8]，以明確二者之間相關性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
兒童腺病毒感染與腦炎發病率的相關研究。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
研究對象為18歲以下兒童，腺病毒感染與腦炎/腦膜腦炎患者，其中，腦炎或腦膜腦炎的診斷按照WHO推薦的診斷標準[9]。排除HIV感染、進行過器官移植或服用免疫抑制類藥物等免疫功能缺陷者。
1.1.3 結局指標
腺病毒感染率、腦炎/腦膜腦炎發病率。
1.1.4 排除標準
①乙型腦炎、細菌性腦炎、立克次體、螺旋體、真菌或寄生蟲等其他類型的腦炎；②多種病原聯合感染；③腺病毒感染與腦炎之間機制性研究等。
1.2 檢索策略
計算機檢索CHKD、CNKI、WanFang Data、CMCC、PubMed、Ovid、EBSCO和Science New，查找兒童腺病毒感染與腦炎的相關研究，檢索時限為1978～2013年。
采用主題詞結合關鍵詞進行檢索。中文檢索詞包括腺病毒感染、腦炎、腦膜炎；英文檢索詞包括adenoviridae infections、encephalitis、meningitis。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
框?1? PubMed檢索策略
#1 ?adenoviridae infections #2 ?encephalitis #3? meningitis #4 ?encephalitis OR meningitis #5 ?#1 AND #2 AND #3 AND #4
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
根據各數據庫的檢索策略進行文獻檢索，對檢索結果使用EndNote X7文獻管理軟件進行去重。通過閱讀文題、摘要并按照納入與排除標準，排除明顯不相關的研究。進一步閱讀納入文獻全文，保留能提供有用線索的文獻，排除不相關文獻。然后提取相關信息，從腦炎患兒中提取人腺病毒感染情況的相關信息，或從腺病毒感染者中提取腦炎發病情況的相關信息，或提取能揭示人腺病毒感染與腦炎之間相關性的數據，以及研究的基本信息及統計分析所需信息等。然后根據研究類型選取不同質量評價工具對納入研究的方法學質量進行評價。
1.4 統計分析
采用Comprehensive Meta Analysis 2.0軟件進行統計分析，計算相應的感染率或發病率及其95%CI，或得出二者之間的相關系數，并繪制森林圖。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出414篇文獻，經逐層篩選，最終納入18個研究[5, 10-26]，其中4個研究[20, 22, 25, 26]為英文。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
其中13個研究[5, 10-21]報告從腦炎患兒臨床標本中僅檢出人腺病毒，檢測于1978～2011年，檢測樣品為腦脊液、血液或咽拭子等，檢測方法為病毒分離、酶聯免疫吸附試驗（ELISA）、聚合酶連反應（PCR）等（表 1）；5個研究[22-26]報告人腺病毒感染者患腦炎，檢測于1967～2011年，檢測樣品為腦脊液、血液、鼻咽拭子等，檢測方法為病毒分離、聚合酶連反應（PCR）、直接免疫熒光法等（表 1）。
表1
納入研究的基本特征
由于大部分納入研究均僅為描述性研究，故未行質量評價。
2.3 Meta分析結果
因各納入研究結果間存在明顯異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。
