引用本文: 高瑩, 高軍, 姚蘭輝. 術中超聲對顱腦膠質瘤切除殘留診斷價值的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(5): 592-597. doi: 10.7507/1672-2531.20140098 復制
腦膠質瘤是最常見的顱腦腫瘤,手術切除是主要的治療手段。由于瘤細胞侵襲性強,易侵入周圍正常組織而與正常腦組織分界不清,手術難以完全切除病灶,且易損傷正常腦組織,造成復發率較高和一系列手術并發癥。為了制定最佳治療方案和評估預后,對病灶準確定位,進行完全切除,實施腫瘤根治術是腦膠質瘤治療追求的目標。已有研究報道,常規超聲在術中和術后具有判斷殘留腫瘤的價值[1, 2]。但由于病例數較少且無長期隨訪觀察證據,缺乏說服力,不能很好地說明術中超聲對殘余膠質瘤的診斷價值[3-13]。為此,本研究采用Meta分析方法對目前已發表的文獻進行分析,以期為術中超聲在膠質瘤手術中的應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
術中超聲診斷顱腦膠質瘤殘留的診斷性試驗。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
病理證實的腦膠質瘤患者。
1.1.3 診斷方法
待評價試驗為術中超聲,以病理檢查結果作為“金標準”。
1.1.4 評價指標
敏感度(Sen)、特異度(Spe)、陽性似然比(+LR)、陰性似然比(-LR)、診斷性比值比(DOR)及受試者工作特征曲線(SROC曲線)下面積(AUC)。
1.1.5 排除標準
①文摘及會議論文;②病例未經“金標準”確診;③資料、數據不全或重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP等數據庫,同時檢索Google和百度等搜索引擎,收集有關術中超聲與金標準(病理)比較診斷膠質瘤手術殘留的診斷性試驗,所有檢索均截至2013年3月31日。英文檢索詞包括intraoperative ultrasound、IOUS、ultrasonography、glioma、remnant/residue;中文檢索詞包括術中超聲、超聲檢查、膠質瘤、殘留。以PubMed為例,其具體檢索策略見框?1。
框1 ?PubMed檢索策略
intraoperative ultrasound IOUS ultrasonography glioma remnant residue #1 OR #2 OR #3 AND #4 AND #5 OR #6
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料,如遇分歧討論解決。提取內容包括研究的一般信息(文獻編號、文題、年份、作者、樣本量、統計方法),患者信息(性別、年齡等)、診斷四格表數據TP、FP、FN、TN。
1.4 納入研究的方法學質量評價
以診斷性試驗準確性質量評價工具QUADAS [14]評價納入研究的方法學質量。每一條目以“是”、“否”、“不清楚”評價,“是”為滿足此標準,“否”為不滿足此標準,部分滿足或者從文獻中無法得到足夠的信息為“不清楚”。
1.5 統計分析
采用Meta-DiSc 1.4軟件計算納入文獻合并的靈敏度、特異性、診斷比值比、陽性似然比,以及陰性似然比,并進行SROC擬合分析,獲得SROC AUC。采用Spearman相關分析檢驗有無閾值效應所致異質性,其他異質性采用χ2檢驗進行分析,當P>0.10,且I2≤50%時無異質性;當P≤0.10,且50%≤I2≤70%時為中等異質性;當P≤0.10,且I2≥70%時為高度異質性。若存在異質性,去除異質性大且精確度差的研究,并與去除前的SROC AUC比較下面積進行敏感性分析,檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本特征
初檢出相關文獻433篇。經過逐層篩選,最終納入10篇文獻[3, 5-13],包括423例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。納入研究的基本特征見表 1。


2.2 納入研究的方法學質量評價
見表 2。

2.3 Meta分析結果
2.3.1 總體分析結果
ROC平面散點圖呈不典型的“肩臂形”,Spearman相關系數=0.8,P=0.03,表明存在閾值效應。而其他來源異質性分析結果顯示各指標各研究間存在較大異質性,隨機效應模型Meta分析結果顯示:Sen合并為0.78[95%CI(0.74,0.82)]、Spe合并為0.90[95%CI(0.88,0.90)]、+LR合并為5.12[95%CI(2.86,9.16)]、-LR合并為0.29[95%CI(0.21,0.39)]、DOR合并為25.00[95%CI(13.27,47.10)]、SROC AUC為0.89(圖 2~5)。




