引用本文： 袁莉, 鳳靖, 羅鳳鳴. 低分子肝素治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(7): 821-826. doi: 10.7507/1672-2531.20140137 復制
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球范圍內的常見病和多發病之一，其急性加重是導致COPD患者住院率和病死率增加的主要原因，給個人和社會造成了巨大的經濟負擔[1]。據統計，我國40歲以上人群發病率達8.2%，在十大死因中，呼吸系統疾病（主要是COPD）在城市居第四位，農村居第三位。每年因COPD死亡的人數達128萬，致殘人數達500萬。據WHO預計，到2030年COPD將成為全球致死病因第三位[2]。COPD患者由于感染缺氧等原因，體內紅細胞增多，紅細胞黏度增加；血小板易激活、聚集；體內某些凝血因子增加，以及纖溶亢進等，使病人處于高凝狀態，血漿D-二聚體水平明顯升高[3]。近年來，越來越多的研究表明，低分子肝素可以明顯改善微循環，預防血栓性疾病及微血栓的形成，改善血氣等指標[4, 5]。現有相關研究大多樣本量偏小，且結論不一致，本研究旨在采用系統評價方法，全面評價低分子肝素對AECOPD患者病情的改善情況，以指導臨床合理用藥。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（RCT），文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
AECOPD患者，排除有嚴重合并癥或并發癥的患者。
1.1.3 干預措施
肝素組采用低分子肝素+常規治療；對照組采用吸氧、抗感染、解痙平喘、止咳化痰、糾正水電解質酸堿平衡紊亂等常規治療，兩組采用的常規治療一致。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：D-二聚體水平、動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。次要結局指標：PT改善情況、臨床癥狀改善情況和住院天數。
1.1.5 排除標準
①重復報道的文獻；②僅有摘要的文獻；③原始數據無法提取，聯系作者也不能獲取有效數據；④明確合并有凝血功能障礙的患者。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，查找低分子肝素治療AECOPD療效的RCT，檢索時限均為從建庫至2013年10月。采用主題詞和關鍵詞進行檢索。中文檢索詞包括：慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、慢性阻塞性肺疾病急性加重期、慢阻肺急性加重期、低分子肝素、肝素、抗凝劑。英文檢索詞包括：low molecular weight heparin、heparin、anticoagulants、anticoagulant、chronic obstructive pulmonary disease、acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease、COPD、AECOPD。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
框?1?PubMed檢索策略
#1?low molecular weight heparin #2?heparin #3?anticoagulants #4?anticoagulant #5?#1 OR #2 OR #3 OR #4 #6?chronic obstructive pulmonary disease #7?acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease #8?COPD #9?AECOPD #10?#6 OR #7 OR #8 OR #9 #11?#5 AND #10
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位研究員按納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量，如遇到分歧通過討論或咨詢第三方協助解決。制定資料提取表，提取的內容包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；②研究設計類型及質量評價相關信息；③試驗組與對照組患者的基本信息，包括納入例數、年齡、性別比例等；④干預藥物劑量、給藥途徑、療程等干預措施信息；⑤治療后患者PaO2、PaCO2、FEV1、D-二聚體、臨床癥狀改善、住院天數等結局指標信息。按照Cochrane Handbook 5.0.1 [6]推薦的質量評價標準對納入研究的方法學質量進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行統計分析。連續變量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）及其95%CI作為效應分析統計量，計數資料采用相對危險度（RR）及其95%CI為效應分析統計量。采用卡方檢驗來檢驗各研究結果間的異質性。若P≥0.10，I2≤50%，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，說明研究間存在異質性，應先分析異質性來源，如無法找到明確的異質性來源，則采用隨機效應模型進行Meta分析；如存在明顯異質性，不能進行Meta分析，則僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出文獻257篇，通過逐層篩選，最終納入6個RCT [7-12]，共501例患者。其中，試驗組256例，對照組245例。文獻檢索流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征及方法學質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 D-二聚體水平
