引用本文： 宋方榮, 程海, 趙東明, 于俊, 高巖. 碳酸鑭對骨化三醇沖擊治療慢性腎衰竭持續非臥床腹膜透析繼發性甲狀旁腺功能亢進患者血鈣、血磷影響的研究. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(6): 651-654. doi: 10.7507/1672-2531.20140108 復制
慢性腎功能衰竭患者常存在礦物質和骨代謝的紊亂[1]，繼發性甲狀旁腺功能亢進（secondary hyperparathyroidism，SHPT）是骨礦物質代謝紊亂最常見的類型[2]。SHPT不僅能引起骨骼的嚴重損害，還可加重鈣磷代謝異常，引起皮膚瘙癢、貧血、神經系統損害和心血管等疾病[3]。臨床上常用活性維生素D3（骨化三醇）來沖擊治療SHPT [3]，但由于骨化三醇可增加腸道對鈣、磷的吸收，常使血鈣、磷升高而增加軟組織鈣化的風險，從而限制了其在臨床的應用。碳酸鑭是臨床用于預防骨化三醇導致的鈣、磷代謝異常的藥物，但其在腹膜透析導致的SHPT患者中的應用研究較少。本研究擬應用骨化三醇分別聯用碳酸鑭和碳酸鈣，治療持續非臥床腹膜透析（continuous ambulatory peritoneal dislys，CAPD）并發SHPT的患者，觀察其對血鈣和血磷的影響，為碳酸鑭的臨床應用提供依據。
1 對象與方法
1.1 研究對象
以青島市市立醫院東院腹膜透析中心2013年3月～2013年6月住院治療的CAPD患者為研究對象。患者納入標準：①年齡≥18周歲；② CAPD≥6個月；③化學發光法測iPTH 300～500 pg/mL、離子選擇電極法測血鈣磷乘積 < 4.52（mmol/L）2。排除：原發性甲狀旁腺功能亢進癥、腎小管性酸中毒、血鈣高于正常范圍（2.1～2.6 mmol/L）、血磷高于正常范圍（0.81～1.45 mmol/L）、肝功能異常、嚴重胃腸道功能紊亂等疾病患者。所有患者均使用百特公司提供的濃度為1.5%和2.5%的低鈣腹膜透析液（鈣離子濃度為1.25%），每個透析周期腹腔注入腹膜透析液2 000 mL，日交換腹膜透析液3～5次。
1.2 研究設計
采用隨機對照試驗設計，用隨機數字表生成隨機序列，將患者隨機分為試驗組和對照組。本研究為單盲試驗，根據總體中個體的變異程度、相對誤差（取10%）、置信度（取95%）來估算樣本含量。
1.3 研究方法
所有患者治療前均測肝功、腎功、血白蛋白、iPTH、血鈣和血磷。碳酸鑭組予碳酸鑭（美國Shire公司）口服治療（500 mg tid），碳酸鈣組予碳酸鈣（珠海生化制藥）口服治療（750 mg bid）。兩組患者均予以骨化三醇（上海羅氏制藥公司）口服（1.0 μg，2次/周）。在治療第2周末復查血鈣、血磷，在治療第4、8、12周末分別復查iPTH、血鈣、血磷，并根據血iPTH水平調整骨化三醇劑量。
1.4 觀察指標
血鈣：離子選擇電極法測得，以矯正鈣濃度為標準，矯正鈣=［40-血白蛋白（g/L）］×0.02+血清總鈣（mmol/L）；血磷：離子選擇電極法測得；血iPTH：化學發光法測得。
1.5 統計分析
采用SSPS 17.0軟件進行統計分析。計量資料以
2 結果
2.1 納入患者的基本特征
共納入40例CAPD患者，兩組各20例。其中男17例，女23例。患者的原發病包括慢性腎小球腎炎21例，糖尿病腎病7例，高血壓腎損害4例，多囊腎3例，梗阻性腎病1例和原因不明4例。由表 1可見，治療前兩組患者年齡、谷丙轉氨酶、血白蛋白、血肌酐水平比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。
