引用本文： 李向蓮, 沈建通, 李幼平, 唐承薇, 李萃萃, 喻佳潔, 王應強, 楊宗霞, 師成虎, 孫鑫, 黃麗彬, 代表中國循證醫學中心快速衛生技術評估課題組. 膠囊內鏡診斷小腸疾病的衛生技術評估. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(5): 541-553. doi: 10.7507/1672-2531.20140093 復制
膠囊內鏡（capsule endoscopy，CE）M2A?型，于2000年由以色列Given Imaging公司首先研發推出，2001年8月獲美國食品藥品管理局批準用于臨床，2002年4月通過中國國家食品藥品監督管理局（SFDA）批準上市。2004年我國重慶金山科技公司也研制出CE（OMOM?型）并上市，成為國際上第二個用于臨床的CE。其后，日本、美國、韓國等多家公司也相繼研發出不同型號的CE，并于近10年內廣泛用于小腸疾病診斷[1]。
小腸長約5～7 m，占消化道的3/4左右，游離于人體腹腔內并被腸系膜包裹成多個復合腸攀，是人體消化吸收的主要場所。其病變主要包括小腸血管病變、炎性腸病（IBD）、腫瘤、息肉、憩室等。由于其位置較深、解剖結構特殊，起病隱匿，小腸疾病的診治一直是難點。目前小腸疾病診斷技術主要包括：①內鏡技術，如推進式小腸鏡（PE），輔助小腸鏡[雙氣囊小腸鏡（DBE）、單氣囊小腸鏡（SBE）、螺旋式小腸鏡]，術中小腸鏡（IOE），CE和回腸結腸鏡（C+IL）。②影像技術，如小腸鋇餐造影（SBFT）、CT小腸成像（CTE）、MR小腸成像（MRE）和血管造影（ANGIO）。迄今，小腸疾病的診斷主要依靠臨床癥狀、實驗室檢查、內鏡檢查、影像檢查及病理檢查等綜合判斷。
CE被患者吞入后，借助重力和消化道蠕動，經食管、胃、小腸和結腸，最后經肛門排出。其間通過膠囊的攝像頭、光源、無線電路來獲取和傳輸信號，并將其傳輸到位于患者體表的圖像記錄器，最后將記錄器回收到影像工作站播放圖像。CE成功用于小腸檢查后，陸續也在食管和結腸檢查中應用。目前，全球采用CE檢查小腸疾病已超過150萬人次。2010年歐洲胃腸道內窺鏡學會（ESGE）制定的指南推薦CE用于小腸、食管和結腸疾病診斷[2]，但其主要適應癥仍是小腸疾病。我國尚缺乏CE對小腸疾病的診斷效能、安全性、經濟性、適用性的綜合評價證據。
本研究旨在借鑒循證醫學的方法和標準，通過系統評價，找出當前可獲得的采用CE診斷小腸疾病的最佳證據，綜合評估并比較其與類似技術的有效性、安全性、適用性和經濟性，明確CE對小腸疾病的診斷價值和臨床效果，為衛生政策制定者提供當前可得的最佳決策證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
采用PICOS原則設計。
1.1.1 研究對象（P）
疑似或確診小腸疾病患者。
1.1.2 干預措施（I）
CE。
1.1.3 對照措施（C）
診斷小腸疾病常用的方法：PE、輔助小腸鏡（DBE、SBE、螺旋式小腸鏡）、IOE、C+IL、SBFT、CTE、MRE、ANGIO。
1.1.4 結局指標（O）
O1有效性：①主要指標：病變檢出率、檢出增量（IY）、檢出1例患者所需檢查的人數（NNT）、診斷準確性；
②次要指標：患者管理、患者結局。
O2安全性：滯留、滯留需手術、未完成率、不良反應。
O3適用性：主要分析人群適用性。
O4經濟性：成本分析。
1.1.5 研究類型（S）
①衛生技術評估（HTA）、系統評價（SR）、Meta分析；②指南、規范；③隨機對照試驗（RCT）；④經濟學研究。
1.1.6 排除標準
無統計所需基本數據的文獻；重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索：①國際HTA專業數據庫（INAHTA）；② The Cochrane Library（2013年第8期）、PubMed和EMbase三數據庫；③ VIP、CBM、CNKI和WanFang Data四大中文數據庫。檢索時限均為從建庫至2013年8月。英文檢索詞：capsule endoscopy；中文檢索詞：膠囊內鏡。以PubMed為例，其檢索策略見框?1。
框1
capsule endoscopy [mh] OR capsule endoscopy [Text Word] OR capsule endoscopy [tiab] OR video capsule [tiab] OR wireless capsule [tiab]
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價者（李向蓮、沈建通）獨立根據納入與排除標準篩選文獻并提取數據，如遇分歧與第三方（李幼平）討論后確定。
1.4 質量評價、標準與方法
評價納入的證據后，匯總所有結局指標和結果，分析討論可能存在的偏倚風險和研究局限性，最終得出綜合結論。目前尚無全球共識的HTA質量評價工具，故筆者僅參考2011年澳大利亞發表的HTA中所采用的NHMRC（2000a）及CRD（2009）更新條目進行評價[6]，并采用AMSTAR [7]評價SR/Meta分析的質量。
