引用本文： 閆向勇, 劉文超, 燕忠生, 馬驥. 放化療聯合熱療治療宮頸癌療效和安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(6): 752-758. doi: 10.7507/1672-2531.20140126 復制
子宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤，占女性腫瘤的第二位。子宮頸癌在我國的發病率和死亡率居世界前列，已嚴重威脅到我國女性的生命健康[1]。晚期子宮頸癌治療困難，同步放化療是重要的治療手段，但其5年生存率仍僅為30%～50% [2]，其失敗的主要原因是局部腫瘤未控制或復發。熱療作為宮頸癌綜合治療的重要手段之一已廣泛用于臨床，其對晚期復發的宮頸癌也有一定療效。Wust等[3]的研究證實，熱療在腫瘤治療中具有重要價值。放化療聯合熱療有明顯的協同增效作用，可延長中晚期宮頸癌患者的生存時間，提高患者生活質量，但因現有臨床研究病例數較少，研究質量參差不齊，難以為臨床提供可靠的參考。為此，本研究應用系統評價的方法，對比較同步放化療聯合熱療與同步放化療治療中晚期宮頸癌療效和安全性的研究進行綜合分析，以期為其臨床應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 文獻納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），文種不限。
1.1.2 研究對象
研究對象均符合以下標準：①所有病例均經病理確診為Ⅱ/Ⅳ期宮頸癌；②患者年齡不限；③卡氏評分≥70分；④治療前無放化療及熱療禁忌癥；⑤臨床療效采用RECIST標準或WHO關于實體瘤近期療效評價標準，總有效率=完全緩解率+部分緩解率。
1.1.3 干預措施
放化療聯合熱療（HCRT）組采用放療、化療、熱療三聯療法。放化療（CRT）組采用放療、化療。放化療方案應相同，熱療均采用局部熱療。
1.1.4 結局指標
①遠期療效：生存率；②近期療效：完全緩解率、部分緩解率、總有效率；③不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
①重復發表的文獻；②不能提取數據的文獻；③文獻類型為摘要、綜述。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2013年7期）、PubMed、EMbase、CBM、VIP、CNKI和WanFang Data數據庫，檢索時限均為從建庫至2013年7月1日，納入有關放化療聯合熱療治療中晚期宮頸癌的文獻。同時追溯相關文獻，應用Google Scholar等搜索引擎在互聯網上查找相關文獻。采用主題檢索與自由詞檢索相結合的方式進行檢索，中文檢索詞為宮頸癌、放化療、藥物治療、放射療法、溫熱療法和隨機對照試驗；英文檢索詞為cervical cancer、cervical neoplasm、cervix neoplasms、cancer of cervix、cervical carcinoma、radiotherapy、chemotherapy、thermotherapy、hyperthermia、randomized controlled trial和randomized clinical trial。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ?PubMed檢索策略
cervical cancer cervical neoplasm cervix neoplasms cancer of cervix cervical carcinoma #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 radiotherapy chemotherapy #7 AND #8 thermotherapy hyperthermia #10 OR #11 randomized controlled trial randomized clinical trial #13 AND #14 #6 AND #9 AND #12 AND #15
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料，如遇分歧討論解決或由第三方裁決。資料提取主要內容：第一作者、發表日期、文獻來源、文獻題目等一般資料；研究對象的隨機分組方法、卡式評分、干預措施、診斷情況、隨訪情況等研究基本特征；生存率、完全緩解率、部分緩解率、總有效率、相關不良反應及并發癥發生率。
1.4 納入研究的方法學質量評價
納入研究的方法學質量評價采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0中對RCT的偏倚風險評估工具進行。
1.5 統計方法