2.3.1 腦炎患兒中人腺病毒感染情況
2.3.1.1 腦炎患兒中人腺病毒感染率
共13個研究[5, 10-21]報告腦炎患兒臨床標本人腺病毒檢出情況。Meta分析結果顯示，腦炎患兒人腺病毒的感染率為p1=10.8%［95%CI（6.5%，15.2%），P < 0.000 01］（圖 2）。
圖2
腦炎患兒中人腺病毒感染率的Meta分析
2.3.1.2 腦炎患兒中人腺病毒的分型特點
13個研究中，共6個研究[10-13, 17, 20]報告了腦炎患兒所感染腺病毒的型別（表 2）。在明確型別的腺病毒感染者中，報告了人腺病毒B、C、D三個組，其中B組占30.95%（17.01%～44.99%），C組占14.29%（3.71%～24.89%），D組占7.1%（2%～20%），未定型的占47.66%（32.59%～62.81%）。B組中以3型與7型最多，分別占53.8%和38.5%；C組中以1型居多，占50%。
表2
腦炎相關性腺病毒型別
2.3.2 人腺病毒感染兒童中腦炎的發病情況
2.3.2.1 人腺病毒感染兒童中腦炎的發病率
共5個研究[22-26]報告了人腺病毒感染者腦炎的患病情況。Meta分析結果顯示，人腺病毒感染兒童中腦炎的患病率為p2=31.4%［95%CI（14.1%，48.6%），P < 0.000 01］（圖 3）。
圖3
人腺病毒感染兒童中腦炎發病率的 Meta 分析
2.3.2.2 人腺病毒感染者中腺病毒的分型特點
共3個研究[22-24]報告了人腺病毒的分型（表 2），僅包含了B組與D組，其中，B組占91.89%（83.11%～100.69%），D組占8.11%（2%～22%）。B組中也以3、7型居多，分別占32.4%和55.9%；D組均為8型。
2.3.3 人腺病毒感染與腦炎之間相關性
共2個研究[12, 14]報告了人腺病毒感染與兒童腦炎的相關性，且均為從腦炎患兒中檢測出人腺病毒感染。楊善存等[12]的研究結果顯示，人腺病毒感染與腦炎無相關性［OR1=2.22，95%CI（0.32，14.79），P>0.05］，謝若男等[14]的研究也得出類似結果［OR2=1.12，95%CI（0.14，9.10），P>0.05］。
3 討論
人腺病毒是無包膜的單股雙鏈DNA病毒，分為A～G共6個亞屬，共68個血清型。人腺病毒感染在全球范圍內廣泛流行，腺病毒感染可引起多種疾病，如肺炎、眼結膜炎、腦炎、膀胱炎等[1, 2, 27]。腺病毒為兒童及青少年呼吸道感染較常見的病原體，在嬰幼兒下呼吸道感染病例中，有5%與腺病毒有關[28]，另外，在嬰幼兒中腺病毒感染可引起嚴重的甚至是致命的肺炎或支氣管炎[29]。一般認為，人腺病毒性腦炎較為少見，多見于免疫功能缺陷者[30]。本文采用Meta分析方法對腺病毒感染與腦炎之間的相關研究進行系統評價，以明確人腺病毒感染與腦炎之間的相關關系[8]。
本研究結果顯示，腦炎患兒中人腺病毒的感染率為p1=10.8%［95%CI（6.5%，15.2%），P < 0.000 01］，人腺病毒感染兒童中腦炎的發病率為p2=31.4%［95%CI（14.1%，48.6%），P < 0.000 01］。該結果是匯總相關文獻得到的，為人腺病毒感染與兒童腦炎之間的相關關系提供了參考，但不同文獻研究地點、研究時間不同；研究對象雖均為0～18歲的兒童，但不同文獻所針對的兒童年齡有所差別；研究方法、檢測樣品也各有側重。因此，要得到更為準確的人腺病毒相關性腦炎發病率或腦炎中人腺病毒感染率的數據，有賴于更多高質量研究結果的報道[6, 31]。
另外，報告相關性的2個研究，其OR值分別為2.22［95%CI（0.32，14.79），P>0.05］和1.12［95%CI（0.14，9.10），P>0.05］，均無統計學意義。由于數據有限，其結果僅供參考，其結論還有賴于開展更多更大范圍的相關性研究[6, 31]加以驗證。