2.3.2 按膠質瘤分級的亞組分析結果
高級別膠質瘤:隨機效應模型Meta分析結果顯示合并Sen、Spe和DOR分別為0.80[95%CI(0.72,0.87)]、0.67[95%CI(0.53,0.79)]及7.20[95%CI(3.04,17.09)],SROC AUC為0.80。低級別膠質瘤:隨機效應模型Meta分析結果顯示合并Sen、Spe和DOR分別為0.87[95%CI(0.77,0.94)]、0.88[95%CI(0.78,0.94)]和28.93[95%CI(7.46,112.14)],SROC AUC為0.92。
3 討論
手術時行超聲檢查,可以客觀評價有無殘余腫瘤,有利于提高膠質瘤根治手術率。術中手術殘腔多點取材,可較全面判斷殘余腫瘤。本研究共納入10篇文獻,Meta分析結果顯示術中超聲對于診斷膠質瘤殘留具有較好的敏感性和特異性。SROC AUC為0.89,表明術中超聲對于膠質瘤殘余的診斷價值較高。本Meta分析結果提示低級別膠質瘤的SROC AUC大于高級別膠質瘤,說明超聲對低級別膠質瘤殘余瘤體診斷的準確性高于高級別膠質瘤,因此在膠質瘤顯微外科手術中,應用術中超聲可以幫助外科醫生識別并切除更多低級別膠質瘤。這與膠質瘤的病理特點相一致,膠質瘤的生長方式多表現為侵襲性,腫瘤組織與正常腦組織分界不清[15, 16],且不同級別的膠質瘤差別很大,級別越高對周圍腦組織的侵襲性越強,與周圍腦組織分界越不清,因此術中超聲判斷高級別膠質瘤殘留的敏感度、特異度及診斷比值比較低級別膠質瘤差,這與多數研究相一致[17, 18]。術中超聲已成為神經外科領域的一種重要手術輔助方法[19]。
本研究異質性可能來源于:①各納入研究中高級別與低級別膠質瘤的構成不同,高級別與低級別膠質瘤的術中常規超聲表現不一致;②有研究使用病灶進行統計,而有研究使用患者進行統計;③各研究術中病理取材方法有差別。
目前,對于診斷性試驗仍無統一的評估發表偏倚的方法,通常小樣本研究可能報告更好的診斷準確性,如果本研究的確存在發表偏倚,那么未發表的研究會報道更差的診斷準確性,這樣實際的診斷準確性可能會比我們報告的更差[20]。
綜上所述,本研究發現在常規顯微神經外科手術中應用術中超聲可幫助外科醫生識別并切除更多殘余腫瘤,使腦膠質瘤根治率提高,尤其適用于低級別膠質瘤術中切除控制。
腦膠質瘤是最常見的顱腦腫瘤,手術切除是主要的治療手段。由于瘤細胞侵襲性強,易侵入周圍正常組織而與正常腦組織分界不清,手術難以完全切除病灶,且易損傷正常腦組織,造成復發率較高和一系列手術并發癥。為了制定最佳治療方案和評估預后,對病灶準確定位,進行完全切除,實施腫瘤根治術是腦膠質瘤治療追求的目標。已有研究報道,常規超聲在術中和術后具有判斷殘留腫瘤的價值[1, 2]。但由于病例數較少且無長期隨訪觀察證據,缺乏說服力,不能很好地說明術中超聲對殘余膠質瘤的診斷價值[3-13]。為此,本研究采用Meta分析方法對目前已發表的文獻進行分析,以期為術中超聲在膠質瘤手術中的應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
術中超聲診斷顱腦膠質瘤殘留的診斷性試驗。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
病理證實的腦膠質瘤患者。
1.1.3 診斷方法
待評價試驗為術中超聲,以病理檢查結果作為“金標準”。
1.1.4 評價指標
敏感度(Sen)、特異度(Spe)、陽性似然比(+LR)、陰性似然比(-LR)、診斷性比值比(DOR)及受試者工作特征曲線(SROC曲線)下面積(AUC)。
1.1.5 排除標準
①文摘及會議論文;②病例未經“金標準”確診;③資料、數據不全或重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP等數據庫,同時檢索Google和百度等搜索引擎,收集有關術中超聲與金標準(病理)比較診斷膠質瘤手術殘留的診斷性試驗,所有檢索均截至2013年3月31日。英文檢索詞包括intraoperative ultrasound、IOUS、ultrasonography、glioma、remnant/residue;中文檢索詞包括術中超聲、超聲檢查、膠質瘤、殘留。以PubMed為例,其具體檢索策略見框?1。
框1 ?PubMed檢索策略
intraoperative ultrasound IOUS ultrasonography glioma remnant residue #1 OR #2 OR #3 AND #4 AND #5 OR #6
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料,如遇分歧討論解決。提取內容包括研究的一般信息(文獻編號、文題、年份、作者、樣本量、統計方法),患者信息(性別、年齡等)、診斷四格表數據TP、FP、FN、TN。
1.4 納入研究的方法學質量評價
以診斷性試驗準確性質量評價工具QUADAS [14]評價納入研究的方法學質量。每一條目以“是”、“否”、“不清楚”評價,“是”為滿足此標準,“否”為不滿足此標準,部分滿足或者從文獻中無法得到足夠的信息為“不清楚”。
1.5 統計分析
采用Meta-DiSc 1.4軟件計算納入文獻合并的靈敏度、特異性、診斷比值比、陽性似然比,以及陰性似然比,并進行SROC擬合分析,獲得SROC AUC。采用Spearman相關分析檢驗有無閾值效應所致異質性,其他異質性采用χ2檢驗進行分析,當P>0.10,且I2≤50%時無異質性;當P≤0.10,且50%≤I2≤70%時為中等異質性;當P≤0.10,且I2≥70%時為高度異質性。若存在異質性,去除異質性大且精確度差的研究,并與去除前的SROC AUC比較下面積進行敏感性分析,檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本特征
初檢出相關文獻433篇。經過逐層篩選,最終納入10篇文獻[3, 5-13],包括423例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。納入研究的基本特征見表 1。


