引用本文： 馬媛媛, 張曉光, 帕麗達·帕爾哈提, 牟洋, 娜迪熱·鐵列吾汗. 國內超聲彈性成像對甲狀腺良惡性結節鑒別診斷價值的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(5): 584-591. doi: 10.7507/1672-2531.20140097 復制
近年來，隨著甲狀腺被列為健康體檢的項目，甲狀腺結節的檢出率呈日益增長的趨勢。在我國，結節性甲狀腺疾病發病率為4%～7%，其中5%～10%的結節為惡性[1]，其發病率上升幅度居所有癌癥發病之首[2]。甲狀腺癌早期診斷能提高患者的臨床治愈率，對延長患者生存時間，提高生存率均具有重要意義。早期發現和良惡性鑒別診斷對臨床治療及手術選擇都具有至關重要的作用。超聲學檢查對甲狀腺結節的早期發現、治療和預后起重要作用[3]。由于超聲檢查操作簡便、無創、可重復性好，且具有分辨率高、定位準確、費用低廉等諸多優點，已作為診斷甲狀腺疾病的首選方法。但既往超聲檢查主要采用二維技術，對結節性甲狀腺疾病的良惡性鑒別價值有限[4]。近年來，各種超聲技術誕生并應用于臨床，獲得了良好的診斷效果。實時超聲彈性成像是近年來發展起來的一項超聲新技術，最早由Ophir等于1991年提出，其通過施加外部壓力檢測組織變形程度來反映被監測組織的硬度，根據不同組織間的硬度差別進行成像，為鑒別診斷甲狀腺良、惡性結節提供了一條新途徑[5, 6]。目前國內關于實時超聲彈性成像評價甲狀腺良惡性鑒別診斷準確性的研究較多，但尚缺乏系統評價。本研究采用Meta分析方法對目前已發表的相關研究進行評價，以期為實時超聲彈性成像在鑒別診斷甲狀腺良惡性結節的準確性方面提供較為全面可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內已發表的超聲彈性成像診斷甲狀腺結節的診斷性試驗。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
①研究人群為術前經過超聲彈性成像檢查，最終接受手術及病理診斷；②樣本量≥30；③能獲得超聲彈性成像獨立診斷甲狀腺結節的真陽性值（TP）、假陽性值（FP）、假陰性值（FN）、真陰性值（TN）等原始測量數據；④研究類型為一次或原始研究；⑤前瞻性研究。
1.1.3 診斷方法
待評價試驗為超聲彈性成像檢測，以病理結果為金標準。
1.1.4 結局指標
敏感性（SEN）、特異性（SPE）、陽性似然比（+LR）、陰性似然比（-LR）、診斷比值比（DOR）以及受試者工作特征曲線（SROC）下面積（AUC）。
1.1.5 排除標準
①會議報告；②重要的數據報告缺失或測量指標不明確者；③不同期刊重復發表的；④同一個機構的兩個研究報道了相同的目標結果時，納入質量更好者；⑤排除僅題目涉及超聲彈性成像診斷甲狀腺結節，而與超聲彈性成像診斷甲狀腺結節無關的研究；⑥回顧性研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2013第2期）、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data、Medalink、VIP和CBM數據庫，查找有關超聲彈性成像對甲狀腺良惡性結節鑒別診斷的臨床研究，檢索時限均為從建庫至2013年12月。同時手工檢索與超聲學相關的中文雜志，如《中華超聲影像學雜志》、《中國超聲醫學雜志》等。采用主題詞結合自由詞進行檢索。中文檢索詞包括：超聲彈性成像、實時組織彈性成像、實時超聲彈性成像、鑒別診斷、甲狀腺腫塊、甲狀腺占位性病變、甲狀腺結節；英文檢索詞包括：thyroid nodules、ultrasonographic elastography、differential diagnosis。以WanFang Data為例，其具體檢索策略見框?1。
框1 ?WanFang Data檢索策略
超聲彈性成像 實時組織彈性成像 實時超聲彈性成像 甲狀腺超聲 #l OR #2 OR #3 OR #4 甲狀腺腫塊 甲狀腺占位性病變 甲狀腺結節 #6 OR #7 OR #8 #5 AND #9
