外周血循環腫瘤細胞對非轉移性乳腺癌預后預測價值的Meta分析_《中國循證醫學雜志》

作者：

 杜興 , 阿迪力江·買買提明 ,  地力木拉提·艾斯木吐拉

新疆醫科大學第一附屬醫院乳腺外科（烏魯木齊 830054）;

關鍵詞：

非轉移性乳腺癌循環腫瘤細胞預后 Meta分析隊列研究

DOI：

10.7507/1672-2531.20140122

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摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

目的系統評價循環腫瘤細胞（CTCs）對非轉移性乳腺癌預后的預測價值。方法計算機檢索PubMed、EMbase、WanFang Data、CNKI和CBM數據庫，收集CTCs與TNM Ⅰ～Ⅲ期非轉移性乳腺癌預后的隊列研究，檢索時限均從建庫至2014年3月20日。由2位研究者按納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量后，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結果最終納入7個隊列研究，共計1 780例患者。Meta分析結果顯示： CTCs陽性組的無病生存率［RR=2.24，95% CI（1.92，2.61），P＜0.000 01］和總生存率［RR=2.55，95% CI（1.99，3.28），P＜0.000 01］均低于CTCs陰性組。按CTCs檢測時間行亞組分析，結果顯示輔助化療前后，CTCs對非轉移性乳腺癌的無病生存率與總生存率亦均有預測價值（P＜0.000 4）。結論外周血CTCs是非轉移性乳腺癌的不良預后因素，且不受輔助化療的影響。

引用本文： 杜興, 阿迪力江·買買提明, 地力木拉提·艾斯木吐拉. 外周血循環腫瘤細胞對非轉移性乳腺癌預后預測價值的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(6): 721-728. doi: 10.7507/1672-2531.20140122 復制

乳腺癌是一種全身性疾病，發病率在女性惡性腫瘤中居首位^[1]，其遠處轉移是導致乳腺癌患者死亡的主要原因^[2]。近10余年，人類對骨髓播散腫瘤細胞（disseminated tumor cells，DTCs）與外周血循環腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTCs）的檢測及生物學行為等特點進行了大量研究。通過Meta分析4 703例樣本，Braun等^[3]認為DTCs是乳腺癌患者預后不良的獨立危險因素。但DTCs檢測為侵入性技術，患者不易接受，而CTCs檢查具有取樣簡單、可重復性、無創等諸多優點^[4]。

外周血CTCs由Ashworth ^[5]發現并命名，其定義為自發或診療操作中由實體瘤或轉移灶釋放進入外周血循環的腫瘤細胞。進入循環系統的CTCs絕大多數在機體免疫識別及殺傷等作用下發生凋亡，只有極少數能存活下來^[6]，一旦具有高轉移潛能、高活力的腫瘤細胞在循環系統中存活下來，就可能在合適的部位聚集成癌栓并形成局部轉移灶，這也是乳腺癌遠處轉移的重要環節。有研究結果表明，乳腺癌早期即有CTCs進入血液并發生全身播散^[7]。用于CTCs檢測的分子標記物有細胞角蛋白（cytokeratin，CK）、乳腺球蛋白（mammoglobin）、以及人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor-2，Her-2）等^[8]，其檢測方法眾多，如免疫組織化學法（immunocytochemistry，ICC）與逆轉錄多聚酶鏈反應法（reverse transcriptase polymerase chain reaction，RT-PCR），近幾年又出現了一些能夠提高CTCs檢出敏感度與特異度的新方法^[9-13]。

大量研究結果顯示，CTCs與復發轉移性乳腺癌預后密切相關。Bidard等^[14]對1 944例復發轉移性乳腺癌患者行CTCs檢測，以CTCs≥5/7.50 mL為臨界值，CTCs陽性組無病生存率（disease-free survival，DFS）與總生存率（overall survival，OS）明顯低于陰性組。Martin等^[15]對99例轉移性乳腺癌患者第1周期輔助化療后行CTCs檢測，結果顯示CTCs陽性組與CTCs陰性組相比，中位OS明顯縮短。Giordano等^[16]的研究結果顯示，任何時間檢測的CTCs計數較高均預示晚期乳腺癌預后不良，且CTCs動態監測可以作為晚期乳腺癌一個較好的預后預測指標^{[17, 18]}。

