引用本文： 劉巾男, 胥婷婷, 辛梅, 李艷嬌, 左成, 張美霞. 家族性滲出性玻璃體視網膜病變的眼底分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(6): 668-670. doi: 10.7507/1672-2531.20140113 復制
家族性滲出性玻璃體視網膜病變（familial exudative vitreoretinopathy，FEVR）是一種少見的以玻璃體視網膜異常為主的疾病，主要表現有周邊部視網膜血管異常和新生血管[1]，可并發玻璃體混濁、黃斑移位和牽拉性視網膜脫離等。本病患病率較低，多為常染色體顯性遺傳[2]。自1969年Schepens和Criswick首先提出并命名[2]以來，國內外對于FEVR的研究日益深入。但因FEVR臨床表現多種多樣，易被漏診或誤診，延誤治療時機。
熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）是上世紀60年代興起的眼科檢查技術，能動態觀察活體眼底循環結構，自使用以來在眼底疾病的診斷、治療及觀察等多方面做出了重要貢獻[3]。隨著FFA在臨床上的進一步推廣，其在FEVR的診斷、確定病變范圍以及提示病情發展等方面發揮著愈加重要的作用[1, 4, 5]。
本研究回顧性分析了四川大學華西醫院近幾年來確診為FEVR的患者資料，分析了疾病不同階段的FFA檢查結果和臨床表現，現報告如下。
1 對象與方法
1.1 研究對象
本研究為回顧性病例研究，收集了2007年1月至2013年11月間在四川大學華西醫院確診為FEVR的15例患者，其中女性6例，男性9例，年齡為12～54歲。所有患者雙眼均采用裂隙燈檢查眼前節、間接檢眼鏡檢查眼底和FFA檢查。
1.2 診斷標準
FEVR的診斷標準如下：①眼底檢查顯示周邊視網膜無血管區；② FFA顯示周邊視網膜無血管，還可發現不同程度視網膜下滲出或視網膜脫離；③無早產、低出生體重及吸氧史患兒出現類似早產兒視網膜病變時高度懷疑FEVR；④陽性家族史可以幫助診斷；⑤排除Norrie病及早產兒視網膜病變。所有納入患者均由眼底病專科醫生進行診斷。
1.3 研究方法
根據患者眼底改變及FFA報告特征，將納入患者按照以下標準歸為5期：1期主要表現為FFA示視網膜周邊部血管出現無灌注；2期主要表現為視網膜無灌注區出現新生血管；3期表現為視網膜脫離，但尚未到達黃斑區；4期視網膜脫離累及黃斑區；5期主要表現為全視網膜脫離。其中2、3、4、5期根據有無滲出分為A、B期兩亞型，無滲出為A型，反之為B型[6]。
1.4 統計分析
由眼底病專科醫生對納入患者的眼底照相結果和FFA報告進行描述性分析，并根據以上標準進行分期。
2 結果
2.1 一般情況
15例患者多以視力下降為主要癥狀就診，7例為單眼發病，8例為雙眼發病，均無早產、低出生體重及吸氧史，2例患者有FEVR陽性家族史。根據FFA檢查結果分期：1期1只眼，占4.35%；2期10只眼，占43.48%；3期8只眼，占34.78%；4期1只眼，占4.35%；5期3只眼，占13.04%。6眼伴黃斑移位，5眼伴視網膜前或視網膜下增殖，2眼伴視網膜萎縮，5眼伴脈絡膜萎縮。
2.2 眼底照相和FFA結果
1期患眼眼底照相后極部可無明顯異常，但周邊視網膜血管見分支增多，FFA表現為周邊部視網膜血管分支密集，數量增多，可見散在無灌注區。2期可見周邊視網膜血管變白，散在小片出血灶，可伴玻璃體渾濁，FFA表現為大量新生血管吻合，呈毛刷狀改變，后期滲漏大量熒光素，可伴出血遮蔽熒光。3期視網膜可形成纖維血管條索，網膜前或網膜下增殖，牽拉造成視網膜脫離，可伴視網膜裂孔、黃斑移位，但黃斑區尚未發生脫離。4期可見視網膜脫離累及黃斑處，視盤周圍可見放射狀滲出，纖維條索周圍可伴大量濃厚黃白色滲出。若不及時治療，病情繼續發展，最后可致全視網膜脫離，即為第5期。
3 討論