1.5 統計分析
根據納入研究的數據特點，采用描述性分析并報告結果。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢并查重后獲得4 997篇文獻，經逐層篩選后，最終納入32個研究，其中HTA、SR/Meta、RCT、指南和經濟學研究分別為4、11、2、5、10個。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 基于臨床研究的文獻計量分析結果
CE用于檢查小腸疾病的臨床研究從2000年首次出現后開始逐年上升，國內與國外研究增長趨勢同步（圖 2A）。經10余年發展，CE已成為成熟技術，在國內外廣泛使用。但目前國內尚缺乏高質量研究。首個HTA、SR、RCT、CCT分別發表于2002、2005、2004、2002年。SR、RCT、CCT三類研究增長速度與趨勢相似，但HTA于2003年達峰（圖 2B）。
圖2A
國內外臨床研究文獻計量分析
圖2B
HTA、SR、RCT、CCT文獻計量分析
2.3 綜合分析結果
2.3.1 HTA
2.3.1.1 基本特征
共納入4個HTA [3-6]，發表于2003～2011年，均來自發達國家，共涉及6個條目、22亞類。該4個HTA分別涉及10、14、11、16亞類，均評價了CE診斷小腸疾病的有效性、安全性、適用性指標；其中3個[3, 5, 6]分別根據本國數據估算了CE的經濟成本。其研究的小腸疾病包括：小腸不明原因出血（OGIB）、克羅恩病（CD）、乳糜瀉（COD）和家族性腺瘤性息肉病（FAP）。6種主要對照技術包括PE、DBE、C+IL、SBFT、CTE和MRE。4種有效性指標包括診斷準確性、診斷檢出率、患者管理和患者結局。4種安全性指標包括不良反應、滯留、滯留需手術和未完成率。3種適用性指標包括臨床適應癥和禁忌癥、局限性、優點和缺點。經濟性指標主要為成本計算（表 1）。
表1
納入4個HTA的基本特征
2.3.1.2 質量評價
根據上述HTA質量評價標準進行評價[6]。量表共7個條目，評分標準：是=1分，否/未回答=0分；質量評級標準：低質量（C級）≤2分，中等質量（B級）3～5分，高質量（A級）≥6分；評價結果：3個HTA [4-6]為A級，1個[3]為B級（表 2）。
表2
納入4個HTA的質量評價
2.3.1.3 有效性、安全性、經濟性與適用性比較
納入的HTA結果顯示：CE診斷小腸疾病優于其他技術，但不能完全替代其他技術（表 3）。CE作為一種安全技術，主要用于OGIB、CD、COD、IDA、FAP、PJS、腫瘤、慢性腹瀉和腹痛，但目前仍缺少CE準確性研究的證據。各研究均根據本土資料計算出CE成本。意大利主要計算CE及其相關配備所需成本；澳大利亞主要是從政府和患者角度計算消費成本；因缺少我國本土證據，故前述經濟性結果僅供參考（表 4）。
表3
納入４個HTA的有效性
表4
納入４個HTA的安全性、經濟性、適用性
2.3.2 SR/Meta分析
2.3.2.1 基本特征
共納入11個研究[8-18]，發表于2005～2012年。其中10個研究[8-13, 15-18]為Meta分析，1個SR [18]為定性描述。僅1個[17]專門針對兒童小腸疾病，其他均針對成人。其研究疾病主要包括：小腸疾病及小腸疾病中具體病種OGIB、CD和COD。7種主要對照技術包括SBFT、EC、CTE、MRE、PE、DBE和C+IL。結局指標包括：①準確性指標SEN、SPE、+PV、-PV、+LR和-LR；②病變檢出指標：檢出率、IY、NNT；③安全性指標；④經濟性指標：成本（表 5）。
表5
納入11個SR/Meta分析的基本特征
2.3.2.2 質量評價
采用AMSTAR工具[7]評價其質量，共11個條目，是=1分，否/未回答=0分，滿分11分。評價結果：所有條目中第1、3、7、10、11條目的報告率最低，故需著重考慮這幾方面的偏倚風險對結果的影響。根據分級標準，≤3分為低質量（C級）；4～7分為中等質量（B級）；≥8分為高質量（A級）。納入的11個SR/Meta分析中，A級3個，B級7個，C級1個（表 6）。
表6
納入11個SR/Meta分析的AMSTAR評分結果
2.3.2.3 有效性、安全性與適用性比較
有效性：① CE診斷OGIB優于PE、SBFT、MRI；CE與DBE聯用優于CE單用；CE與CTE、IOE、ANGIO、DBE比較，其差異無統計學意義。② CE診斷CD效能高于多項傳統內鏡技術和影像學技術，尤對已確診或復發CD患者更佳。但與MRE比較，因缺乏高質量證據未能明確兩者效能，不排除受樣本量過小的影響。③ CE診斷COD，敏感度、特異度分別為83%、98%。CE雖不能替代活檢技術，但在診斷COD時仍占重要地位；尤對不愿做內鏡等有創檢查的患者。④診斷小腸疾病時CE的病變檢出率優于PE、SBFT、CE和CTE，與DBE診斷能力相當，但因其缺少活檢和治療功能，不能完全取代其他技術（表 7）。
表7
納入11個SR/Meta分析的有效性