已有研究發現B組人腺病毒可引起嚴重的腦膜腦炎[22, 32]、亞急性局灶性腺病毒性腦炎[33]等。本文匯總相關研究后發現與兒童腦炎相關的人腺病毒型別主要為B、C、D組，腦炎患兒所感染的人腺病毒型別與人腺病毒感染所致的腦炎患兒中腺病毒的型別均以B組居多，且以3型與7型為主，這與其他文獻報道結果一致[31-34]。另外，C組中的1型、2型，D組中的8型也與兒童腦炎相關（表 2），這為今后兒童腦炎的早期診斷、有針對性的治療及暴發調查等提供了參考。
本系統評價的局限性：①納入研究以描述性的橫斷面研究為主，無設計良好的隨機對照試驗被納入；②納入研究數偏少，且僅限中、英文；③結局指標也不盡一致。這些局限性提示納入研究存在不同程度偏倚，可能影響結果的論證強度。因此，有賴于更多更精準的研究數據的報道，以獲得更為準確的結論。
病毒性腦炎、腦膜炎是小兒常見的急性中樞神經系統感染性疾病，病毒性腦炎是由多種病毒引起，具有較高的病死率和后遺癥發生率[3]，隨著近年來腮腺炎、風疹、麻疹和脊髓灰質炎疫苗的預防接種，引起中樞神經系統感染的常見病毒也逐漸發生了變化[35]。腺病毒除引起呼吸系統、消化系統、泌尿系統的疾病外，也是神經系統疾病的重要致病原，但國內外相關的研究不多。本文通過對相關的研究進行匯總統計，提示與兒童腦炎相關的腺病毒主要為B組中的3型、7型；C組中的1型、2型，以及D組中的8型，這些信息均可為兒童腺病毒相關性腦炎的早期診斷、針對性治療、疾病管理、預防及暴發調查等提供參考。
腺病毒是Rowe等于1953年從人的腺樣組織中分離出來，故稱其為腺病毒。腺病毒為雙鏈DNA病毒，迄今已確定60多個型別，可感染多種組織并引起多種疾病的暴發，包括急性呼吸道感染、胃腸炎、眼結膜炎、膀胱炎等[1, 2]；其侵犯中樞神經系統主要引起小兒腦炎、腦膜腦炎或腦脊髓炎，起病急，易造成不同程度的神經系統后遺癥[3]，其致殘率及重癥病死率較高。目前，有文獻報道腺病毒性腦炎較為罕見[4]，也有文獻報道病毒性腦炎病原譜中腺病毒居首位[5]，腺病毒感染與腦炎之間是否存在相關性尚存爭議。鑒于此，本文采用Meta分析方法對腺病毒感染與腦炎之間的相關研究進行評價[6-8]，以明確二者之間相關性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
兒童腺病毒感染與腦炎發病率的相關研究。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
研究對象為18歲以下兒童，腺病毒感染與腦炎/腦膜腦炎患者，其中，腦炎或腦膜腦炎的診斷按照WHO推薦的診斷標準[9]。排除HIV感染、進行過器官移植或服用免疫抑制類藥物等免疫功能缺陷者。
1.1.3 結局指標
腺病毒感染率、腦炎/腦膜腦炎發病率。
1.1.4 排除標準
①乙型腦炎、細菌性腦炎、立克次體、螺旋體、真菌或寄生蟲等其他類型的腦炎；②多種病原聯合感染；③腺病毒感染與腦炎之間機制性研究等。
1.2 檢索策略
計算機檢索CHKD、CNKI、WanFang Data、CMCC、PubMed、Ovid、EBSCO和Science New，查找兒童腺病毒感染與腦炎的相關研究，檢索時限為1978～2013年。
采用主題詞結合關鍵詞進行檢索。中文檢索詞包括腺病毒感染、腦炎、腦膜炎；英文檢索詞包括adenoviridae infections、encephalitis、meningitis。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
框?1? PubMed檢索策略
#1 ?adenoviridae infections #2 ?encephalitis #3? meningitis #4 ?encephalitis OR meningitis #5 ?#1 AND #2 AND #3 AND #4
