甘露聚糖肽對反復呼吸道感染的臨床療效和免疫功能影響的系統評價_《中國循證醫學雜志》

作者：

 蘇巧俐 , 劉峰 , 王多寧 , 袁波 ,  羅鳳鳴

四川大學華西醫院全科醫學科（成都 610041）;

關鍵詞：

反復呼吸道感染甘露聚糖肽免疫功能系統評價 Meta分析隨機對照試驗

DOI：

10.7507/1672-2531.20140127

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摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

目的系統評價甘露聚糖肽對反復呼吸道感染的臨床療效及免疫功能的影響。方法計算機檢索TheCochrane Library（2013年第12期）、PubMed、EMbase、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data，收集甘露聚糖肽預防或治療反復呼吸道感染的隨機對照試驗（RCT），檢索時限均為從建庫至2013年12月。由2位研究者按照納入與排除標準篩選文獻，提取數據和評價納入研究的方法學質量后，采用RevMan 5.1.0軟件進行Meta分析。結果共納入18個研究，1 481例患者。與安慰劑組相比，甘露聚糖肽組在總有效率、提升T細胞水平和提升抗體水平上具有明顯優勢，差異有統計學意義（P＜0.05）；與左旋咪唑組相比，甘露聚糖肽組在有效率和提升T細胞水平方面具有明顯優勢（P＜0.05），但在提升抗體水平上與其相當，其差異無統計學意義。結論甘露聚糖肽可顯著提高反復呼吸道感染的臨床療效和患者免疫功能。

引用本文： 蘇巧俐, 劉峰, 王多寧, 袁波, 羅鳳鳴. 甘露聚糖肽對反復呼吸道感染的臨床療效和免疫功能影響的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(6): 759-764. doi: 10.7507/1672-2531.20140127 復制

抗菌藥物是治療反復呼吸道感染（recurrent respiratory tract infection，RRTI）的主要藥物之一，但抗菌藥物僅對于急性期感染治療有效，對反復性感染、慢性感染的治療以及對感染的預防效果有限^[1]，且長期應用抗菌藥物易導致細菌多重耐藥。目前有研究認為，反復呼吸道感染和免疫功能低下有關，患者抗體水平、補體水平、T細胞水平明顯下降^[2]。甘露聚糖肽為一類多糖物質，具有活化巨噬細胞及淋巴細胞、增強機體免疫等功能^[3]。目前關于甘露聚糖肽治療反復呼吸道感染的研究眾多，但結論尚不統一。本研究旨在采用系統評價的方法，搜集有關甘露聚糖肽治療反復呼吸道感染的隨機對照試驗（RCT），評價其臨床療效及對免疫功能的影響。

1 資料及方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究設計

RCT或半隨機對照試驗，無論是否采用盲法。文種限定為中、英文。

1.1.2 研究對象

①納入年齡3～70歲的反復呼吸道感染患者；②排除合并有嚴重肝、腎和腫瘤等基礎疾病者；③排除對甘露聚糖肽過敏者或曾發生過嚴重不良事件者。

1.1.3 干預措施

甘露聚糖肽組患者接受甘露聚糖肽治療，給藥劑量為5～30 mg/d，甘露聚糖肽給藥方式不限，療程平均為1～3個月；對照組接受安慰劑或左旋咪唑治療，左旋咪唑劑量為2～3 mg/（kg·d），4周～12周為1個療程。兩組患者接受的其他治療應均相同。

1.1.4 結局指標

①主要結局指標：總有效率=顯效率+有效率。顯效為治療后發病次數減少1/2以上，臨床癥狀明顯減輕，病程縮短；有效為治療后發病次數減少不到1/2，臨床癥狀明顯減輕，病程縮短；無效為治療后發病次數、臨床癥狀、病程均無明顯改變。②次要結局指標：抗體水平包括IgG、IgM和IgA；T細胞水平包括CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺。

1.2 文獻檢索

計算機檢索The Cochrane Library（2013年第12期）、PubMed、EMbase、CNKI、CBM、 VIP和WanFang Data，檢索時限均為從建庫至2013年12月，收集甘露聚糖肽預防或治療反復呼吸道感染的RCT。中文檢索詞包括：甘露聚糖肽、呼吸、感染、隨機、盲法。英文檢索詞包括：Mannatide^*、respiratory tract infections、randomized、blinding。以PubMed為例，其檢索策略見框1。

框?1 ?PubMed檢索策略

Mannatide^*

respiratory tract infections

randomized

blinding

#1 AND #2 AND #3 AND #4

1.3 資料提取和納入研究的方法學質量評價

由兩名研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取數據并交叉核對，若遇分歧與第三方討論解決。提取資料包括作者、年份、患者年齡、藥物劑量、療程等。納入研究的方法學質量評價參考Cochrane系統評價手冊5.1.0版^[4]進行。