FEVR是一種先天性遺傳性眼部疾病，發病率較低，其主要特點為雙側緩慢進行的玻璃體視網膜異常，以視網膜周邊血管無灌注區、異常血管吻合、后極部血管及視網膜牽拉至顳側并形成皺褶為主要特征[1]。該病患者早期可無明顯癥狀及體征，后期可并發嚴重的玻璃體積血、牽拉性視網膜脫離等，致視力快速下降甚至失明。其眼底改變與早產兒視網膜病變相似，但無早產、吸氧或低出生體重史。目前，病史、家族史及FFA檢查是診斷FEVR的主要依據。本文通過對該病5個分期的典型眼底表現和FFA的完整展示，清晰地展示了FEVR的發展過程，為臨床診斷不同階段的FEVR提供了參考。
FEVR遺傳機制尚不明確，絕大多數為常染色體顯性遺傳，偶有性連鎖或常染色體隱性遺傳[7]，基因檢查發現突變基因有FZD4、LRP5、NDP和TSPAN12 [8-11]，涉及染色體包括常染色體11q.7，性染色體Xp。Ranchod等[6]曾報道，在145名FEVR患者中，陽性家族史患者占18%。國內也有較高陽性家族史的相關報道[4, 5, 12]，在本次研究中，陽性家族史患者占13.33%。此外，張琦等[4]對確診為FEVR患兒的雙親進行篩查發現39.84%的患兒父母有無明顯臨床癥狀的1期病變。由此可見，FEVR陽性家族史在一定程度上有助于FEVR的診斷，尤其是對于早期疾病的診斷意義重大，但陰性家族史不能排除FEVR。目前臨床尚不能進行基因診斷，仍主要依靠臨床表現和FFA診斷。
FEVR患者無明顯性別差異，本研究中男性略高于女性，與國內部分研究報道一致[4, 5, 12]。本病可為單眼發病，也可雙眼發病，臨床表現常為不對稱，國外也有相關的不對稱發病報道[6, 13]，其發病機理有待進一步研究。此外，因該病后期眼底表現多種多樣，不具備特異性，因此較輕患眼的FFA檢查結果有助于明確FEVR的診斷[4]。
FEVR病程呈慢性進行性改變，早期癥狀可不明顯。在我們的研究中，1期和2期患者占47.82%，明顯高出了Ranchod等[6]報道的29.89%。早期診斷率的提高說明眼科醫生對FEVR逐漸重視，同時也與FFA檢查方法的普及推廣有密切關系。
孔源性視網膜脫離是FEVR后期常見并發癥之一，發生機制主要是由中心凹網膜牽拉，加之周邊網膜異常導致的脫離，常見于顳上方及顳下方視網膜[14]。對于FEVR并發的視網膜脫離，其治療原則及成功率與非FEVR相關的孔源性視網膜脫離一致，主要采用鞏膜環扎術，必要時亦可采取玻璃體切除術，術后視力恢復與中心凹牽拉程度相關[14]。本研究中有1例左眼全視網膜脫離伴周邊視網膜裂孔的患者，行“左眼玻璃體切除+鞏膜外冷凍+視網膜激光光凝+硅油填充術”后，患者左眼視力為0.1（術前最佳矯正視力為0.1），視網膜平伏，激光光斑清晰，長期隨訪患者視力穩定。
在本次研究納入的病例中，有1例43歲雙眼FEVR患者合并右眼黃斑中心裂孔。黃斑裂孔是較為少見的并發癥，Khwarg等[15]曾報道了1例右眼FEVR合并全層黃斑裂孔9歲男性患者，予以玻璃體切除術，解除了牽拉，恢復了網膜和黃斑裂孔。同時指出，黃斑裂孔的形成可能與FEVR新生血管的牽拉有關，并認為手術解除新生血管的牽引是治療黃斑裂孔的重要治療措施。此外，Shimouchi等[16]發現SD-OCT檢查提示旁中心凹存在玻璃體后脫離或有桿狀沉積物的患者，更容易發生黃斑病變，嚴重影響視力。
5期FEVR患眼病情較重，病變繼續發展最后可致眼球萎縮。在本研究納入的患者中僅有3只（13.04%）患眼處于5期，與Ranchod等[6]研究相似（16.11%），但遠遠低于國內關于FEVR患兒的報道（64.71%）[4]。這提示FEVR發病越早其病情越重，長期隨訪和大樣本量有助于進一步研究其機制。
FEVR的治療主要以早期預防及對癥治療為主。對于1～2期患者，治療方式主要是視網膜激光光凝無灌注區[5]；3期及以上出現視網膜脫離時，可采用鞏膜扣帶術；發展為玻璃體視網膜增生牽拉性視網膜脫離時，可行玻璃體切除術[5]。對于以上治療無效，且網膜下滲出多、血管活躍的患眼，可嘗試單次玻璃體腔內注射抗VEGF藥物[17]；對于伴有視網膜毛細血管瘤伴大量滲出的患眼，采用PDT治療可明顯減輕滲出[18]；對于視網膜新生血管引起玻璃體腔積血的患眼，采用玻璃體內注射抗VEGF藥物可有效阻止增殖牽拉進一步發展[19]。此外，早期治療可提高視力，避免滲出、牽拉等并發癥，對患者的家族成員進行檢查和隨訪[20, 21]，可早發現無癥狀的輕型FEVR，及時干預，延緩病情進展。