2.2 納入研究的方法學質量評價
見表 2。

2.3 Meta分析結果
2.3.1 總體分析結果
ROC平面散點圖呈不典型的“肩臂形”,Spearman相關系數=0.8,P=0.03,表明存在閾值效應。而其他來源異質性分析結果顯示各指標各研究間存在較大異質性,隨機效應模型Meta分析結果顯示:Sen合并為0.78[95%CI(0.74,0.82)]、Spe合并為0.90[95%CI(0.88,0.90)]、+LR合并為5.12[95%CI(2.86,9.16)]、-LR合并為0.29[95%CI(0.21,0.39)]、DOR合并為25.00[95%CI(13.27,47.10)]、SROC AUC為0.89(圖 2~5)。




2.3.2 按膠質瘤分級的亞組分析結果
高級別膠質瘤:隨機效應模型Meta分析結果顯示合并Sen、Spe和DOR分別為0.80[95%CI(0.72,0.87)]、0.67[95%CI(0.53,0.79)]及7.20[95%CI(3.04,17.09)],SROC AUC為0.80。低級別膠質瘤:隨機效應模型Meta分析結果顯示合并Sen、Spe和DOR分別為0.87[95%CI(0.77,0.94)]、0.88[95%CI(0.78,0.94)]和28.93[95%CI(7.46,112.14)],SROC AUC為0.92。
3 討論
手術時行超聲檢查,可以客觀評價有無殘余腫瘤,有利于提高膠質瘤根治手術率。術中手術殘腔多點取材,可較全面判斷殘余腫瘤。本研究共納入10篇文獻,Meta分析結果顯示術中超聲對于診斷膠質瘤殘留具有較好的敏感性和特異性。SROC AUC為0.89,表明術中超聲對于膠質瘤殘余的診斷價值較高。本Meta分析結果提示低級別膠質瘤的SROC AUC大于高級別膠質瘤,說明超聲對低級別膠質瘤殘余瘤體診斷的準確性高于高級別膠質瘤,因此在膠質瘤顯微外科手術中,應用術中超聲可以幫助外科醫生識別并切除更多低級別膠質瘤。這與膠質瘤的病理特點相一致,膠質瘤的生長方式多表現為侵襲性,腫瘤組織與正常腦組織分界不清[15, 16],且不同級別的膠質瘤差別很大,級別越高對周圍腦組織的侵襲性越強,與周圍腦組織分界越不清,因此術中超聲判斷高級別膠質瘤殘留的敏感度、特異度及診斷比值比較低級別膠質瘤差,這與多數研究相一致[17, 18]。術中超聲已成為神經外科領域的一種重要手術輔助方法[19]。
本研究異質性可能來源于:①各納入研究中高級別與低級別膠質瘤的構成不同,高級別與低級別膠質瘤的術中常規超聲表現不一致;②有研究使用病灶進行統計,而有研究使用患者進行統計;③各研究術中病理取材方法有差別。
目前,對于診斷性試驗仍無統一的評估發表偏倚的方法,通常小樣本研究可能報告更好的診斷準確性,如果本研究的確存在發表偏倚,那么未發表的研究會報道更差的診斷準確性,這樣實際的診斷準確性可能會比我們報告的更差[20]。
綜上所述,本研究發現在常規顯微神經外科手術中應用術中超聲可幫助外科醫生識別并切除更多殘余腫瘤,使腦膠質瘤根治率提高,尤其適用于低級別膠質瘤術中切除控制。