1.4 統計分析

采用RevMan 5.1.0軟件進行統計分析。計數資料采用比值比（OR）及其95%可信區間（CI）表示，計量資料以標準化均數差（SMD）及其95%CI表示。統計學異質性檢驗水準為α=0.10^[4]，當P > 0.1時，提示無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；當P≤0.1時，提示有統計學異質性，需分析異質性的來源，采用隨機效應模型進行Meta分析。發表偏倚的評價采用漏斗圖分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

最初共檢索到255篇文獻，通過逐層篩選，最終納入18個RCT ^[5-22]，共計1 481例患者，其中甘露聚糖肽組768例，對照組713例（安慰劑組568例和左旋咪唑組145例）。文獻篩選流程及結果見圖 1。

圖1 文獻篩選流程及結果

圖選項

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2.2 納入研究的基本特征與方法學質量評價

納入研究的基本特征見表 1。納入研究的方法學質量評價結果見表 2。

表1 納入文獻的基本特征

表選項

下載CSV

納入研究	研究來源地區	例數（T/C）	平均年齡（歲）	試驗藥物劑量（mg）	療程（周）	給藥途徑	結局指標
雷淑琴2002^[5]	中國	33/31	4.59	3～5	12	Po	①②
劉建平2005^[6]	中國	34/26	4.9	5～15	4	Po	①
韓召選2002^[7]	中國	38/35	65.96	15	12	Ivgtt	②③
齊秀花2004^[8]	中國	78/78	5.5±1.5	5～10	4	Po	①②③
崇梅2000^[9]	中國	45/30	5.6	10～15	4	Po	①②
任明星2007^[10]	中國	29/31	1～6	15～30	8	Po	①
張紅巖2010^[11]	中國	70/60	2.7±0.4	20	12	Ivgtt	①②③
薛碧萍2001^[12]	中國	35/34	3.5	30	8	Po	①②③
張軍2001^[13]	中國	40/38	3.7	10	8	Po	①②③
趙秀品2004^[14]	中國	60/60	2.49	15	8	Po	①②
王大玲1996^[15]	中國	48/41	0.5～12	20	8	Po	①②③
崇梅2000^[16]	中國	30/30	5～6	15	12	Po	①②③
潘燕峰1998^[17]	中國	41/32	3.9	15	12	Po	①
王吉鳳2003^[18]	中國	31/27	1～6	15	8	Po	①
張民景2004^[19]	中國	56/50	2.67	15	8	Po	①②③
于潐2002^[20]	中國	30/28	2～14	10	12	Po	①②③
朱勇斌2005^[21]	中國	20/20	0.5～8	10	8	Ivgtt	①
孫琳2003^[22]	中國	50/62	0.83～12	4～15	4	Po	?
T：試驗組；C：對照組；Po：口服；Ivgtt：靜脈滴注；①：總有效率；②：抗體水平；③：T淋巴細胞水平

表2 納入研究的方法學質量評價

表選項

下載CSV

納入研究	隨機方法	分配隱藏	受試者和試驗實施者設盲	結果測量人員設盲	結果數據不完整	選擇性報告研究結果	其他偏倚來源
雷淑琴2002^[5]	否	否	不清楚	不清楚	無	否	不清楚
劉建平2005^[6]	否	否	不清楚	不清楚	無	否	不清楚
韓召選2002^[7]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	無	是	不清楚
齊秀花2004^[8]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	無	否	不清楚
崇梅2000^[9]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	無	否	不清楚
任明星2007^[10]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	無	否	不清楚
張紅巖2010^[11]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	無	否	不清楚
薛碧萍2001^[12]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	無	否	不清楚
張軍2001^[13]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	無	否	不清楚
趙秀品2004^[14]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	無	否	不清楚
王大玲1996^[15]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	無	否	不清楚
崇梅2000^[16]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	無	否	不清楚
潘燕峰1998^[17]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	無	否	不清楚
王吉鳳2003^[18]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	無	是	不清楚
張民景2004^[19]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	無	是	不清楚
于潐2002^[20]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	無	否	不清楚
朱勇斌2005^[21]	否	否	不清楚	不清楚	無	否	不清楚
孫琳2003^[22]	是	不清楚	不清楚	不清楚	是	否	不清楚