現有關于CTCs對非轉移性乳腺癌預后預測價值的研究較少，且結論不盡一致。一些研究^[19-21]結果提示，CTCs與非轉移性乳腺癌預后不良相關，但另一些研究^[22-24]未發現此相關性。為明確CTCs對非轉移性乳腺癌的預后評估價值，本研究采用Meta分析方法對已發表的有關CTCs與非轉移性乳腺癌預后的隊列研究進行評價，以期為其臨床應用提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

隊列研究。文種限中、英文。

1.1.2 研究對象

①非轉移性乳腺癌患者；②均曾行手術治療及輔助化療；③中位隨訪時間為50～80個月；④無其他部位惡性腫瘤。

1.1.3 暴露因素

外周血CTCs。

1.1.4 結局指標

隨訪結束時DFS與OS。

1.1.5 排除標準

①通訊及會議摘要；②重復發表；③ n < 100例。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、WanFang Data、CNKI和CBM，收集CTCs與TNMⅠ～Ⅲ期乳腺癌預后的隊列研究，檢索時限均為從建庫至2014年3月20日。中文檢索詞包括乳腺癌、循環腫瘤細胞、預后；英文檢索詞包括breast cancer/breast neoplasm、circulating tumor cell（s）、prognos*。整個檢索過程由2位研究者獨立完成，并交叉核對，同時追溯納入文獻的參考文獻。以CNKI為例，其具體檢索策略見框1。

框?1 ?CNKI檢索策略

乳腺癌

循環腫瘤細胞

預后

#1 AND #2 AND #3

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

由2位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制資料提取表進行資料提取，提取內容主要包括：第一作者姓名、發表雜志、發表時間（年）、樣本量、臨床TNM分期、CTCs檢測時間、CTCs檢測方法、月經狀態、中位隨訪時間、DFS、OS及生存曲線。根據外周血CTCs檢測與輔助化療的時間先后，將CTCs檢測分為治療前與治療后。納入研究的方法學質量采用Wells等^[25]制定的評價隊列研究質量的NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale）進行評價。

1.4 統計分析

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。首先采用χ²檢驗對各納入研究結果進行異質性檢驗，當P≥0.10，I²≤50%時，說明各研究結果間存在同質性，采用固定效應模型進行Meta分析；當P < 0.10，I² > 50%，說明各研究結果間存在較大異質性，進一步對其異質性來源進行分析，若無明顯臨床異質性，可謹慎采用隨機效應模型進行Meta分析；若異質性過大，僅采用描述性分析。根據CTCs檢測時間進行亞組分析，評估輔助化療是否對CTCs與非轉移性乳腺癌預后相關性有影響。采用漏斗圖評估發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出相關文獻839篇，經逐層篩選后，最終納入7個隊列研究^[26-32]，共1 780例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。其中有3個研究^{[28, 29, 32]}于治療前檢測CTCs，2個研究^{[27, 31]}于治療后檢測CTCs，2個研究^{[26, 30]}治療前、后均行CTCs檢測，本研究分別將兩組生存數據納入分析。4個研究^{[26, 29-31]}CTCs標記物為細胞角蛋白19（cytokeratin19，CK19），2個研究^{[27, 32]} CTCs標記物為Her-2，1個研究^[28] CTCs標記物為CK19與Her-2，本研究分別將兩組生存數據納入研究。