表1
治療前兩組患者血清谷丙轉氨酶、肌酐、白蛋白比較（2.2 兩組血磷、血鈣和iPTH治療前后變化的比較
由表 2可見，兩組患者治療前血磷、血鈣、iPTH差異無統計學意義（P均 > 0.05）。治療12周后，兩組患者iPTH表達水平均較治療前明顯下降，治療前后相比，差異有統計學意義（P < ;0.05）。兩組患者血鈣水平較治療前均有所上升，治療前后比較差異均有統計學意義（P均 < 0.05），但碳酸鈣組血鈣升高較碳酸鑭組血鈣升高明顯（P < ;0.05）。碳酸鑭組治療后血磷較治療前明顯下降，與治療前相比，差異有統計學意義（P < ;0.05）；碳酸鈣組治療前后血磷水平比較差異無統計學意義（P > 0.05）。
表2
兩組患者治療前后血鈣、血磷、iPTH水平比較（3 討論
慢性腎功能衰竭時機體發生鈣磷代謝紊亂，隨著血磷升高，出現SHPT、維生素D代謝障礙、腎性骨病以及心血管系統鈣化，會增加患者死亡的風險[4]。SHPT是慢性腎功能衰竭的重要并發癥之一[5]，它在慢性腎臟病早期出現，并隨腎功能衰竭而加重[6, 7]。血甲狀旁腺激素水平增高也與患者的病死率增高密切相關[8]。
骨化三醇能通過降低PTH基因的轉錄，減少甲狀旁腺細胞的增殖，抑制PTH的合成與分泌的直接作用，促進小腸對鈣的吸收，提高血鈣水平，能通過反饋抑制PTH分泌而治療SHPT [9]。骨化三醇可用于沖擊治療SHPT [3]。由于骨化三醇促進腸道對鈣磷的吸收以及腎小管對鈣磷的重吸收，治療過程中會導致高鈣血癥及高磷血癥，加重骨外轉移性鈣化的發生，特別是血管鈣化，這與冠狀動脈病變、左心室功能障礙、房室瓣、主動脈瓣鈣化等有關[10]。這些副作用嚴重影響了骨化三醇沖擊治療SHPT的順利進行。
高磷血癥是慢性腎臟病CKD 3～5期患者心血管病發病和死亡的獨立危險因素[11]。傳統的磷結合劑如氫氧化鋁長期應用易引起患者組織鋁累積，繼發腦病、骨軟化病、小細胞性貧血和肌無力等[12]；含鈣的磷結合劑如碳酸鈣則增加高鈣血癥的風險以及引起心血管鈣化[13]。碳酸鑭是一種不含鈣、鋁的新型磷結合劑[14]，近年來已被用于終末期腎病高磷血癥的治療[15]。本研究結果顯示，兩組患者治療后的血iPTH水平較前均明顯下降，表明骨化三醇能有效抑制慢性腎功能衰竭患者并發的SHPT；但兩組患者治療12周后血鈣較治療前均有所上升，與治療前相比，差異有統計學意義（P < ;0.05），考慮與骨化三醇促進腸道及腎小管對鈣的重吸收有關。已有研究顯示，與碳酸鈣相比，碳酸鑭高鈣血癥的發生率極低，約為碳酸鈣的1/50 [16, 17]。本研究比較了兩組患者治療后血鈣的變化情況，結果顯示碳酸鑭組血鈣明顯低于碳酸鈣組，表明碳酸鑭比碳酸鈣在避免應用骨化三醇帶來的高鈣血癥方面更有優勢。碳酸鑭比碳酸鈣有更強的結合血磷的能力[18]。本研究結果還發現，碳酸鑭組患者血磷比治療前明顯下降，與碳酸鈣組比較也明顯下降，其差異有統計學意義（P < ;0.05），而碳酸鈣組治療前后血磷無顯著性變化。這提示碳酸鑭能有效避免骨化三醇沖擊治療慢性腎功能衰竭患者SHPT時所帶來的高磷的副作用，對減少異位鈣化的發生，保護心血管系統功能有積極意義。
本研究的局限性：本研究為單中心、小樣本研究，對于碳酸鑭對應用骨化三醇治療SHPT時血鈣、血磷的影響尚待有多中心、大樣本的研究驗證。但本研究可為今后多中心、大樣本的研究提供一定參考和指導。