共納入3個RCT [9, 11, 12]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，肝素組對D-二聚體水平的改善明顯優于對照組［MD=-0.28，95%CI（-0.50，-0.05），P=0.02］（圖 2）。
圖2
兩組D-二聚體改善情況比較的Meta分析
2.3.2 血氣分析
① PaO2：共納入3個RCT [7, 9, 11]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，肝素組PaO2的改善與對照組相比差異無統計學意義［MD=0.40，95%CI（-2.04，2.84），P=0.75］（圖 3）；② PaCO2：共納入3個RCT [7, 9, 11]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，肝素組PaCO2的改善與對照組相比差異有統計學意義［MD=-3.42，95%CI（-6.66，-0.18），P=0.04］（圖 4）。
圖3
兩組PaO2改善情況比較的Meta分析
圖4
兩組PaCO2改善情況比較的Meta分析
2.3.3 凝血功能
共納入2個RCT [11, 12]。固定效應模型Meta分析結果顯示，肝素組PT水平改善明顯優于對照組［MD=1.85，95%CI（1.29，2.42），P < 0.000 01］（圖 5）。
圖5
兩組PT比較的Meta分析
2.3.4 臨床療效
共納入4個RCT [7, 10-12]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，肝素組的臨床療效明顯優于對照組［RR=1.33，95%CI（1.12，1.58），P=0.001］（圖 6）。
圖6
兩組臨床療效比較的Meta分析
2.3.5 住院天數
共納入3個RCT [8, 9, 11]。固定效應模型Meta分析結果顯示，肝素組的住院天數明顯短于對照組［MD=-2.02，95%CI（-2.18，-1.86），P < 0.000 01］（圖 7）。
圖7
兩組住院天數比較的Meta分析
3 討論
COPD是一組以氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進行性發展，但卻是可以預防和治療的疾病[13]。氣道、肺實質、肺血管的慢性炎癥是COPD的特征性改變，中性粒細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞等炎癥細胞均參與了COPD的發病過程[14]。研究表明，COPD患者的氧化應激增加，其是COPD的重要發病機制之一[15]。氧化物可直接作用并破壞許多生物大分子如蛋白質、脂質和核酸等，導致細胞功能障礙或死亡，還可以破壞細胞外基質，引起蛋白酶-抗蛋白酶失衡，促進炎癥反應。急性加重期是指咳嗽、咳痰、呼吸困難較平時加重或痰量增多或呈黃痰，或需改變用藥方案[16]。AECOPD常伴有血液流變學的改變，血液呈高凝狀態，患者病死率高[17, 18]。
本Meta分析結果顯示，低分子肝素應用于AECOPD患者與對照組比較能明顯改善患者血漿D-二聚體水平、動脈血二氧化碳分壓、凝血功能和臨床癥狀，并縮短住院天數。低分子肝素應用于AECOPD主要與其強大的抗凝作用、明顯的抗炎/抗細胞黏附作用及抗氧自由基作用有關。低分子肝素可通過抑制Xa、白細胞促凝酶、單核細胞促凝因子等釋放，特異性地阻斷Xa與G蛋白偶聯的蛋白酶激活受體3（PRA3）程序，發揮抗炎作用。同時，低分子肝素還可促進內皮細胞合成并釋放組織因子途徑抑制因子（TFPI），通過刺激血管內皮釋放纖溶酶原激活物，增強纖維蛋白溶解，減弱纖維蛋白原對紅細胞、血小板的聚集橋聯，從而抑制血液有形成分的聚集，減少血液高凝和高黏滯狀態。低分子肝素還可以減少氧自由基的產生，提高腦內GHS-Px含量，增加對自由基的清除能力，減輕自由基連鎖反應產生的腦損傷，保護血管內皮細胞及靶細胞[19]。在AECOPD應用低分子肝素還可以改善血流動力學，提高AECOPD的治療效果[20]。
本Meta分析也存在一定的局限性：納入的5個研究均未描述隨機分配方法、隱藏分組及盲法實施情況；獲取的數據可能存在測量偏倚；對患者臨床癥狀體征的評價缺乏客觀統一的標準；COPD病情復雜，影響患者血氣指標、臨床癥狀體征等的因素頗多。這些均可能導致結果偏倚。
綜上所述，AECOPD患者在常規治療基礎上應用低分子肝素可顯著改善患者血漿D-二聚體水平、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、凝血功能、臨床癥狀體征，并縮短住院天數，但不能顯著改善患者動脈血氧分壓（PaO2）。鑒于本系統評價存在的局限性，上述結論尚需更開展多高質量、大樣本的RCT來進一步證實。