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧，討論解決或交由第三方裁定。制定數據提取表提取資料，提取內容主要包括：提取的目的資料通常為研究的一般信息（文獻編號、文獻題目、年份、作者、統計學方法），患者的信息（性別、年齡等），以及文獻的質量評價。然后根據Whiting等[7]制訂的評價診斷性研究質量的QUADAS工具評價納入研究的方法學質量。
1.4 統計分析
采用Meta-DiSc 1.4軟件[8]進行合并分析。根據異質性檢驗結果選擇隨機或固定效應模型計算合并效應值，估計的參數包括合并SEN、SPE、DOR及其95%CI。繪制SROC曲線，并估計AUC，AUC越大，越接近1.0，提示診斷真實性越好[9]。
圖1
文獻篩選流程及結果
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻5 128篇，經逐層篩選后，最終納入35篇文獻[10-44]，共4 127例患者。
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
在本研究中，Meta-Disc 1.4軟件輸出的ROC平面散點圖呈不典型“肩臂狀”，Spearman相關系數=-0.096，P=0.582，提示SEN與1-SPE呈陰性相關，不存在閾值效應。對其他來源的異質性進行檢驗，結果顯示：SPE：χ2=40.36，P=0.298，I2=15.8%；SEN：χ2=133.54，P=0.000，I2=74.5%；DOR：Cochran-O=53.61，P=0.017 5。采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：SPE 合并=0.89[95%CI（0.88，0.90）]、SEN 合并=0.88[95%CI（0.86，0.90）]、+LR=6.37[95%CI（5.44，7.47）]、-LR=0.13[95%CI（0.11，0.16）]、DOR 合并=58.72[95%CI（43.12，79.98）]、SROC AUC=0.936 9。
將每個研究逐一排除后進行敏感性分析，結果顯示SEN合并和SPE合并未見明顯改變，提示Meta分析結果的穩定性較好（圖 2～圖 6）。
圖2
超聲彈性成像對甲狀腺良惡性結節鑒別診斷特異性（SPE）的Meta分析
圖3
超聲彈性成像對甲狀腺良惡性結節鑒別診斷敏感性（SEN）的Meta分析
圖4
超聲彈性成像對甲狀腺良惡性結節鑒別診斷診斷比值比（DOR）的Meta分析
圖5
超聲彈性成像對甲狀腺良惡性結節鑒別診斷陽性及陰性似然比（±LR）的Meta分析
圖6
35個超聲超聲彈性成像鑒別診斷甲狀腺結節良惡性研究的SROC曲線
3 討論
近年來，甲狀腺疾病的發病率逐年升高，其中惡性者占5%，而早期發現和鑒別結節的良、惡性對臨床治療及手術選擇都具有至關重要的作用。實時超聲彈性成像是近年發展起來的一項超聲新技術，能夠提供彈性這一組織的基本力學屬性的信息，為鑒別診斷甲狀腺良、惡性結節提供了一條新途徑。超聲彈性成像對于甲狀腺良、惡性結節是否具有鑒別診斷價值，多個醫學中心對其進行了研究。本系統評價共納入4 127例患者，Meta分析結果顯示：采用實時彈性成像鑒別診斷甲狀腺良惡性結節的SEN為89%，SPE為88%，說明漏診率為11%，誤診率為12%。+LR為6.37＞1，說明彩色多普勒超聲診斷甲狀腺結節為陽性時，有患甲狀腺癌的可能性，-LR為0.13＜1，說明彩色多普勒超聲診斷甲狀腺癌為陰性時，不能排除患甲狀腺癌的可能性。SROC曲線下面積為0.936 9，表明其診斷效能較高。OR為58.72，提示彩色多普勒超聲對鑒別甲狀腺良惡性具有較高的準確性。本研究結果顯示，在診斷人群中高頻彩超的SEN變化范圍不大（0.88～0.90），提示該診斷穩定性較好。