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗對各納入研究結果進行異質性檢驗，檢驗水準為α=0.1。若P≥0.1且I2≤50%，說明各研究結果間存在同質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P < 0.1且I2 < 50%，說明各研究結果間存在異質性，但在可接受范圍內，采用固定效應模型進行Meta分析；若P < 0.1且I2 > 50%，說明各研究結果間具有較大異質性，進一步對其異質性來源進行分析，若無明顯臨床異質性，可謹慎采用隨機效應模型進行Meta分析；若異質性過大，則行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻146篇，通過其他資源補充獲得相關文獻1篇。經過逐層篩選，最終納入9個RCT [4-12]，共669例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征及方法學質量評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 生存率
4個研究[5, 6, 11, 12]報告了1年生存率，固定效應模型Meta分析結果顯示HCRT組1年生存率高于CRT組，其差異具有統計學意義［OR=3.05，95%CI（1.70，6.68），P=0.005］（圖 2）。3個研究[4, 5, 9]報告了2年生存率，固定效應模型Meta分析結果顯示HCRT組2年生存率高于CRT組，其差異具有統計學意義［OR=2.29，95%CI（1.19，4.38），P=0.01］（圖 3）。
圖2
兩組1年生存率比較的Meta分析
圖3
兩組2年生存率比較的Meta分析
2.3.2 完全緩解率
8個研究[4, 6-12]報告了完全緩解率，固定效應模型Meta分析結果顯示HCRT組完全緩解率高于CRT組，其差異具有統計學意義［OR=2.66，95%CI（1.86，3.79），P < 0.000 01］（圖 4）。
圖4
兩組完全緩解率比較的Meta分析
2.3.3 部分緩解率
8個RCT [4, 6-12]報告了部分緩解率，固定效應模型Meta分析結果顯示HCRT組部分緩解率與CRT組相當，但其差異無統計學意義［OR=0.70，95%CI（0.47，1.04），P=0.08］（圖 5）。
圖5
兩組部分緩解率比較的Meta分析
2.3.4 總有效率
9個研究[4-12]報告了總有效率，固定效應模型Meta分析結果顯示HCRT組總有效率高于CRT組，其差異有統計學意義［OR=3.66，95%CI（2.31，5.81），P < 0.000 01］（圖 6）。
圖6
兩組總有效率比較的Meta分析
2.3.5 安全性
9個研究[4-12]分別比較了HCRT組與CRT組白細胞降低、腸道反應及膀胱反應發生率，8個研究[4-9, 11, 12]分別報道了惡心、嘔吐的發生率，各指標納入研究結果間均無統計學異質性，均采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示白細胞下降、惡心嘔吐、腸道反應和膀胱反應發生率HCRT組與CRT組差異均無統計學意義（表 3）。
表3
兩組安全性比較的Meta分析匯總
2.4 發表偏倚
基于總有效率指標進行漏斗圖分析，結果顯示漏斗圖對稱性較好（圖 7），提示研究結果受發表偏倚影響的可能性較小。
圖7
兩組總有效率比較的漏斗圖分析
3 討論
同步放化療治療中晚期宮頸癌的療效肯定，已成為中晚期宮頸癌的標準化治療模式[13]，但仍有30%～40%的患者治療會遭遇失敗，這主要與腫瘤體積大對放化療不敏感有關。其中，瘤灶內含較多的乏氧細胞也可能是影響療效的重要原因，熱療正好能解決這一問題。
腫瘤熱療的生物學機制包括直接殺傷作用（致熱效應）和間接作用（非致熱效應）。前者表現為直接破壞瘤細胞膜性結構和誘導細胞凋亡；后者通過破壞腫瘤血管及血流，抑制腫瘤源性的血管內皮生長因子及其產物的表達，形成超氧化物及自由基、熱休克蛋白，提高機體免疫功能，降低pH值等間接作用損害腫瘤細胞[14]。熱療有利于化療藥物進入癌細胞；熱效應可增加藥物與DNA交聯，增強藥物對癌細胞的殺傷，抑制化療后癌細DNA的修復和合成及耐藥基因表達，增加癌細胞對化療藥的敏感性，逆轉某些化療藥物耐藥[15]，并促使癌細胞凋亡發生。對乏氧細胞和富氧細胞、腫瘤組織中心部位和周邊部位，放化療聯合熱療有協同增效作用[16]。已有研究[17-21]證實，在腫瘤的臨床治療中，放療或化療聯合熱療都能取得更好的療效[19-21]，充分顯示了腫瘤熱療的臨床價值。
本Meta分析結果顯示，與同類放化療相比，熱療聯合同步放化療治療中晚期宮頸癌患者，能提高完全緩解率、總有效率及1年和2年生存率，且未見增加不良反應的發生率。總之，放化療聯合熱療治療中晚期宮頸癌是一種合理、有效、安全的治療方法。其遠期療效和安全性尚待更多大樣本、高質量的RCT加以驗證。此外，在提高療效的同時減少毒副反應，也是今后臨床研究需要重點探討的問題。
本Meta分析的局限性：①納入研究質量不高，未報告具體的隨機、分配隱藏及盲法實施方法，存在選擇性偏倚、實施偏倚及測量偏倚的可能性，因而限制了本次Meta分析所獲證據的強度；②由于國外相關研究均不符合納入標準，故本研究缺乏國外相關數據，從而可能影響本研究結果的適用性；③部分研究缺乏對遠期療效和安全性的報告，因而本研究所獲遠期療效和安全性評價的證據強度較低。