安全性：不同研究者對不良反應定義不同，合并不良反應發生率為0～5.2%，主要包括膠囊滯留（0.7%～3.0%）、膠囊故障、電量不足、運轉異常，少數報道有腹痛、惡心、嘔吐等，但癥狀較輕，可自行緩解。1個SR [18]結果顯示：OGIB、臨床癥狀、CD三種情況下，滯留率分別是1.2%、0.6%、2.1%，提示CD患者膠囊滯留發生率更高。一些研究[9, 17]報道了少數膠囊滯留患者需手術取出，但所有研究均未報道嚴重并發癥。僅完成空腸和回腸檢查，未完成盲腸檢查占10.8%～18.7%，未完成率為14.6%～16.5%；吞咽異常占24.5%。實施CE前需排除腸道狹窄、梗阻、腸瘺、吞咽異常患者，以減少膠囊滯留的發生[9, 12, 17, 18]。所有研究均缺少CE與其他技術不良反應的比較研究（表 8）。
表8
納入5個SR/Meta分析的安全性
適用性：1個SR [18]統計了2000～2008年發表的所有CE檢查小腸疾病的227個英文原始研究，結果顯示共實施22 840次CE檢查，OGIB占66%，僅有臨床癥狀的患者和CD患者分別占10.6%和10.4%。
2.3.3 RCT
共納入2個RCT [19, 20]。因未檢索到全文，故未作質量評價。其中1個來自法國的RCT [19]已被前述HTA納入。1個來自中國的RCT [20]比較了CE與ANGIO的診斷能力，檢出率分別為53.3%和20.0%（P＜0.016），檢出后出血累積風險分別為16.7%和33.3%（P＜0.10），其結論為CE病變檢出率及對患者長期影響均優于ANGIO（表 9）。
表9
納入2個RCT（摘要）的基本信息
2.3.4 經濟學研究
共納入10個經濟學研究[21-30]，發表于2002～2011年，其中美國6個、中國2個、意大利和德國各1個。主要分析了小腸OGIB和CD的經濟學成本，比較了CE與SBFT、EC、PE、DBE等技術的成本。CE因檢出率高、早期診斷、使用頻率高、痛苦小、方便等優勢，作為診斷小腸疾病的首選可明顯降低潛在成本；若在門診實施可進一步降低成本，是盈利性的選擇。但在急需治療或明確診斷時應首選DBE（表 10）。
表10
納入10個經濟學研究的基本特征
2.3.5 HTA和SR/Meta綜合評價結果
根據上述評價標準[6]評價納入的4個HTA [3-6]，結果顯示：3個A級、1個B級。根據AMSTAR標準[7]評價納入的11個SR/Meta分析[8-18]，結果顯示：3個A級、7個B級和1個C級。我們通過證據提取、分析歸納證據質量等級得出的綜合結論（表 11、12）表明，HTA和SR綜合結論一致，且其研究角度互補（表 13）。
表11
納入4個HTA的證據結果總結表
表12
納入11個SR/Meta分析的證據結果總結表
表13
HTA和SR綜合結論比較
3 討論
3.1 CE的有效性、安全性與適用性
HTA的目的是為各級政府決策者提供決策依據，內容涉及某項特定技術自身和與多項類似技術比較的有效性、安全性、適用性和經濟性。本文納入的HTA證據主要是對納入原始研究的定性描述性分析得出的結論，缺乏定量分析數據，存在一定的局限性。SR/Meta分析則是在系統檢索到此前所有經嚴格質量評價后找出的當前最佳證據，再通過定性或定量分析得出結論，證據質量更高。納入的4個HTA [3-6]和11個SR/Meta分析[8-18]主要涉及CE與多個類似技術比較的有效性、安全性；多數是合并比較各技術的病變檢出率，僅2個研究[13, 14]根據標準診斷性試驗比較SEN、SPE等準確性指標的結果。納入的2個RCT [19, 20]摘要，仍顯示了CE的優越性，但因未獲得全文，結論可信度未知。此外，我們檢索到的5個指南[1, 31-34]中，1個以色列指南[32]明確了對臨床醫生的檢測原理、技術操作和故障排除培訓，另4個指南[1, 31, 33, 34]推薦了膠囊內鏡用于診斷小腸疾病，且指明適應癥。
這些研究部分有重疊，但角度不一，其中CE用于檢查OGIB和CD的證據相對更多。但CE對腸道狹窄、梗阻、瘺管、吞咽障礙、孕婦、體內植入心臟起搏器或其他電子儀器患者的小腸疾病診斷受限。使用過程中可能出現技術障礙、電量缺乏、圖像不完整等現象。同時CE缺乏活檢功能，有時無法單獨完成小腸疾病的檢查，需結合小腸鏡等技術才能完成最終診斷。雖缺乏CE診斷準確性證據，但上述證據仍顯示出CE檢出率更高、更安全等優勢。
3.2 CE診斷準確性證據不足
小腸疾病的診斷復雜，目前尚無一個檢查技術能單獨完成其診斷，成為金標準。各原始研究的參考標準多由作者自己定義，對患者或疑似患者的確定多根據臨床癥狀、內鏡、組織學及所有影像學資料等綜合判斷。而CE作為一種創新技術，基本實現了小腸全段檢查，彌補了其他檢查技術的探查盲區，在小腸疾病的診斷中已不可替代。但因缺乏對小腸病變的嚴格定義或陽性發現的定義和診斷試驗的嚴格參考標準，很難按標準總結診斷性試驗的SEN、SPE、+LR、-LR、AUC；準確性研究的異質性較大。多數研究是對檢出增益率（IY）的分析；而納入受試者也因缺少金標準的確診存在選擇性偏倚。建議今后研究能采用相同的參考標準，開展CE診斷準確性的高質量研究，以便合并比較。
3.3 經濟學分析