常規超聲對判斷甲狀腺結節良惡性的指導意義已獲得公認[45]，如發現病灶呈實性低回聲，形態不規則，縱橫比＞1，邊界不清，內有微粒或簇狀鈣化點則診斷為惡性可能性大，但均無法獲取病變組織硬度的信息。超聲彈性成像技術是根據不同組織的彈性系數不同，提取與組織彈性有關的參數，并通過圖像反應出來，故能提供結節硬度方面的信息，而組織硬度與其內部病理結構密切相關。兩者各有其優勢，具有互補性，聯合診斷時其敏感性、特異性及準確性均會大幅提升，彈性成像可以作為常規超聲判斷甲狀腺結節良惡性的有益補充。李苗等[46]的研究表明，ECT為較早應用于診斷良惡性甲狀腺結節的方法，屬于功能性顯像，可提供病變的生物活性及甲狀腺細胞的功能，以此推斷病變的性質。99mTcO4-由于電離輻射低、顯像時間合適、輻射損害較小，且本身不參與甲狀腺組織的代謝，目前常規用于診斷甲狀腺病變[47]。99mTcO4-甲狀腺顯像對結節的描述主要體現在“熱、溫、涼、冷”結節，一般對“熱、溫”結節多提示良性病變，“冷、涼”結節的良惡性可能性均相對較大。甲狀腺囊腫、無功能性良惡性腫瘤等均能在掃描中顯示為“冷、溫”結節。甲狀腺ECT掃描只是顯示甲狀腺及結節形狀的大小、部位和吸碘功能，對于鑒別診斷良惡性結節的意義不大。而超聲彈性成像結合二維超聲不僅能得到普通的密度、回聲強弱、囊性、實性和均勻程度，還可得到數字化的半定量“硬度”評分，能對甲狀腺結節良惡性做出較為準確的判斷。盡管超聲彈性成像在鑒別診斷甲狀腺良惡性結節上具有較高的準確性，但彈性成像也具有自身的局限性：①腫塊大小可能對彈性成像診斷的準確性產生一定影響，富麗娜等[48]對不同大小的乳腺腫塊進行超聲彈性成像研究，發現腫塊體積越大，其敏感度和特異度越低；②組織硬度和內部病理結構密切相關，腫塊內的粗大鈣化、含有較多液體等都可導致彈性成像診斷為惡性，而髓樣癌細胞成分較多，纖維成分較少，導致其質地較軟，硬度與良性結節相似，彈性分級會相應降低；而當良性病變發生一些繼發性改變（如：出血壞死、纖維化、鈣化等）時，其硬度增加，彈性分級也相應增高；③本研究中操作使用的彩色多普勒超聲診斷儀不盡相同，且操作過程在很大程度上受操作醫師的主觀因素影響，包括施力大小及振動頻率等；④不同部位的甲狀腺腫塊所受到的頸動脈搏動的力學激勵可能存在較大差異，因此也可能對彈性成像結果產生影響。
總之，超聲彈性成像作為新興超聲鑒別診斷技術，具有巨大的潛力，超聲彈性成像在甲狀腺結節的良惡性鑒別上具有較高的診斷價值，但其有自身的優越性、局限性，因此彈性成像可作為在甲狀腺的檢查過程中一項重要手段，但仍需多種超聲技術聯合應用進一步提高甲狀腺癌超聲診斷的敏感性、特異性及準確性。
近年來，隨著甲狀腺被列為健康體檢的項目，甲狀腺結節的檢出率呈日益增長的趨勢。在我國，結節性甲狀腺疾病發病率為4%～7%，其中5%～10%的結節為惡性[1]，其發病率上升幅度居所有癌癥發病之首[2]。甲狀腺癌早期診斷能提高患者的臨床治愈率，對延長患者生存時間，提高生存率均具有重要意義。早期發現和良惡性鑒別診斷對臨床治療及手術選擇都具有至關重要的作用。超聲學檢查對甲狀腺結節的早期發現、治療和預后起重要作用[3]。由于超聲檢查操作簡便、無創、可重復性好，且具有分辨率高、定位準確、費用低廉等諸多優點，已作為診斷甲狀腺疾病的首選方法。但既往超聲檢查主要采用二維技術，對結節性甲狀腺疾病的良惡性鑒別價值有限[4]。近年來，各種超聲技術誕生并應用于臨床，獲得了良好的診斷效果。實時超聲彈性成像是近年來發展起來的一項超聲新技術，最早由Ophir等于1991年提出，其通過施加外部壓力檢測組織變形程度來反映被監測組織的硬度，根據不同組織間的硬度差別進行成像，為鑒別診斷甲狀腺良、惡性結節提供了一條新途徑[5, 6]。目前國內關于實時超聲彈性成像評價甲狀腺良惡性鑒別診斷準確性的研究較多，但尚缺乏系統評價。本研究采用Meta分析方法對目前已發表的相關研究進行評價，以期為實時超聲彈性成像在鑒別診斷甲狀腺良惡性結節的準確性方面提供較為全面可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內已發表的超聲彈性成像診斷甲狀腺結節的診斷性試驗。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
①研究人群為術前經過超聲彈性成像檢查，最終接受手術及病理診斷；②樣本量≥30；③能獲得超聲彈性成像獨立診斷甲狀腺結節的真陽性值（TP）、假陽性值（FP）、假陰性值（FN）、真陰性值（TN）等原始測量數據；④研究類型為一次或原始研究；⑤前瞻性研究。