家族性滲出性玻璃體視網膜病變（familial exudative vitreoretinopathy，FEVR）是一種少見的以玻璃體視網膜異常為主的疾病，主要表現有周邊部視網膜血管異常和新生血管[1]，可并發玻璃體混濁、黃斑移位和牽拉性視網膜脫離等。本病患病率較低，多為常染色體顯性遺傳[2]。自1969年Schepens和Criswick首先提出并命名[2]以來，國內外對于FEVR的研究日益深入。但因FEVR臨床表現多種多樣，易被漏診或誤診，延誤治療時機。
熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）是上世紀60年代興起的眼科檢查技術，能動態觀察活體眼底循環結構，自使用以來在眼底疾病的診斷、治療及觀察等多方面做出了重要貢獻[3]。隨著FFA在臨床上的進一步推廣，其在FEVR的診斷、確定病變范圍以及提示病情發展等方面發揮著愈加重要的作用[1, 4, 5]。
本研究回顧性分析了四川大學華西醫院近幾年來確診為FEVR的患者資料，分析了疾病不同階段的FFA檢查結果和臨床表現，現報告如下。
1 對象與方法
1.1 研究對象
本研究為回顧性病例研究，收集了2007年1月至2013年11月間在四川大學華西醫院確診為FEVR的15例患者，其中女性6例，男性9例，年齡為12～54歲。所有患者雙眼均采用裂隙燈檢查眼前節、間接檢眼鏡檢查眼底和FFA檢查。
1.2 診斷標準
FEVR的診斷標準如下：①眼底檢查顯示周邊視網膜無血管區；② FFA顯示周邊視網膜無血管，還可發現不同程度視網膜下滲出或視網膜脫離；③無早產、低出生體重及吸氧史患兒出現類似早產兒視網膜病變時高度懷疑FEVR；④陽性家族史可以幫助診斷；⑤排除Norrie病及早產兒視網膜病變。所有納入患者均由眼底病專科醫生進行診斷。
1.3 研究方法
根據患者眼底改變及FFA報告特征，將納入患者按照以下標準歸為5期：1期主要表現為FFA示視網膜周邊部血管出現無灌注；2期主要表現為視網膜無灌注區出現新生血管；3期表現為視網膜脫離，但尚未到達黃斑區；4期視網膜脫離累及黃斑區；5期主要表現為全視網膜脫離。其中2、3、4、5期根據有無滲出分為A、B期兩亞型，無滲出為A型，反之為B型[6]。
1.4 統計分析
由眼底病專科醫生對納入患者的眼底照相結果和FFA報告進行描述性分析，并根據以上標準進行分期。
2 結果
2.1 一般情況
15例患者多以視力下降為主要癥狀就診，7例為單眼發病，8例為雙眼發病，均無早產、低出生體重及吸氧史，2例患者有FEVR陽性家族史。根據FFA檢查結果分期：1期1只眼，占4.35%；2期10只眼，占43.48%；3期8只眼，占34.78%；4期1只眼，占4.35%；5期3只眼，占13.04%。6眼伴黃斑移位，5眼伴視網膜前或視網膜下增殖，2眼伴視網膜萎縮，5眼伴脈絡膜萎縮。
2.2 眼底照相和FFA結果
1期患眼眼底照相后極部可無明顯異常，但周邊視網膜血管見分支增多，FFA表現為周邊部視網膜血管分支密集，數量增多，可見散在無灌注區。2期可見周邊視網膜血管變白，散在小片出血灶，可伴玻璃體渾濁，FFA表現為大量新生血管吻合，呈毛刷狀改變，后期滲漏大量熒光素，可伴出血遮蔽熒光。3期視網膜可形成纖維血管條索，網膜前或網膜下增殖，牽拉造成視網膜脫離，可伴視網膜裂孔、黃斑移位，但黃斑區尚未發生脫離。4期可見視網膜脫離累及黃斑處，視盤周圍可見放射狀滲出，纖維條索周圍可伴大量濃厚黃白色滲出。若不及時治療，病情繼續發展，最后可致全視網膜脫離，即為第5期。
3 討論
FEVR是一種先天性遺傳性眼部疾病，發病率較低，其主要特點為雙側緩慢進行的玻璃體視網膜異常，以視網膜周邊血管無灌注區、異常血管吻合、后極部血管及視網膜牽拉至顳側并形成皺褶為主要特征[1]。該病患者早期可無明顯癥狀及體征，后期可并發嚴重的玻璃體積血、牽拉性視網膜脫離等，致視力快速下降甚至失明。其眼底改變與早產兒視網膜病變相似，但無早產、吸氧或低出生體重史。目前，病史、家族史及FFA檢查是診斷FEVR的主要依據。本文通過對該病5個分期的典型眼底表現和FFA的完整展示，清晰地展示了FEVR的發展過程，為臨床診斷不同階段的FEVR提供了參考。