本研究納入的經濟學研究多數來自發達國家，以美國為主，從第三方支付角度，采用經濟學模型分析CE成本，結果顯示：CE診斷小腸疾病具有優勢，尤其可明顯降低潛在成本。多數國家已將CE與用于小腸檢查納入國家保險范圍。總體上看，患者自付部分較少，滿意度較高。從盈利角度看，CE應多在病員充足醫院使用，多在門診實施；成本將隨CE實施次數增加而減少。納入的2個國內研究[25, 30]均是分析當地醫院資料，樣本量小，但仍不失為當前國內可得到的最佳本土化證據，其結果也顯示，CE比其他同類技術更經濟和適用。
3.4 CE的發展前景
對腸道狹窄或梗阻的患者采用CE時，其滯留風險相對較高。隨著CE的廣泛應用和技術不斷更新，已有一種可自我分解的探路膠囊（patency capsule）用于實施CE前評估腸道通過情況，減少了CE使用禁忌，擴大了其應用范圍。且針對其不能活檢、不能治療、電量有限、不能控制進程、圖像質量欠缺等局限性，已開展對CE體外遠程磁控定位、組織活檢、治療、提高電池電量、最佳腸道準備等技術的多項研究[1, 35]。有理由相信，隨著這些研究的進一步開展，CE使用將會更加廣泛。本研究結果可為與中國國情相似的發展中國家引進和使用CE提供參考。
3.5 本研究的局限性
①系統檢索后受資料獲取權限限制，部分符合本文納入標準的文獻因無法獲取全文，僅納入了可提取資料的文獻，可能存在影響結論的潛在偏倚風險。②受語言限制，本文僅檢索納入中、英文文獻，可能存在發表偏倚。③本文納入的HTA和SR存在原始研究的重疊，而這些原始研究本身也存在一定偏倚風險，證據質量有待提高。④納入證據多來自發達國家，尤其是經濟學證據，我國本土證據不足。
3.6 結論與建議
①目前小腸疾病的診斷缺乏金標準，缺少CE診斷準確性的高質量證據，呼吁更多高質量本土證據的生產與傳播。② CE對小腸病變的檢出率具有優勢，但缺乏活檢和治療功能，必要時需與其他技術結合使用。③ CE使用較方便、痛苦相對小，其嚴重并發癥為膠囊滯留。主要適用于OGIB、CD、COD、IDA、FAP、PJS及小腸腫瘤的診斷；尤以OGIB、CD證據較多。④與同類技術比較，膠囊內鏡可明顯降低潛在成本，且成本隨使用規模增加而降低；若在門診實施可進一步降低成本，為盈利性選擇；可在有條件的醫院廣泛開展。⑤建議政府批準醫院引進CE時，綜合考慮當地疾病負擔、臨床需求、支付能力和人員配套等因素。同時須強調規范化培訓操作醫師行，減少因醫務人員因個人技術原因造成的經濟損失。
附件：本研究縮略詞表（Glossary and abbreviations）
INAHTA：International Network of Agencies for Health Technology Assessment國際衛生技術評估機構網絡
HTA：health technology assessment衛生技術評估
SR/Meta：systematic review/meta-analysis系統評價/Meta分析
RCT：randomized controlled trial隨機對照試驗
CCT：clinic control trial臨床對照研究
CE：capsule endoscopy膠囊內鏡
SBD：small bowel disease小腸疾病
PE：push enteroscopy推進式小腸鏡
DBE：double balloon enteroscopy雙氣囊小腸鏡
SBE：single balloon enteroscopy單氣囊小腸鏡
IOE：intra-operative endoscopy術中小腸鏡
C+IL：ileum-colonoscopy回腸結腸鏡
SBFT：small bowel follow-through or enteroclysis全小腸鋇餐造影
CTE：computed Tomography enterography / enteroclysis CT小腸成像
MRE：magnetic resonance enterography MR小腸成像
ANGIO：angiography血管造影
Biopsy：組織活檢
Diagnostic yield檢出率
IY：increment yield檢出增量
NNT：number need to test發現1例病變需要檢測的人數
OGIB：obscure gastrointestinal bleeding不明原因消化道出血
CD：crohn’s disease克羅恩病
COD：coeliac disease乳糜瀉
FAP：familial adenomatous polyposis家族性腺瘤性息肉病
IBD：inflammatory bowel disease炎性腸病
PJS：Peutz-Jeghers syndrome黏膜息肉黑斑綜合征
SEN：sensitivity敏感度
SPE：specificity特異度
+PV：positive predictive value陽性預測值
–PV：negative predictive value陰性預測值
+LR：positive likelihood ratio陽性似然比