1.1.3 診斷方法
待評價試驗為超聲彈性成像檢測，以病理結果為金標準。
1.1.4 結局指標
敏感性（SEN）、特異性（SPE）、陽性似然比（+LR）、陰性似然比（-LR）、診斷比值比（DOR）以及受試者工作特征曲線（SROC）下面積（AUC）。
1.1.5 排除標準
①會議報告；②重要的數據報告缺失或測量指標不明確者；③不同期刊重復發表的；④同一個機構的兩個研究報道了相同的目標結果時，納入質量更好者；⑤排除僅題目涉及超聲彈性成像診斷甲狀腺結節，而與超聲彈性成像診斷甲狀腺結節無關的研究；⑥回顧性研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2013第2期）、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data、Medalink、VIP和CBM數據庫，查找有關超聲彈性成像對甲狀腺良惡性結節鑒別診斷的臨床研究，檢索時限均為從建庫至2013年12月。同時手工檢索與超聲學相關的中文雜志，如《中華超聲影像學雜志》、《中國超聲醫學雜志》等。采用主題詞結合自由詞進行檢索。中文檢索詞包括：超聲彈性成像、實時組織彈性成像、實時超聲彈性成像、鑒別診斷、甲狀腺腫塊、甲狀腺占位性病變、甲狀腺結節；英文檢索詞包括：thyroid nodules、ultrasonographic elastography、differential diagnosis。以WanFang Data為例，其具體檢索策略見框?1。
框1 ?WanFang Data檢索策略
超聲彈性成像 實時組織彈性成像 實時超聲彈性成像 甲狀腺超聲 #l OR #2 OR #3 OR #4 甲狀腺腫塊 甲狀腺占位性病變 甲狀腺結節 #6 OR #7 OR #8 #5 AND #9
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧，討論解決或交由第三方裁定。制定數據提取表提取資料，提取內容主要包括：提取的目的資料通常為研究的一般信息（文獻編號、文獻題目、年份、作者、統計學方法），患者的信息（性別、年齡等），以及文獻的質量評價。然后根據Whiting等[7]制訂的評價診斷性研究質量的QUADAS工具評價納入研究的方法學質量。
1.4 統計分析
采用Meta-DiSc 1.4軟件[8]進行合并分析。根據異質性檢驗結果選擇隨機或固定效應模型計算合并效應值，估計的參數包括合并SEN、SPE、DOR及其95%CI。繪制SROC曲線，并估計AUC，AUC越大，越接近1.0，提示診斷真實性越好[9]。
圖1
文獻篩選流程及結果
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻5 128篇，經逐層篩選后，最終納入35篇文獻[10-44]，共4 127例患者。
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
在本研究中，Meta-Disc 1.4軟件輸出的ROC平面散點圖呈不典型“肩臂狀”，Spearman相關系數=-0.096，P=0.582，提示SEN與1-SPE呈陰性相關，不存在閾值效應。對其他來源的異質性進行檢驗，結果顯示：SPE：χ2=40.36，P=0.298，I2=15.8%；SEN：χ2=133.54，P=0.000，I2=74.5%；DOR：Cochran-O=53.61，P=0.017 5。采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：SPE 合并=0.89[95%CI（0.88，0.90）]、SEN 合并=0.88[95%CI（0.86，0.90）]、+LR=6.37[95%CI（5.44，7.47）]、-LR=0.13[95%CI（0.11，0.16）]、DOR 合并=58.72[95%CI（43.12，79.98）]、SROC AUC=0.936 9。
將每個研究逐一排除后進行敏感性分析，結果顯示SEN合并和SPE合并未見明顯改變，提示Meta分析結果的穩定性較好（圖 2～圖 6）。