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
根據各數據庫的檢索策略進行文獻檢索，對檢索結果使用EndNote X7文獻管理軟件進行去重。通過閱讀文題、摘要并按照納入與排除標準，排除明顯不相關的研究。進一步閱讀納入文獻全文，保留能提供有用線索的文獻，排除不相關文獻。然后提取相關信息，從腦炎患兒中提取人腺病毒感染情況的相關信息，或從腺病毒感染者中提取腦炎發病情況的相關信息，或提取能揭示人腺病毒感染與腦炎之間相關性的數據，以及研究的基本信息及統計分析所需信息等。然后根據研究類型選取不同質量評價工具對納入研究的方法學質量進行評價。
1.4 統計分析
采用Comprehensive Meta Analysis 2.0軟件進行統計分析，計算相應的感染率或發病率及其95%CI，或得出二者之間的相關系數，并繪制森林圖。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出414篇文獻，經逐層篩選，最終納入18個研究[5, 10-26]，其中4個研究[20, 22, 25, 26]為英文。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
其中13個研究[5, 10-21]報告從腦炎患兒臨床標本中僅檢出人腺病毒，檢測于1978～2011年，檢測樣品為腦脊液、血液或咽拭子等，檢測方法為病毒分離、酶聯免疫吸附試驗（ELISA）、聚合酶連反應（PCR）等（表 1）；5個研究[22-26]報告人腺病毒感染者患腦炎，檢測于1967～2011年，檢測樣品為腦脊液、血液、鼻咽拭子等，檢測方法為病毒分離、聚合酶連反應（PCR）、直接免疫熒光法等（表 1）。
表1
納入研究的基本特征
由于大部分納入研究均僅為描述性研究，故未行質量評價。
2.3 Meta分析結果
因各納入研究結果間存在明顯異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。
2.3.1 腦炎患兒中人腺病毒感染情況
2.3.1.1 腦炎患兒中人腺病毒感染率
共13個研究[5, 10-21]報告腦炎患兒臨床標本人腺病毒檢出情況。Meta分析結果顯示，腦炎患兒人腺病毒的感染率為p1=10.8%［95%CI（6.5%，15.2%），P < 0.000 01］（圖 2）。
圖2
腦炎患兒中人腺病毒感染率的Meta分析
2.3.1.2 腦炎患兒中人腺病毒的分型特點
13個研究中，共6個研究[10-13, 17, 20]報告了腦炎患兒所感染腺病毒的型別（表 2）。在明確型別的腺病毒感染者中，報告了人腺病毒B、C、D三個組，其中B組占30.95%（17.01%～44.99%），C組占14.29%（3.71%～24.89%），D組占7.1%（2%～20%），未定型的占47.66%（32.59%～62.81%）。B組中以3型與7型最多，分別占53.8%和38.5%；C組中以1型居多，占50%。
表2
腦炎相關性腺病毒型別
2.3.2 人腺病毒感染兒童中腦炎的發病情況
2.3.2.1 人腺病毒感染兒童中腦炎的發病率
共5個研究[22-26]報告了人腺病毒感染者腦炎的患病情況。Meta分析結果顯示，人腺病毒感染兒童中腦炎的患病率為p2=31.4%［95%CI（14.1%，48.6%），P < 0.000 01］（圖 3）。
圖3
人腺病毒感染兒童中腦炎發病率的 Meta 分析
2.3.2.2 人腺病毒感染者中腺病毒的分型特點