–LR：negative likelihood ratio陰性似然比
AUC：area under the curve曲線下面積
QALY：quality adjusted life years生活質量調整生命年
膠囊內鏡（capsule endoscopy，CE）M2A?型，于2000年由以色列Given Imaging公司首先研發推出，2001年8月獲美國食品藥品管理局批準用于臨床，2002年4月通過中國國家食品藥品監督管理局（SFDA）批準上市。2004年我國重慶金山科技公司也研制出CE（OMOM?型）并上市，成為國際上第二個用于臨床的CE。其后，日本、美國、韓國等多家公司也相繼研發出不同型號的CE，并于近10年內廣泛用于小腸疾病診斷[1]。
小腸長約5～7 m，占消化道的3/4左右，游離于人體腹腔內并被腸系膜包裹成多個復合腸攀，是人體消化吸收的主要場所。其病變主要包括小腸血管病變、炎性腸病（IBD）、腫瘤、息肉、憩室等。由于其位置較深、解剖結構特殊，起病隱匿，小腸疾病的診治一直是難點。目前小腸疾病診斷技術主要包括：①內鏡技術，如推進式小腸鏡（PE），輔助小腸鏡[雙氣囊小腸鏡（DBE）、單氣囊小腸鏡（SBE）、螺旋式小腸鏡]，術中小腸鏡（IOE），CE和回腸結腸鏡（C+IL）。②影像技術，如小腸鋇餐造影（SBFT）、CT小腸成像（CTE）、MR小腸成像（MRE）和血管造影（ANGIO）。迄今，小腸疾病的診斷主要依靠臨床癥狀、實驗室檢查、內鏡檢查、影像檢查及病理檢查等綜合判斷。
CE被患者吞入后，借助重力和消化道蠕動，經食管、胃、小腸和結腸，最后經肛門排出。其間通過膠囊的攝像頭、光源、無線電路來獲取和傳輸信號，并將其傳輸到位于患者體表的圖像記錄器，最后將記錄器回收到影像工作站播放圖像。CE成功用于小腸檢查后，陸續也在食管和結腸檢查中應用。目前，全球采用CE檢查小腸疾病已超過150萬人次。2010年歐洲胃腸道內窺鏡學會（ESGE）制定的指南推薦CE用于小腸、食管和結腸疾病診斷[2]，但其主要適應癥仍是小腸疾病。我國尚缺乏CE對小腸疾病的診斷效能、安全性、經濟性、適用性的綜合評價證據。
本研究旨在借鑒循證醫學的方法和標準，通過系統評價，找出當前可獲得的采用CE診斷小腸疾病的最佳證據，綜合評估并比較其與類似技術的有效性、安全性、適用性和經濟性，明確CE對小腸疾病的診斷價值和臨床效果，為衛生政策制定者提供當前可得的最佳決策證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
采用PICOS原則設計。
1.1.1 研究對象（P）
疑似或確診小腸疾病患者。
1.1.2 干預措施（I）
CE。
1.1.3 對照措施（C）
診斷小腸疾病常用的方法：PE、輔助小腸鏡（DBE、SBE、螺旋式小腸鏡）、IOE、C+IL、SBFT、CTE、MRE、ANGIO。
1.1.4 結局指標（O）
O1有效性：①主要指標：病變檢出率、檢出增量（IY）、檢出1例患者所需檢查的人數（NNT）、診斷準確性；
②次要指標：患者管理、患者結局。
O2安全性：滯留、滯留需手術、未完成率、不良反應。
O3適用性：主要分析人群適用性。
O4經濟性：成本分析。
1.1.5 研究類型（S）
①衛生技術評估（HTA）、系統評價（SR）、Meta分析；②指南、規范；③隨機對照試驗（RCT）；④經濟學研究。
1.1.6 排除標準
無統計所需基本數據的文獻；重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索：①國際HTA專業數據庫（INAHTA）；② The Cochrane Library（2013年第8期）、PubMed和EMbase三數據庫；③ VIP、CBM、CNKI和WanFang Data四大中文數據庫。檢索時限均為從建庫至2013年8月。英文檢索詞：capsule endoscopy；中文檢索詞：膠囊內鏡。以PubMed為例，其檢索策略見框?1。
框1
capsule endoscopy [mh] OR capsule endoscopy [Text Word] OR capsule endoscopy [tiab] OR video capsule [tiab] OR wireless capsule [tiab]
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價者（李向蓮、沈建通）獨立根據納入與排除標準篩選文獻并提取數據，如遇分歧與第三方（李幼平）討論后確定。
1.4 質量評價、標準與方法
評價納入的證據后，匯總所有結局指標和結果，分析討論可能存在的偏倚風險和研究局限性，最終得出綜合結論。目前尚無全球共識的HTA質量評價工具，故筆者僅參考2011年澳大利亞發表的HTA中所采用的NHMRC（2000a）及CRD（2009）更新條目進行評價[6]，并采用AMSTAR [7]評價SR/Meta分析的質量。
1.5 統計分析