總之，本研究結果提示碳酸鑭能有效治療CAPD患者應用骨化三醇沖擊治療SHPT時的高鈣血癥和高磷血癥。
慢性腎功能衰竭患者常存在礦物質和骨代謝的紊亂[1]，繼發性甲狀旁腺功能亢進（secondary hyperparathyroidism，SHPT）是骨礦物質代謝紊亂最常見的類型[2]。SHPT不僅能引起骨骼的嚴重損害，還可加重鈣磷代謝異常，引起皮膚瘙癢、貧血、神經系統損害和心血管等疾病[3]。臨床上常用活性維生素D3（骨化三醇）來沖擊治療SHPT [3]，但由于骨化三醇可增加腸道對鈣、磷的吸收，常使血鈣、磷升高而增加軟組織鈣化的風險，從而限制了其在臨床的應用。碳酸鑭是臨床用于預防骨化三醇導致的鈣、磷代謝異常的藥物，但其在腹膜透析導致的SHPT患者中的應用研究較少。本研究擬應用骨化三醇分別聯用碳酸鑭和碳酸鈣，治療持續非臥床腹膜透析（continuous ambulatory peritoneal dislys，CAPD）并發SHPT的患者，觀察其對血鈣和血磷的影響，為碳酸鑭的臨床應用提供依據。
1 對象與方法
1.1 研究對象
以青島市市立醫院東院腹膜透析中心2013年3月～2013年6月住院治療的CAPD患者為研究對象。患者納入標準：①年齡≥18周歲；② CAPD≥6個月；③化學發光法測iPTH 300～500 pg/mL、離子選擇電極法測血鈣磷乘積 < 4.52（mmol/L）2。排除：原發性甲狀旁腺功能亢進癥、腎小管性酸中毒、血鈣高于正常范圍（2.1～2.6 mmol/L）、血磷高于正常范圍（0.81～1.45 mmol/L）、肝功能異常、嚴重胃腸道功能紊亂等疾病患者。所有患者均使用百特公司提供的濃度為1.5%和2.5%的低鈣腹膜透析液（鈣離子濃度為1.25%），每個透析周期腹腔注入腹膜透析液2 000 mL，日交換腹膜透析液3～5次。
1.2 研究設計
采用隨機對照試驗設計，用隨機數字表生成隨機序列，將患者隨機分為試驗組和對照組。本研究為單盲試驗，根據總體中個體的變異程度、相對誤差（取10%）、置信度（取95%）來估算樣本含量。
1.3 研究方法
所有患者治療前均測肝功、腎功、血白蛋白、iPTH、血鈣和血磷。碳酸鑭組予碳酸鑭（美國Shire公司）口服治療（500 mg tid），碳酸鈣組予碳酸鈣（珠海生化制藥）口服治療（750 mg bid）。兩組患者均予以骨化三醇（上海羅氏制藥公司）口服（1.0 μg，2次/周）。在治療第2周末復查血鈣、血磷，在治療第4、8、12周末分別復查iPTH、血鈣、血磷，并根據血iPTH水平調整骨化三醇劑量。
1.4 觀察指標
血鈣：離子選擇電極法測得，以矯正鈣濃度為標準，矯正鈣=［40-血白蛋白（g/L）］×0.02+血清總鈣（mmol/L）；血磷：離子選擇電極法測得；血iPTH：化學發光法測得。
1.5 統計分析
采用SSPS 17.0軟件進行統計分析。計量資料以
2 結果
2.1 納入患者的基本特征
共納入40例CAPD患者，兩組各20例。其中男17例，女23例。患者的原發病包括慢性腎小球腎炎21例，糖尿病腎病7例，高血壓腎損害4例，多囊腎3例，梗阻性腎病1例和原因不明4例。由表 1可見，治療前兩組患者年齡、谷丙轉氨酶、血白蛋白、血肌酐水平比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。
表1