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率

共納入17個RCT ^{[5, 6, 8-22]}。①甘露聚糖肽組vs.安慰劑組：共納入13個RCT ^{[5, 6, 8-11, 13, 14, 16-18, 20, 22]}，隨機效應模型Meta分析結果顯示甘露聚糖肽組總有效率高于安慰劑組［OR=9.33，95%CI（6.13，14.19），P < 0.000 01］。按用藥方式進行亞組分析，其結果顯示：無論是甘露聚糖肽口服制劑［OR=9.63，95%CI（6.15，15.08），P < 0.000 01］還是注射劑［OR=6.18，95%CI（1.67，22.89），P=0.006］，其總有效率均優于安慰劑組（圖 2）。②甘露聚糖肽組vs.左旋咪唑組：共納入4個RCT ^{[12, 15, 19, 21]}，固定效應模型Meta分析結果顯示甘露聚糖肽組總有效率高于左旋咪唑組［OR=9.65，95%CI（4.52，18.94），P < 0.000 01］。按用藥方式進行亞組分析，其結果顯示無論是甘露聚糖肽口服制劑［OR=9.10，95%CI（4.37，18.94），P < 0.000 01］還是注射劑［90% vs.40%，OR=13.50，95%CI（2.43，74.87），P=0.006］，其總有效率均優于左旋咪唑組（圖 3）。

圖2 甘露聚糖肽組和安慰劑組總有效率比較的Meta分析

圖選項

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圖3 甘露聚糖肽組和左旋咪唑組總有效率比較的Meta分析

圖選項

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2.3.2 抗體水平

8個RCT ^{[5, 8-10, 13, 14, 16, 20]}比較了甘露聚糖肽組與安慰劑組的抗體水平，均為口服甘露聚糖肽。Meta分析結果顯示，甘露聚糖肽組在提高IgG、IgA、IgM抗體水平上均優于安慰劑組。2個RCT ^{[15, 19]}比較了甘露聚糖肽組與左旋咪唑組的抗體水平，均為口服甘露聚糖肽。Meta分析結果顯示甘露聚糖肽在提高IgG、IgA和IgM抗體水平與左旋咪唑相似（表 3）。

表3 甘露聚糖肽組和安慰劑組/左旋咪唑組抗體水平和T細胞水平的Meta分析結果［SMD（95%CI）］

表選項

下載CSV

?	IgG	IgA	IgM	CD3⁺	CD4⁺	CD4⁺/CD8⁺
甘露聚糖肽組vs. 安慰劑組	2.02（1.01，3.05）	0.38（0.12，0.64）	0.68（0.52，1.12）	9.91（8.26，11.56）	10.02（7.48，12.56）	0.71（0.46，0.96）
甘露聚糖肽組vs. 左旋咪唑組	0.24（–0.04，0.53）	0.05（–0.04.0.15）	0.04（–0.06，0.14）	5.79（3.58，7.99）	6.90（6.03，7.77）	0.26（0.15，0.37）

2.3.3 T細胞水平

6個RCT ^{[8, 9, 13, 14, 16, 20]}比較了甘露聚糖肽組與安慰劑組的T細胞水平，均為口服甘露聚糖肽。Meta分析結果顯示甘露聚糖肽組在CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平優于安慰劑組（表 3）。3個RCT ^{[12, 15, 19]}比較了甘露聚糖肽組與左旋咪唑組的T細胞水平，均為口服甘露聚糖肽。Meta分析結果顯示甘露聚糖肽組CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平均高于左旋咪唑組（表 3）。

2.4 發表偏倚

基于總有效率結局的發表偏倚分析結果見圖 4。如圖所示，納入研究在漏斗底部兩側分布基本對稱，說明存在發表偏倚的可能性較小。

圖4 甘露聚糖肽組和安慰劑組總有效率比較的發表偏倚分析

圖選項

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3 討論

目前，已有研究認為反復呼吸道感染患者多有免疫功能缺陷，長期應用激素和/或抗生素可能進一步抑制了機體的免疫功能，導致患者呼吸道感染反復發生^[23]。免疫增強劑用于反復呼吸道感染的治療可減少患者感染次數、減輕感染程度、減少抗生素和激素用量、減少住院時間，從而節約醫療和時間成本，提高患者的生活質量^[24]。甘露聚糖肽是由青霉素滅活的鏈球菌制劑發酵提純的多糖類物質，其通過激活甘露糖受體和凝集素活化通路，促進淋巴細胞增殖，活化吞噬細胞、NK、LAK細胞活性，達到提高機體細胞免疫的功能^{[25, 26]}。本研究結果顯示，甘露聚糖肽治療反復呼吸道感染的總有效率明顯優于安慰劑和左旋咪唑，可分別提高43.2%和36.6%。進一步的亞組分析結果顯示，無論甘露聚糖肽口服給藥還是靜脈滴注其總有效率均明顯高于安慰劑和左旋咪唑。甘露聚糖肽還可明顯提高反復呼吸道感染患者T淋巴細胞水平、抗體水平，提升CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平優于左旋咪唑。

從納入研究的方法學質量評價結果可知，本次Meta分析納入研究在方法學上存在較大缺陷，如隨機方法不準確，未描述盲法，從而存在選擇性偏倚和測量偏倚的可能，這些都可能影響本研究結果的論證強度。

總之，本系統評價結果提示甘露聚糖肽對提升反復呼吸道感染患者的臨床效果明確。受納入研究質量限制，本研究結論仍需今后開展更多大樣本、多中心的RCT來驗證。