根據納入研究的數據特點，采用描述性分析并報告結果。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢并查重后獲得4 997篇文獻，經逐層篩選后，最終納入32個研究，其中HTA、SR/Meta、RCT、指南和經濟學研究分別為4、11、2、5、10個。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 基于臨床研究的文獻計量分析結果
CE用于檢查小腸疾病的臨床研究從2000年首次出現后開始逐年上升，國內與國外研究增長趨勢同步（圖 2A）。經10余年發展，CE已成為成熟技術，在國內外廣泛使用。但目前國內尚缺乏高質量研究。首個HTA、SR、RCT、CCT分別發表于2002、2005、2004、2002年。SR、RCT、CCT三類研究增長速度與趨勢相似，但HTA于2003年達峰（圖 2B）。
圖2A
國內外臨床研究文獻計量分析
圖2B
HTA、SR、RCT、CCT文獻計量分析
2.3 綜合分析結果
2.3.1 HTA
2.3.1.1 基本特征
共納入4個HTA [3-6]，發表于2003～2011年，均來自發達國家，共涉及6個條目、22亞類。該4個HTA分別涉及10、14、11、16亞類，均評價了CE診斷小腸疾病的有效性、安全性、適用性指標；其中3個[3, 5, 6]分別根據本國數據估算了CE的經濟成本。其研究的小腸疾病包括：小腸不明原因出血（OGIB）、克羅恩病（CD）、乳糜瀉（COD）和家族性腺瘤性息肉病（FAP）。6種主要對照技術包括PE、DBE、C+IL、SBFT、CTE和MRE。4種有效性指標包括診斷準確性、診斷檢出率、患者管理和患者結局。4種安全性指標包括不良反應、滯留、滯留需手術和未完成率。3種適用性指標包括臨床適應癥和禁忌癥、局限性、優點和缺點。經濟性指標主要為成本計算（表 1）。
表1
納入4個HTA的基本特征
2.3.1.2 質量評價
根據上述HTA質量評價標準進行評價[6]。量表共7個條目，評分標準：是=1分，否/未回答=0分；質量評級標準：低質量（C級）≤2分，中等質量（B級）3～5分，高質量（A級）≥6分；評價結果：3個HTA [4-6]為A級，1個[3]為B級（表 2）。
表2
納入4個HTA的質量評價
2.3.1.3 有效性、安全性、經濟性與適用性比較
納入的HTA結果顯示：CE診斷小腸疾病優于其他技術，但不能完全替代其他技術（表 3）。CE作為一種安全技術，主要用于OGIB、CD、COD、IDA、FAP、PJS、腫瘤、慢性腹瀉和腹痛，但目前仍缺少CE準確性研究的證據。各研究均根據本土資料計算出CE成本。意大利主要計算CE及其相關配備所需成本；澳大利亞主要是從政府和患者角度計算消費成本；因缺少我國本土證據，故前述經濟性結果僅供參考（表 4）。
表3
納入４個HTA的有效性
表4
納入４個HTA的安全性、經濟性、適用性
2.3.2 SR/Meta分析
2.3.2.1 基本特征
共納入11個研究[8-18]，發表于2005～2012年。其中10個研究[8-13, 15-18]為Meta分析，1個SR [18]為定性描述。僅1個[17]專門針對兒童小腸疾病，其他均針對成人。其研究疾病主要包括：小腸疾病及小腸疾病中具體病種OGIB、CD和COD。7種主要對照技術包括SBFT、EC、CTE、MRE、PE、DBE和C+IL。結局指標包括：①準確性指標SEN、SPE、+PV、-PV、+LR和-LR；②病變檢出指標：檢出率、IY、NNT；③安全性指標；④經濟性指標：成本（表 5）。
表5
納入11個SR/Meta分析的基本特征
2.3.2.2 質量評價
采用AMSTAR工具[7]評價其質量，共11個條目，是=1分，否/未回答=0分，滿分11分。評價結果：所有條目中第1、3、7、10、11條目的報告率最低，故需著重考慮這幾方面的偏倚風險對結果的影響。根據分級標準，≤3分為低質量（C級）；4～7分為中等質量（B級）；≥8分為高質量（A級）。納入的11個SR/Meta分析中，A級3個，B級7個，C級1個（表 6）。
表6
納入11個SR/Meta分析的AMSTAR評分結果
2.3.2.3 有效性、安全性與適用性比較
有效性：① CE診斷OGIB優于PE、SBFT、MRI；CE與DBE聯用優于CE單用；CE與CTE、IOE、ANGIO、DBE比較，其差異無統計學意義。② CE診斷CD效能高于多項傳統內鏡技術和影像學技術，尤對已確診或復發CD患者更佳。但與MRE比較，因缺乏高質量證據未能明確兩者效能，不排除受樣本量過小的影響。③ CE診斷COD，敏感度、特異度分別為83%、98%。CE雖不能替代活檢技術，但在診斷COD時仍占重要地位；尤對不愿做內鏡等有創檢查的患者。④診斷小腸疾病時CE的病變檢出率優于PE、SBFT、CE和CTE，與DBE診斷能力相當，但因其缺少活檢和治療功能，不能完全取代其他技術（表 7）。
表7
納入11個SR/Meta分析的有效性