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球范圍內的常見病和多發病之一，其急性加重是導致COPD患者住院率和病死率增加的主要原因，給個人和社會造成了巨大的經濟負擔[1]。據統計，我國40歲以上人群發病率達8.2%，在十大死因中，呼吸系統疾病（主要是COPD）在城市居第四位，農村居第三位。每年因COPD死亡的人數達128萬，致殘人數達500萬。據WHO預計，到2030年COPD將成為全球致死病因第三位[2]。COPD患者由于感染缺氧等原因，體內紅細胞增多，紅細胞黏度增加；血小板易激活、聚集；體內某些凝血因子增加，以及纖溶亢進等，使病人處于高凝狀態，血漿D-二聚體水平明顯升高[3]。近年來，越來越多的研究表明，低分子肝素可以明顯改善微循環，預防血栓性疾病及微血栓的形成，改善血氣等指標[4, 5]。現有相關研究大多樣本量偏小，且結論不一致，本研究旨在采用系統評價方法，全面評價低分子肝素對AECOPD患者病情的改善情況，以指導臨床合理用藥。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（RCT），文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
AECOPD患者，排除有嚴重合并癥或并發癥的患者。
1.1.3 干預措施
肝素組采用低分子肝素+常規治療；對照組采用吸氧、抗感染、解痙平喘、止咳化痰、糾正水電解質酸堿平衡紊亂等常規治療，兩組采用的常規治療一致。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：D-二聚體水平、動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。次要結局指標：PT改善情況、臨床癥狀改善情況和住院天數。
1.1.5 排除標準
①重復報道的文獻；②僅有摘要的文獻；③原始數據無法提取，聯系作者也不能獲取有效數據；④明確合并有凝血功能障礙的患者。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，查找低分子肝素治療AECOPD療效的RCT，檢索時限均為從建庫至2013年10月。采用主題詞和關鍵詞進行檢索。中文檢索詞包括：慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、慢性阻塞性肺疾病急性加重期、慢阻肺急性加重期、低分子肝素、肝素、抗凝劑。英文檢索詞包括：low molecular weight heparin、heparin、anticoagulants、anticoagulant、chronic obstructive pulmonary disease、acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease、COPD、AECOPD。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
框?1?PubMed檢索策略
#1?low molecular weight heparin #2?heparin #3?anticoagulants #4?anticoagulant #5?#1 OR #2 OR #3 OR #4 #6?chronic obstructive pulmonary disease #7?acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease #8?COPD #9?AECOPD #10?#6 OR #7 OR #8 OR #9 #11?#5 AND #10
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位研究員按納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量，如遇到分歧通過討論或咨詢第三方協助解決。制定資料提取表，提取的內容包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；②研究設計類型及質量評價相關信息；③試驗組與對照組患者的基本信息，包括納入例數、年齡、性別比例等；④干預藥物劑量、給藥途徑、療程等干預措施信息；⑤治療后患者PaO2、PaCO2、FEV1、D-二聚體、臨床癥狀改善、住院天數等結局指標信息。按照Cochrane Handbook 5.0.1 [6]推薦的質量評價標準對納入研究的方法學質量進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行統計分析。連續變量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）及其95%CI作為效應分析統計量，計數資料采用相對危險度（RR）及其95%CI為效應分析統計量。采用卡方檢驗來檢驗各研究結果間的異質性。若P≥0.10，I2≤50%，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，說明研究間存在異質性，應先分析異質性來源，如無法找到明確的異質性來源，則采用隨機效應模型進行Meta分析；如存在明顯異質性，不能進行Meta分析，則僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出文獻257篇，通過逐層篩選，最終納入6個RCT [7-12]，共501例患者。其中，試驗組256例，對照組245例。文獻檢索流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征及方法學質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 D-二聚體水平