共3個研究[22-24]報告了人腺病毒的分型（表 2），僅包含了B組與D組，其中，B組占91.89%（83.11%～100.69%），D組占8.11%（2%～22%）。B組中也以3、7型居多，分別占32.4%和55.9%；D組均為8型。
2.3.3 人腺病毒感染與腦炎之間相關性
共2個研究[12, 14]報告了人腺病毒感染與兒童腦炎的相關性，且均為從腦炎患兒中檢測出人腺病毒感染。楊善存等[12]的研究結果顯示，人腺病毒感染與腦炎無相關性［OR1=2.22，95%CI（0.32，14.79），P>0.05］，謝若男等[14]的研究也得出類似結果［OR2=1.12，95%CI（0.14，9.10），P>0.05］。
3 討論
人腺病毒是無包膜的單股雙鏈DNA病毒，分為A～G共6個亞屬，共68個血清型。人腺病毒感染在全球范圍內廣泛流行，腺病毒感染可引起多種疾病，如肺炎、眼結膜炎、腦炎、膀胱炎等[1, 2, 27]。腺病毒為兒童及青少年呼吸道感染較常見的病原體，在嬰幼兒下呼吸道感染病例中，有5%與腺病毒有關[28]，另外，在嬰幼兒中腺病毒感染可引起嚴重的甚至是致命的肺炎或支氣管炎[29]。一般認為，人腺病毒性腦炎較為少見，多見于免疫功能缺陷者[30]。本文采用Meta分析方法對腺病毒感染與腦炎之間的相關研究進行系統評價，以明確人腺病毒感染與腦炎之間的相關關系[8]。
本研究結果顯示，腦炎患兒中人腺病毒的感染率為p1=10.8%［95%CI（6.5%，15.2%），P < 0.000 01］，人腺病毒感染兒童中腦炎的發病率為p2=31.4%［95%CI（14.1%，48.6%），P < 0.000 01］。該結果是匯總相關文獻得到的，為人腺病毒感染與兒童腦炎之間的相關關系提供了參考，但不同文獻研究地點、研究時間不同；研究對象雖均為0～18歲的兒童，但不同文獻所針對的兒童年齡有所差別；研究方法、檢測樣品也各有側重。因此，要得到更為準確的人腺病毒相關性腦炎發病率或腦炎中人腺病毒感染率的數據，有賴于更多高質量研究結果的報道[6, 31]。
另外，報告相關性的2個研究，其OR值分別為2.22［95%CI（0.32，14.79），P>0.05］和1.12［95%CI（0.14，9.10），P>0.05］，均無統計學意義。由于數據有限，其結果僅供參考，其結論還有賴于開展更多更大范圍的相關性研究[6, 31]加以驗證。
已有研究發現B組人腺病毒可引起嚴重的腦膜腦炎[22, 32]、亞急性局灶性腺病毒性腦炎[33]等。本文匯總相關研究后發現與兒童腦炎相關的人腺病毒型別主要為B、C、D組，腦炎患兒所感染的人腺病毒型別與人腺病毒感染所致的腦炎患兒中腺病毒的型別均以B組居多，且以3型與7型為主，這與其他文獻報道結果一致[31-34]。另外，C組中的1型、2型，D組中的8型也與兒童腦炎相關（表 2），這為今后兒童腦炎的早期診斷、有針對性的治療及暴發調查等提供了參考。
本系統評價的局限性：①納入研究以描述性的橫斷面研究為主，無設計良好的隨機對照試驗被納入；②納入研究數偏少，且僅限中、英文；③結局指標也不盡一致。這些局限性提示納入研究存在不同程度偏倚，可能影響結果的論證強度。因此，有賴于更多更精準的研究數據的報道，以獲得更為準確的結論。
病毒性腦炎、腦膜炎是小兒常見的急性中樞神經系統感染性疾病，病毒性腦炎是由多種病毒引起，具有較高的病死率和后遺癥發生率[3]，隨著近年來腮腺炎、風疹、麻疹和脊髓灰質炎疫苗的預防接種，引起中樞神經系統感染的常見病毒也逐漸發生了變化[35]。腺病毒除引起呼吸系統、消化系統、泌尿系統的疾病外，也是神經系統疾病的重要致病原，但國內外相關的研究不多。本文通過對相關的研究進行匯總統計，提示與兒童腦炎相關的腺病毒主要為B組中的3型、7型；C組中的1型、2型，以及D組中的8型，這些信息均可為兒童腺病毒相關性腦炎的早期診斷、針對性治療、疾病管理、預防及暴發調查等提供參考。