綜上所述，本研究結果顯示，同步放化療聯合熱療能明顯提高患者的遠期和近期療效。但受納入研究數量和質量限制，上述結論尚待更多高質量的研究予以驗證。
子宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤，占女性腫瘤的第二位。子宮頸癌在我國的發病率和死亡率居世界前列，已嚴重威脅到我國女性的生命健康[1]。晚期子宮頸癌治療困難，同步放化療是重要的治療手段，但其5年生存率仍僅為30%～50% [2]，其失敗的主要原因是局部腫瘤未控制或復發。熱療作為宮頸癌綜合治療的重要手段之一已廣泛用于臨床，其對晚期復發的宮頸癌也有一定療效。Wust等[3]的研究證實，熱療在腫瘤治療中具有重要價值。放化療聯合熱療有明顯的協同增效作用，可延長中晚期宮頸癌患者的生存時間，提高患者生活質量，但因現有臨床研究病例數較少，研究質量參差不齊，難以為臨床提供可靠的參考。為此，本研究應用系統評價的方法，對比較同步放化療聯合熱療與同步放化療治療中晚期宮頸癌療效和安全性的研究進行綜合分析，以期為其臨床應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 文獻納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），文種不限。
1.1.2 研究對象
研究對象均符合以下標準：①所有病例均經病理確診為Ⅱ/Ⅳ期宮頸癌；②患者年齡不限；③卡氏評分≥70分；④治療前無放化療及熱療禁忌癥；⑤臨床療效采用RECIST標準或WHO關于實體瘤近期療效評價標準，總有效率=完全緩解率+部分緩解率。
1.1.3 干預措施
放化療聯合熱療（HCRT）組采用放療、化療、熱療三聯療法。放化療（CRT）組采用放療、化療。放化療方案應相同，熱療均采用局部熱療。
1.1.4 結局指標
①遠期療效：生存率；②近期療效：完全緩解率、部分緩解率、總有效率；③不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
①重復發表的文獻；②不能提取數據的文獻；③文獻類型為摘要、綜述。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2013年7期）、PubMed、EMbase、CBM、VIP、CNKI和WanFang Data數據庫，檢索時限均為從建庫至2013年7月1日，納入有關放化療聯合熱療治療中晚期宮頸癌的文獻。同時追溯相關文獻，應用Google Scholar等搜索引擎在互聯網上查找相關文獻。采用主題檢索與自由詞檢索相結合的方式進行檢索，中文檢索詞為宮頸癌、放化療、藥物治療、放射療法、溫熱療法和隨機對照試驗；英文檢索詞為cervical cancer、cervical neoplasm、cervix neoplasms、cancer of cervix、cervical carcinoma、radiotherapy、chemotherapy、thermotherapy、hyperthermia、randomized controlled trial和randomized clinical trial。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ?PubMed檢索策略
cervical cancer cervical neoplasm cervix neoplasms cancer of cervix cervical carcinoma #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 radiotherapy chemotherapy #7 AND #8 thermotherapy hyperthermia #10 OR #11 randomized controlled trial randomized clinical trial #13 AND #14 #6 AND #9 AND #12 AND #15
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料，如遇分歧討論解決或由第三方裁決。資料提取主要內容：第一作者、發表日期、文獻來源、文獻題目等一般資料；研究對象的隨機分組方法、卡式評分、干預措施、診斷情況、隨訪情況等研究基本特征；生存率、完全緩解率、部分緩解率、總有效率、相關不良反應及并發癥發生率。
1.4 納入研究的方法學質量評價
納入研究的方法學質量評價采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0中對RCT的偏倚風險評估工具進行。
1.5 統計方法