共納入3個RCT [9, 11, 12]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，肝素組對D-二聚體水平的改善明顯優于對照組［MD=-0.28，95%CI（-0.50，-0.05），P=0.02］（圖 2）。
圖2
兩組D-二聚體改善情況比較的Meta分析
2.3.2 血氣分析
① PaO2：共納入3個RCT [7, 9, 11]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，肝素組PaO2的改善與對照組相比差異無統計學意義［MD=0.40，95%CI（-2.04，2.84），P=0.75］（圖 3）；② PaCO2：共納入3個RCT [7, 9, 11]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，肝素組PaCO2的改善與對照組相比差異有統計學意義［MD=-3.42，95%CI（-6.66，-0.18），P=0.04］（圖 4）。
圖3
兩組PaO2改善情況比較的Meta分析
圖4
兩組PaCO2改善情況比較的Meta分析
2.3.3 凝血功能
共納入2個RCT [11, 12]。固定效應模型Meta分析結果顯示，肝素組PT水平改善明顯優于對照組［MD=1.85，95%CI（1.29，2.42），P < 0.000 01］（圖 5）。
圖5
兩組PT比較的Meta分析
2.3.4 臨床療效
共納入4個RCT [7, 10-12]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，肝素組的臨床療效明顯優于對照組［RR=1.33，95%CI（1.12，1.58），P=0.001］（圖 6）。
圖6
兩組臨床療效比較的Meta分析
2.3.5 住院天數
共納入3個RCT [8, 9, 11]。固定效應模型Meta分析結果顯示，肝素組的住院天數明顯短于對照組［MD=-2.02，95%CI（-2.18，-1.86），P < 0.000 01］（圖 7）。
圖7
兩組住院天數比較的Meta分析
3 討論
COPD是一組以氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進行性發展，但卻是可以預防和治療的疾病[13]。氣道、肺實質、肺血管的慢性炎癥是COPD的特征性改變，中性粒細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞等炎癥細胞均參與了COPD的發病過程[14]。研究表明，COPD患者的氧化應激增加，其是COPD的重要發病機制之一[15]。氧化物可直接作用并破壞許多生物大分子如蛋白質、脂質和核酸等，導致細胞功能障礙或死亡，還可以破壞細胞外基質，引起蛋白酶-抗蛋白酶失衡，促進炎癥反應。急性加重期是指咳嗽、咳痰、呼吸困難較平時加重或痰量增多或呈黃痰，或需改變用藥方案[16]。AECOPD常伴有血液流變學的改變，血液呈高凝狀態，患者病死率高[17, 18]。
本Meta分析結果顯示，低分子肝素應用于AECOPD患者與對照組比較能明顯改善患者血漿D-二聚體水平、動脈血二氧化碳分壓、凝血功能和臨床癥狀，并縮短住院天數。低分子肝素應用于AECOPD主要與其強大的抗凝作用、明顯的抗炎/抗細胞黏附作用及抗氧自由基作用有關。低分子肝素可通過抑制Xa、白細胞促凝酶、單核細胞促凝因子等釋放，特異性地阻斷Xa與G蛋白偶聯的蛋白酶激活受體3（PRA3）程序，發揮抗炎作用。同時，低分子肝素還可促進內皮細胞合成并釋放組織因子途徑抑制因子（TFPI），通過刺激血管內皮釋放纖溶酶原激活物，增強纖維蛋白溶解，減弱纖維蛋白原對紅細胞、血小板的聚集橋聯，從而抑制血液有形成分的聚集，減少血液高凝和高黏滯狀態。低分子肝素還可以減少氧自由基的產生，提高腦內GHS-Px含量，增加對自由基的清除能力，減輕自由基連鎖反應產生的腦損傷，保護血管內皮細胞及靶細胞[19]。在AECOPD應用低分子肝素還可以改善血流動力學，提高AECOPD的治療效果[20]。
本Meta分析也存在一定的局限性：納入的5個研究均未描述隨機分配方法、隱藏分組及盲法實施情況；獲取的數據可能存在測量偏倚；對患者臨床癥狀體征的評價缺乏客觀統一的標準；COPD病情復雜，影響患者血氣指標、臨床癥狀體征等的因素頗多。這些均可能導致結果偏倚。
綜上所述，AECOPD患者在常規治療基礎上應用低分子肝素可顯著改善患者血漿D-二聚體水平、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、凝血功能、臨床癥狀體征，并縮短住院天數，但不能顯著改善患者動脈血氧分壓（PaO2）。鑒于本系統評價存在的局限性，上述結論尚需更開展多高質量、大樣本的RCT來進一步證實。