FEVR遺傳機制尚不明確，絕大多數為常染色體顯性遺傳，偶有性連鎖或常染色體隱性遺傳[7]，基因檢查發現突變基因有FZD4、LRP5、NDP和TSPAN12 [8-11]，涉及染色體包括常染色體11q.7，性染色體Xp。Ranchod等[6]曾報道，在145名FEVR患者中，陽性家族史患者占18%。國內也有較高陽性家族史的相關報道[4, 5, 12]，在本次研究中，陽性家族史患者占13.33%。此外，張琦等[4]對確診為FEVR患兒的雙親進行篩查發現39.84%的患兒父母有無明顯臨床癥狀的1期病變。由此可見，FEVR陽性家族史在一定程度上有助于FEVR的診斷，尤其是對于早期疾病的診斷意義重大，但陰性家族史不能排除FEVR。目前臨床尚不能進行基因診斷，仍主要依靠臨床表現和FFA診斷。
FEVR患者無明顯性別差異，本研究中男性略高于女性，與國內部分研究報道一致[4, 5, 12]。本病可為單眼發病，也可雙眼發病，臨床表現常為不對稱，國外也有相關的不對稱發病報道[6, 13]，其發病機理有待進一步研究。此外，因該病后期眼底表現多種多樣，不具備特異性，因此較輕患眼的FFA檢查結果有助于明確FEVR的診斷[4]。
FEVR病程呈慢性進行性改變，早期癥狀可不明顯。在我們的研究中，1期和2期患者占47.82%，明顯高出了Ranchod等[6]報道的29.89%。早期診斷率的提高說明眼科醫生對FEVR逐漸重視，同時也與FFA檢查方法的普及推廣有密切關系。
孔源性視網膜脫離是FEVR后期常見并發癥之一，發生機制主要是由中心凹網膜牽拉，加之周邊網膜異常導致的脫離，常見于顳上方及顳下方視網膜[14]。對于FEVR并發的視網膜脫離，其治療原則及成功率與非FEVR相關的孔源性視網膜脫離一致，主要采用鞏膜環扎術，必要時亦可采取玻璃體切除術，術后視力恢復與中心凹牽拉程度相關[14]。本研究中有1例左眼全視網膜脫離伴周邊視網膜裂孔的患者，行“左眼玻璃體切除+鞏膜外冷凍+視網膜激光光凝+硅油填充術”后，患者左眼視力為0.1（術前最佳矯正視力為0.1），視網膜平伏，激光光斑清晰，長期隨訪患者視力穩定。
在本次研究納入的病例中，有1例43歲雙眼FEVR患者合并右眼黃斑中心裂孔。黃斑裂孔是較為少見的并發癥，Khwarg等[15]曾報道了1例右眼FEVR合并全層黃斑裂孔9歲男性患者，予以玻璃體切除術，解除了牽拉，恢復了網膜和黃斑裂孔。同時指出，黃斑裂孔的形成可能與FEVR新生血管的牽拉有關，并認為手術解除新生血管的牽引是治療黃斑裂孔的重要治療措施。此外，Shimouchi等[16]發現SD-OCT檢查提示旁中心凹存在玻璃體后脫離或有桿狀沉積物的患者，更容易發生黃斑病變，嚴重影響視力。
5期FEVR患眼病情較重，病變繼續發展最后可致眼球萎縮。在本研究納入的患者中僅有3只（13.04%）患眼處于5期，與Ranchod等[6]研究相似（16.11%），但遠遠低于國內關于FEVR患兒的報道（64.71%）[4]。這提示FEVR發病越早其病情越重，長期隨訪和大樣本量有助于進一步研究其機制。
FEVR的治療主要以早期預防及對癥治療為主。對于1～2期患者，治療方式主要是視網膜激光光凝無灌注區[5]；3期及以上出現視網膜脫離時，可采用鞏膜扣帶術；發展為玻璃體視網膜增生牽拉性視網膜脫離時，可行玻璃體切除術[5]。對于以上治療無效，且網膜下滲出多、血管活躍的患眼，可嘗試單次玻璃體腔內注射抗VEGF藥物[17]；對于伴有視網膜毛細血管瘤伴大量滲出的患眼，采用PDT治療可明顯減輕滲出[18]；對于視網膜新生血管引起玻璃體腔積血的患眼，采用玻璃體內注射抗VEGF藥物可有效阻止增殖牽拉進一步發展[19]。此外，早期治療可提高視力，避免滲出、牽拉等并發癥，對患者的家族成員進行檢查和隨訪[20, 21]，可早發現無癥狀的輕型FEVR，及時干預，延緩病情進展。