圖1 文獻篩選流程及結果

圖選項

納入研究	n	平均年齡（范圍，歲）	絕經前患者（%）	TNM分期	檢測方法	CTCs檢測時間	CTCs陽性率（%）
Xenidis 2007^[26]	119	50（28～77）	52.9	Ⅰ～Ⅱ	RT-PCR	治療前治療后	30.3a 18.5^a
Apostolaki 2007^[27]	214	55（28～77）	37.9	Ⅰ～Ⅱ	RT-PCR	治療后	21.0^b
Ignatiadis 2007^[28]	185	55（28～80）	36.8	Ⅰ～Ⅲ	RT-PCR	治療前	34.1^a
							17.8^b
Ignatiadis 2007^[29]	444	54（26～78）	43.0	Ⅰ～Ⅲ	RT-PCR	治療前	40.8^a
Daskalaki 2009^[30]	165	54（26～75）	47.3	Ⅰ～Ⅱ	RT-PCR	治療前	55.2^a
						治療后	48.8^a
Xenidis 2009^[31]	437	54（26～78）	43.2	Ⅰ～Ⅲ	RT-PCR	治療后	32.7^a
Apostolaki 2009^[32]	216	55（28～79）	37.5	Ⅰ～Ⅱ	RT-PCR	治療前	24.5^b
a：CTCs標記物為CK19；b：CTCs標記物為Her-2

納入研究	組別	CTCs標記物	n	平均隨訪時間（范圍，月）	復發轉移（例）	死亡（例）
Xenidis 2007^[26]	CTC+ ^a	CK19	36	65（22～106）	14	-
	CTC-		83		11	-
	CTC+ ^b		22		8	-
	CTC-		97		17	-
Apostolaki 2007^[27]	CTC+	Her-2	45	72（5～108）	18	9
	CTC-		169		33	22
Ignatiadis 2007^[28]	CTC+	CK19	63	65（10～120）	28	16
	CTC-		122		16	7
	CTC+	Her-2	33		19	10
	CTC-		152		25	13
Ignatiadis 2007^[29]	CTC+	CK19	181	54（10～106）	54	27
	CTC-		263		40	15
Daskalaki 2009^[30]	CTC+ ^a	CK19	91	59（13～95）	25	15
	CTC-		74		12	5
	CTC+ ^b		79		22	12
	CTC-		83		15	8
Xenidis 2009^[31]	CTC+	CK19	143	54（10～106）	46	24
	CTC-		294		49	18
Apostolaki 2009^[32]	CTC+	Her-2	53	78（5～108）	26	14
	CTC-		163		25	16
“–”：原文未提供數據；a：治療前CTCs檢測；b：治療后CTCs檢測

納入研究	①	②	③	④	⑤	⑥	⑦	⑧	總分（分）
Xenidis 2007^[26]	1	1	1	1	1	1	1	1	8
Apostolaki 2007^[27]	1	1	1	1	1	1	1	1	8
Ignatiadis 2007^[28]	1	1	1	1	1	1	1	1	8
Ignatiadis 2007^[29]	1	1	1	1	2	1	1	1	9
Daskalaki 2009^[30]	1	1	1	1	1	1	1	1	8
Xenidis 2009^[31]	1	1	1	1	1	1	1	1	8
Apostolaki 2009^[32]	1	1	1	1	2	1	1	1	9
①暴露組的代表性（1分）；②非暴露組的代表性（1分）；③暴露因素的確定（1分）；④肯定研究起始時尚無要觀察的結局指標（1分）；⑤設計和統計分析時考慮暴露組和非暴露組的可比性（2分）；⑥結局指標的評價（1分）；⑦隨訪時間足夠長（1分）；⑧暴露組和未暴露組隨訪的完整性（1分）

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《中國循證醫學雜志》

外周血循環腫瘤細胞對非轉移性乳腺癌預后預測價值的Meta分析

摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

1.1.2 研究對象

1.1.3 暴露因素

1.1.4 結局指標

1.1.5 排除標準

1.2 檢索策略

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

1.4 統計分析

2 結果

2.1 文獻檢索結果

2.2 納入研究的基本特征與基本數據及質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 CTCs與非轉移性乳腺癌預后的相關性

2.3.2 治療前后CTCs與非轉移性乳腺癌預后的相關性

2.3.2.1 治療前

2.3.2.2 治療后

3 討論

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

1.1.2 研究對象

1.1.3 暴露因素

1.1.4 結局指標

1.1.5 排除標準

1.2 檢索策略

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

1.4 統計分析

2 結果

2.1 文獻檢索結果

2.2 納入研究的基本特征與基本數據及質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 CTCs與非轉移性乳腺癌預后的相關性

2.3.2 治療前后CTCs與非轉移性乳腺癌預后的相關性

2.3.2.1 治療前

2.3.2.2 治療后

3 討論

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