安全性：不同研究者對不良反應定義不同，合并不良反應發生率為0～5.2%，主要包括膠囊滯留（0.7%～3.0%）、膠囊故障、電量不足、運轉異常，少數報道有腹痛、惡心、嘔吐等，但癥狀較輕，可自行緩解。1個SR [18]結果顯示：OGIB、臨床癥狀、CD三種情況下，滯留率分別是1.2%、0.6%、2.1%，提示CD患者膠囊滯留發生率更高。一些研究[9, 17]報道了少數膠囊滯留患者需手術取出，但所有研究均未報道嚴重并發癥。僅完成空腸和回腸檢查，未完成盲腸檢查占10.8%～18.7%，未完成率為14.6%～16.5%；吞咽異常占24.5%。實施CE前需排除腸道狹窄、梗阻、腸瘺、吞咽異常患者，以減少膠囊滯留的發生[9, 12, 17, 18]。所有研究均缺少CE與其他技術不良反應的比較研究（表 8）。
表8
納入5個SR/Meta分析的安全性
適用性：1個SR [18]統計了2000～2008年發表的所有CE檢查小腸疾病的227個英文原始研究，結果顯示共實施22 840次CE檢查，OGIB占66%，僅有臨床癥狀的患者和CD患者分別占10.6%和10.4%。
2.3.3 RCT
共納入2個RCT [19, 20]。因未檢索到全文，故未作質量評價。其中1個來自法國的RCT [19]已被前述HTA納入。1個來自中國的RCT [20]比較了CE與ANGIO的診斷能力，檢出率分別為53.3%和20.0%（P＜0.016），檢出后出血累積風險分別為16.7%和33.3%（P＜0.10），其結論為CE病變檢出率及對患者長期影響均優于ANGIO（表 9）。
表9
納入2個RCT（摘要）的基本信息
2.3.4 經濟學研究
共納入10個經濟學研究[21-30]，發表于2002～2011年，其中美國6個、中國2個、意大利和德國各1個。主要分析了小腸OGIB和CD的經濟學成本，比較了CE與SBFT、EC、PE、DBE等技術的成本。CE因檢出率高、早期診斷、使用頻率高、痛苦小、方便等優勢，作為診斷小腸疾病的首選可明顯降低潛在成本；若在門診實施可進一步降低成本，是盈利性的選擇。但在急需治療或明確診斷時應首選DBE（表 10）。
表10
納入10個經濟學研究的基本特征
2.3.5 HTA和SR/Meta綜合評價結果
根據上述評價標準[6]評價納入的4個HTA [3-6]，結果顯示：3個A級、1個B級。根據AMSTAR標準[7]評價納入的11個SR/Meta分析[8-18]，結果顯示：3個A級、7個B級和1個C級。我們通過證據提取、分析歸納證據質量等級得出的綜合結論（表 11、12）表明，HTA和SR綜合結論一致，且其研究角度互補（表 13）。
表11
納入4個HTA的證據結果總結表
表12
納入11個SR/Meta分析的證據結果總結表
表13
HTA和SR綜合結論比較
3 討論
3.1 CE的有效性、安全性與適用性
HTA的目的是為各級政府決策者提供決策依據，內容涉及某項特定技術自身和與多項類似技術比較的有效性、安全性、適用性和經濟性。本文納入的HTA證據主要是對納入原始研究的定性描述性分析得出的結論，缺乏定量分析數據，存在一定的局限性。SR/Meta分析則是在系統檢索到此前所有經嚴格質量評價后找出的當前最佳證據，再通過定性或定量分析得出結論，證據質量更高。納入的4個HTA [3-6]和11個SR/Meta分析[8-18]主要涉及CE與多個類似技術比較的有效性、安全性；多數是合并比較各技術的病變檢出率，僅2個研究[13, 14]根據標準診斷性試驗比較SEN、SPE等準確性指標的結果。納入的2個RCT [19, 20]摘要，仍顯示了CE的優越性，但因未獲得全文，結論可信度未知。此外，我們檢索到的5個指南[1, 31-34]中，1個以色列指南[32]明確了對臨床醫生的檢測原理、技術操作和故障排除培訓，另4個指南[1, 31, 33, 34]推薦了膠囊內鏡用于診斷小腸疾病，且指明適應癥。
這些研究部分有重疊，但角度不一，其中CE用于檢查OGIB和CD的證據相對更多。但CE對腸道狹窄、梗阻、瘺管、吞咽障礙、孕婦、體內植入心臟起搏器或其他電子儀器患者的小腸疾病診斷受限。使用過程中可能出現技術障礙、電量缺乏、圖像不完整等現象。同時CE缺乏活檢功能，有時無法單獨完成小腸疾病的檢查，需結合小腸鏡等技術才能完成最終診斷。雖缺乏CE診斷準確性證據，但上述證據仍顯示出CE檢出率更高、更安全等優勢。
3.2 CE診斷準確性證據不足
小腸疾病的診斷復雜，目前尚無一個檢查技術能單獨完成其診斷，成為金標準。各原始研究的參考標準多由作者自己定義，對患者或疑似患者的確定多根據臨床癥狀、內鏡、組織學及所有影像學資料等綜合判斷。而CE作為一種創新技術，基本實現了小腸全段檢查，彌補了其他檢查技術的探查盲區，在小腸疾病的診斷中已不可替代。但因缺乏對小腸病變的嚴格定義或陽性發現的定義和診斷試驗的嚴格參考標準，很難按標準總結診斷性試驗的SEN、SPE、+LR、-LR、AUC；準確性研究的異質性較大。多數研究是對檢出增益率（IY）的分析；而納入受試者也因缺少金標準的確診存在選擇性偏倚。建議今后研究能采用相同的參考標準，開展CE診斷準確性的高質量研究，以便合并比較。
3.3 經濟學分析