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗對各納入研究結果進行異質性檢驗，檢驗水準為α=0.1。若P≥0.1且I2≤50%，說明各研究結果間存在同質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P < 0.1且I2 < 50%，說明各研究結果間存在異質性，但在可接受范圍內，采用固定效應模型進行Meta分析；若P < 0.1且I2 > 50%，說明各研究結果間具有較大異質性，進一步對其異質性來源進行分析，若無明顯臨床異質性，可謹慎采用隨機效應模型進行Meta分析；若異質性過大，則行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻146篇，通過其他資源補充獲得相關文獻1篇。經過逐層篩選，最終納入9個RCT [4-12]，共669例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征及方法學質量評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 生存率
4個研究[5, 6, 11, 12]報告了1年生存率，固定效應模型Meta分析結果顯示HCRT組1年生存率高于CRT組，其差異具有統計學意義［OR=3.05，95%CI（1.70，6.68），P=0.005］（圖 2）。3個研究[4, 5, 9]報告了2年生存率，固定效應模型Meta分析結果顯示HCRT組2年生存率高于CRT組，其差異具有統計學意義［OR=2.29，95%CI（1.19，4.38），P=0.01］（圖 3）。
圖2
兩組1年生存率比較的Meta分析
圖3
兩組2年生存率比較的Meta分析
2.3.2 完全緩解率
8個研究[4, 6-12]報告了完全緩解率，固定效應模型Meta分析結果顯示HCRT組完全緩解率高于CRT組，其差異具有統計學意義［OR=2.66，95%CI（1.86，3.79），P < 0.000 01］（圖 4）。
圖4
兩組完全緩解率比較的Meta分析
2.3.3 部分緩解率
8個RCT [4, 6-12]報告了部分緩解率，固定效應模型Meta分析結果顯示HCRT組部分緩解率與CRT組相當，但其差異無統計學意義［OR=0.70，95%CI（0.47，1.04），P=0.08］（圖 5）。
圖5
兩組部分緩解率比較的Meta分析
2.3.4 總有效率
9個研究[4-12]報告了總有效率，固定效應模型Meta分析結果顯示HCRT組總有效率高于CRT組，其差異有統計學意義［OR=3.66，95%CI（2.31，5.81），P < 0.000 01］（圖 6）。
圖6
兩組總有效率比較的Meta分析
2.3.5 安全性
9個研究[4-12]分別比較了HCRT組與CRT組白細胞降低、腸道反應及膀胱反應發生率，8個研究[4-9, 11, 12]分別報道了惡心、嘔吐的發生率，各指標納入研究結果間均無統計學異質性，均采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示白細胞下降、惡心嘔吐、腸道反應和膀胱反應發生率HCRT組與CRT組差異均無統計學意義（表 3）。
表3
兩組安全性比較的Meta分析匯總
2.4 發表偏倚
基于總有效率指標進行漏斗圖分析，結果顯示漏斗圖對稱性較好（圖 7），提示研究結果受發表偏倚影響的可能性較小。
圖7
兩組總有效率比較的漏斗圖分析
3 討論
同步放化療治療中晚期宮頸癌的療效肯定，已成為中晚期宮頸癌的標準化治療模式[13]，但仍有30%～40%的患者治療會遭遇失敗，這主要與腫瘤體積大對放化療不敏感有關。其中，瘤灶內含較多的乏氧細胞也可能是影響療效的重要原因，熱療正好能解決這一問題。
腫瘤熱療的生物學機制包括直接殺傷作用（致熱效應）和間接作用（非致熱效應）。前者表現為直接破壞瘤細胞膜性結構和誘導細胞凋亡；后者通過破壞腫瘤血管及血流，抑制腫瘤源性的血管內皮生長因子及其產物的表達，形成超氧化物及自由基、熱休克蛋白，提高機體免疫功能，降低pH值等間接作用損害腫瘤細胞[14]。熱療有利于化療藥物進入癌細胞；熱效應可增加藥物與DNA交聯，增強藥物對癌細胞的殺傷，抑制化療后癌細DNA的修復和合成及耐藥基因表達，增加癌細胞對化療藥的敏感性，逆轉某些化療藥物耐藥[15]，并促使癌細胞凋亡發生。對乏氧細胞和富氧細胞、腫瘤組織中心部位和周邊部位，放化療聯合熱療有協同增效作用[16]。已有研究[17-21]證實，在腫瘤的臨床治療中，放療或化療聯合熱療都能取得更好的療效[19-21]，充分顯示了腫瘤熱療的臨床價值。
本Meta分析結果顯示，與同類放化療相比，熱療聯合同步放化療治療中晚期宮頸癌患者，能提高完全緩解率、總有效率及1年和2年生存率，且未見增加不良反應的發生率。總之，放化療聯合熱療治療中晚期宮頸癌是一種合理、有效、安全的治療方法。其遠期療效和安全性尚待更多大樣本、高質量的RCT加以驗證。此外，在提高療效的同時減少毒副反應，也是今后臨床研究需要重點探討的問題。
本Meta分析的局限性：①納入研究質量不高，未報告具體的隨機、分配隱藏及盲法實施方法，存在選擇性偏倚、實施偏倚及測量偏倚的可能性，因而限制了本次Meta分析所獲證據的強度；②由于國外相關研究均不符合納入標準，故本研究缺乏國外相關數據，從而可能影響本研究結果的適用性；③部分研究缺乏對遠期療效和安全性的報告，因而本研究所獲遠期療效和安全性評價的證據強度較低。
綜上所述，本研究結果顯示，同步放化療聯合熱療能明顯提高患者的遠期和近期療效。但受納入研究數量和質量限制，上述結論尚待更多高質量的研究予以驗證。