圖2
超聲彈性成像對甲狀腺良惡性結節鑒別診斷特異性（SPE）的Meta分析
圖3
超聲彈性成像對甲狀腺良惡性結節鑒別診斷敏感性（SEN）的Meta分析
圖4
超聲彈性成像對甲狀腺良惡性結節鑒別診斷診斷比值比（DOR）的Meta分析
圖5
超聲彈性成像對甲狀腺良惡性結節鑒別診斷陽性及陰性似然比（±LR）的Meta分析
圖6
35個超聲超聲彈性成像鑒別診斷甲狀腺結節良惡性研究的SROC曲線
3 討論
近年來，甲狀腺疾病的發病率逐年升高，其中惡性者占5%，而早期發現和鑒別結節的良、惡性對臨床治療及手術選擇都具有至關重要的作用。實時超聲彈性成像是近年發展起來的一項超聲新技術，能夠提供彈性這一組織的基本力學屬性的信息，為鑒別診斷甲狀腺良、惡性結節提供了一條新途徑。超聲彈性成像對于甲狀腺良、惡性結節是否具有鑒別診斷價值，多個醫學中心對其進行了研究。本系統評價共納入4 127例患者，Meta分析結果顯示：采用實時彈性成像鑒別診斷甲狀腺良惡性結節的SEN為89%，SPE為88%，說明漏診率為11%，誤診率為12%。+LR為6.37＞1，說明彩色多普勒超聲診斷甲狀腺結節為陽性時，有患甲狀腺癌的可能性，-LR為0.13＜1，說明彩色多普勒超聲診斷甲狀腺癌為陰性時，不能排除患甲狀腺癌的可能性。SROC曲線下面積為0.936 9，表明其診斷效能較高。OR為58.72，提示彩色多普勒超聲對鑒別甲狀腺良惡性具有較高的準確性。本研究結果顯示，在診斷人群中高頻彩超的SEN變化范圍不大（0.88～0.90），提示該診斷穩定性較好。
常規超聲對判斷甲狀腺結節良惡性的指導意義已獲得公認[45]，如發現病灶呈實性低回聲，形態不規則，縱橫比＞1，邊界不清，內有微粒或簇狀鈣化點則診斷為惡性可能性大，但均無法獲取病變組織硬度的信息。超聲彈性成像技術是根據不同組織的彈性系數不同，提取與組織彈性有關的參數，并通過圖像反應出來，故能提供結節硬度方面的信息，而組織硬度與其內部病理結構密切相關。兩者各有其優勢，具有互補性，聯合診斷時其敏感性、特異性及準確性均會大幅提升，彈性成像可以作為常規超聲判斷甲狀腺結節良惡性的有益補充。李苗等[46]的研究表明，ECT為較早應用于診斷良惡性甲狀腺結節的方法，屬于功能性顯像，可提供病變的生物活性及甲狀腺細胞的功能，以此推斷病變的性質。99mTcO4-由于電離輻射低、顯像時間合適、輻射損害較小，且本身不參與甲狀腺組織的代謝，目前常規用于診斷甲狀腺病變[47]。99mTcO4-甲狀腺顯像對結節的描述主要體現在“熱、溫、涼、冷”結節，一般對“熱、溫”結節多提示良性病變，“冷、涼”結節的良惡性可能性均相對較大。甲狀腺囊腫、無功能性良惡性腫瘤等均能在掃描中顯示為“冷、溫”結節。甲狀腺ECT掃描只是顯示甲狀腺及結節形狀的大小、部位和吸碘功能，對于鑒別診斷良惡性結節的意義不大。而超聲彈性成像結合二維超聲不僅能得到普通的密度、回聲強弱、囊性、實性和均勻程度，還可得到數字化的半定量“硬度”評分，能對甲狀腺結節良惡性做出較為準確的判斷。盡管超聲彈性成像在鑒別診斷甲狀腺良惡性結節上具有較高的準確性，但彈性成像也具有自身的局限性：①腫塊大小可能對彈性成像診斷的準確性產生一定影響，富麗娜等[48]對不同大小的乳腺腫塊進行超聲彈性成像研究，發現腫塊體積越大，其敏感度和特異度越低；②組織硬度和內部病理結構密切相關，腫塊內的粗大鈣化、含有較多液體等都可導致彈性成像診斷為惡性，而髓樣癌細胞成分較多，纖維成分較少，導致其質地較軟，硬度與良性結節相似，彈性分級會相應降低；而當良性病變發生一些繼發性改變（如：出血壞死、纖維化、鈣化等）時，其硬度增加，彈性分級也相應增高；③本研究中操作使用的彩色多普勒超聲診斷儀不盡相同，且操作過程在很大程度上受操作醫師的主觀因素影響，包括施力大小及振動頻率等；④不同部位的甲狀腺腫塊所受到的頸動脈搏動的力學激勵可能存在較大差異，因此也可能對彈性成像結果產生影響。
總之，超聲彈性成像作為新興超聲鑒別診斷技術，具有巨大的潛力，超聲彈性成像在甲狀腺結節的良惡性鑒別上具有較高的診斷價值，但其有自身的優越性、局限性，因此彈性成像可作為在甲狀腺的檢查過程中一項重要手段，但仍需多種超聲技術聯合應用進一步提高甲狀腺癌超聲診斷的敏感性、特異性及準確性。