本研究納入的經濟學研究多數來自發達國家，以美國為主，從第三方支付角度，采用經濟學模型分析CE成本，結果顯示：CE診斷小腸疾病具有優勢，尤其可明顯降低潛在成本。多數國家已將CE與用于小腸檢查納入國家保險范圍。總體上看，患者自付部分較少，滿意度較高。從盈利角度看，CE應多在病員充足醫院使用，多在門診實施；成本將隨CE實施次數增加而減少。納入的2個國內研究[25, 30]均是分析當地醫院資料，樣本量小，但仍不失為當前國內可得到的最佳本土化證據，其結果也顯示，CE比其他同類技術更經濟和適用。
3.4 CE的發展前景
對腸道狹窄或梗阻的患者采用CE時，其滯留風險相對較高。隨著CE的廣泛應用和技術不斷更新，已有一種可自我分解的探路膠囊（patency capsule）用于實施CE前評估腸道通過情況，減少了CE使用禁忌，擴大了其應用范圍。且針對其不能活檢、不能治療、電量有限、不能控制進程、圖像質量欠缺等局限性，已開展對CE體外遠程磁控定位、組織活檢、治療、提高電池電量、最佳腸道準備等技術的多項研究[1, 35]。有理由相信，隨著這些研究的進一步開展，CE使用將會更加廣泛。本研究結果可為與中國國情相似的發展中國家引進和使用CE提供參考。
3.5 本研究的局限性
①系統檢索后受資料獲取權限限制，部分符合本文納入標準的文獻因無法獲取全文，僅納入了可提取資料的文獻，可能存在影響結論的潛在偏倚風險。②受語言限制，本文僅檢索納入中、英文文獻，可能存在發表偏倚。③本文納入的HTA和SR存在原始研究的重疊，而這些原始研究本身也存在一定偏倚風險，證據質量有待提高。④納入證據多來自發達國家，尤其是經濟學證據，我國本土證據不足。
3.6 結論與建議
①目前小腸疾病的診斷缺乏金標準，缺少CE診斷準確性的高質量證據，呼吁更多高質量本土證據的生產與傳播。② CE對小腸病變的檢出率具有優勢，但缺乏活檢和治療功能，必要時需與其他技術結合使用。③ CE使用較方便、痛苦相對小，其嚴重并發癥為膠囊滯留。主要適用于OGIB、CD、COD、IDA、FAP、PJS及小腸腫瘤的診斷；尤以OGIB、CD證據較多。④與同類技術比較，膠囊內鏡可明顯降低潛在成本，且成本隨使用規模增加而降低；若在門診實施可進一步降低成本，為盈利性選擇；可在有條件的醫院廣泛開展。⑤建議政府批準醫院引進CE時，綜合考慮當地疾病負擔、臨床需求、支付能力和人員配套等因素。同時須強調規范化培訓操作醫師行，減少因醫務人員因個人技術原因造成的經濟損失。
附件：本研究縮略詞表（Glossary and abbreviations）
INAHTA：International Network of Agencies for Health Technology Assessment國際衛生技術評估機構網絡
HTA：health technology assessment衛生技術評估
SR/Meta：systematic review/meta-analysis系統評價/Meta分析
RCT：randomized controlled trial隨機對照試驗
CCT：clinic control trial臨床對照研究
CE：capsule endoscopy膠囊內鏡
SBD：small bowel disease小腸疾病
PE：push enteroscopy推進式小腸鏡
DBE：double balloon enteroscopy雙氣囊小腸鏡
SBE：single balloon enteroscopy單氣囊小腸鏡
IOE：intra-operative endoscopy術中小腸鏡
C+IL：ileum-colonoscopy回腸結腸鏡
SBFT：small bowel follow-through or enteroclysis全小腸鋇餐造影
CTE：computed Tomography enterography / enteroclysis CT小腸成像
MRE：magnetic resonance enterography MR小腸成像
ANGIO：angiography血管造影
Biopsy：組織活檢
Diagnostic yield檢出率
IY：increment yield檢出增量
NNT：number need to test發現1例病變需要檢測的人數
OGIB：obscure gastrointestinal bleeding不明原因消化道出血
CD：crohn’s disease克羅恩病
COD：coeliac disease乳糜瀉
FAP：familial adenomatous polyposis家族性腺瘤性息肉病
IBD：inflammatory bowel disease炎性腸病
PJS：Peutz-Jeghers syndrome黏膜息肉黑斑綜合征
SEN：sensitivity敏感度
SPE：specificity特異度
+PV：positive predictive value陽性預測值
–PV：negative predictive value陰性預測值
+LR：positive likelihood ratio陽性似然比
–LR：negative likelihood ratio陰性似然比
AUC：area under the curve曲線下面積
QALY：quality adjusted life years生活質量調整生命年