治療前兩組患者血清谷丙轉氨酶、肌酐、白蛋白比較（2.2 兩組血磷、血鈣和iPTH治療前后變化的比較
由表 2可見，兩組患者治療前血磷、血鈣、iPTH差異無統計學意義（P均 > 0.05）。治療12周后，兩組患者iPTH表達水平均較治療前明顯下降，治療前后相比，差異有統計學意義（P < ;0.05）。兩組患者血鈣水平較治療前均有所上升，治療前后比較差異均有統計學意義（P均 < 0.05），但碳酸鈣組血鈣升高較碳酸鑭組血鈣升高明顯（P < ;0.05）。碳酸鑭組治療后血磷較治療前明顯下降，與治療前相比，差異有統計學意義（P < ;0.05）；碳酸鈣組治療前后血磷水平比較差異無統計學意義（P > 0.05）。
表2
兩組患者治療前后血鈣、血磷、iPTH水平比較（3 討論
慢性腎功能衰竭時機體發生鈣磷代謝紊亂，隨著血磷升高，出現SHPT、維生素D代謝障礙、腎性骨病以及心血管系統鈣化，會增加患者死亡的風險[4]。SHPT是慢性腎功能衰竭的重要并發癥之一[5]，它在慢性腎臟病早期出現，并隨腎功能衰竭而加重[6, 7]。血甲狀旁腺激素水平增高也與患者的病死率增高密切相關[8]。
骨化三醇能通過降低PTH基因的轉錄，減少甲狀旁腺細胞的增殖，抑制PTH的合成與分泌的直接作用，促進小腸對鈣的吸收，提高血鈣水平，能通過反饋抑制PTH分泌而治療SHPT [9]。骨化三醇可用于沖擊治療SHPT [3]。由于骨化三醇促進腸道對鈣磷的吸收以及腎小管對鈣磷的重吸收，治療過程中會導致高鈣血癥及高磷血癥，加重骨外轉移性鈣化的發生，特別是血管鈣化，這與冠狀動脈病變、左心室功能障礙、房室瓣、主動脈瓣鈣化等有關[10]。這些副作用嚴重影響了骨化三醇沖擊治療SHPT的順利進行。
高磷血癥是慢性腎臟病CKD 3～5期患者心血管病發病和死亡的獨立危險因素[11]。傳統的磷結合劑如氫氧化鋁長期應用易引起患者組織鋁累積，繼發腦病、骨軟化病、小細胞性貧血和肌無力等[12]；含鈣的磷結合劑如碳酸鈣則增加高鈣血癥的風險以及引起心血管鈣化[13]。碳酸鑭是一種不含鈣、鋁的新型磷結合劑[14]，近年來已被用于終末期腎病高磷血癥的治療[15]。本研究結果顯示，兩組患者治療后的血iPTH水平較前均明顯下降，表明骨化三醇能有效抑制慢性腎功能衰竭患者并發的SHPT；但兩組患者治療12周后血鈣較治療前均有所上升，與治療前相比，差異有統計學意義（P < ;0.05），考慮與骨化三醇促進腸道及腎小管對鈣的重吸收有關。已有研究顯示，與碳酸鈣相比，碳酸鑭高鈣血癥的發生率極低，約為碳酸鈣的1/50 [16, 17]。本研究比較了兩組患者治療后血鈣的變化情況，結果顯示碳酸鑭組血鈣明顯低于碳酸鈣組，表明碳酸鑭比碳酸鈣在避免應用骨化三醇帶來的高鈣血癥方面更有優勢。碳酸鑭比碳酸鈣有更強的結合血磷的能力[18]。本研究結果還發現，碳酸鑭組患者血磷比治療前明顯下降，與碳酸鈣組比較也明顯下降，其差異有統計學意義（P < ;0.05），而碳酸鈣組治療前后血磷無顯著性變化。這提示碳酸鑭能有效避免骨化三醇沖擊治療慢性腎功能衰竭患者SHPT時所帶來的高磷的副作用，對減少異位鈣化的發生，保護心血管系統功能有積極意義。
本研究的局限性：本研究為單中心、小樣本研究，對于碳酸鑭對應用骨化三醇治療SHPT時血鈣、血磷的影響尚待有多中心、大樣本的研究驗證。但本研究可為今后多中心、大樣本的研究提供一定參考和指導。
總之，本研究結果提示碳酸鑭能有效治療CAPD患者應用骨化三醇沖擊治療SHPT時的高鈣血癥和高磷血癥。
