引用本文： 張凱, 李征, 陳紅. 替比夫定聯合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效與安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(3): 335-340. doi: 10.7507/1672-2531.20140057 復制
慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的傳染性疾病，也是全球危害人類健康的主要疾病之一。我國乙肝患者人群龐大，且由于CHB是持續進展性疾病，其治療時間長，社會負擔重，因此，CHB治療方案的優化是臨床亟待解決的問題。不同的抗病毒藥物對HBV的作用機制各不相同，聯合用藥可能具有協同作用。近年來，采用聯合治療及個體化治療的策略已逐漸成為國際共識。
目前已有阿德福韋酯聯合拉米夫定或胸腺肽等治療CHB的系統評價，證實了聯合用藥方案的臨床優勢[1, 2]。而替比夫定聯合阿德福韋酯治療CHB雖已取得良好的臨床效果，但尚無系統評價證據。本研究檢索了替比夫定聯合阿德福韋酯治療CHB的隨機對照試驗，并應用Meta分析方法評價該聯合療法的臨床效果，以期為其臨床應用提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。無論是否實施分配隱藏或采用盲法，文種不限。
1.1.2 研究對象
納入：確診為CHB的患者。排除：患者不符合肝炎診斷標準，脂肪肝、酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌等，或其他肝炎病毒重疊感染、艾滋病等。
1.1.3 干預措施
試驗組給予替比夫定與阿德福韋酯的聯合療法，對照組給予單用替比夫定/單用阿德福韋酯治療。且兩組其他輔助治療措施完全相同。
1.1.4 結局指標
①有效性指標：HBV-DNA陰轉率、HBeAg陰轉率以及ALT復常率等有效性指標；②安全性指標：并發癥及不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
①文獻中重要資料缺失，如干預措施描述不清楚等；②過敏體質或對多種藥物過敏者。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2013年第7期）、PubMed、EMbase、Web of Science、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，同時輔以其他檢索，收集所有相關RCT，檢索時限為各數據庫建庫起至2013年8月21日。同時，手檢相關書籍，追溯書籍中的相關文獻以及相關文獻的參考文獻，并用Google Scholar、Medical Matrix等搜索引擎在互聯網上查找相關的文獻。同時與本領域專家、相關文獻的通訊作者等聯系以獲取以上檢索未發現的相關信息。
檢索分目標疾病和干預措施兩個部分，每個部分的檢索均采用主題檢索與自由詞檢索相結合的方式，所有檢索策略通過多次預檢索后確定，檢索詞根據具體數據庫進行調整，在自由詞檢索前首先搜集檢索詞的同義詞，通過提高同義詞的查全率來提高目標文獻的檢出率。RCT的檢索參照Cochrane系統評價手冊推薦的檢索策略。為提高查全率，同時從相關文獻（尤其是相關綜述）的參考文獻中進行追溯查找。
中文檢索詞包括乙肝、乙型肝炎、替比夫定、阿德福韋酯、隨機對照試驗；英文檢索詞包括chronic hepatitis B、telbivudine、adefovir dipivoxil、adefovir、randomized controlled trial。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ?PubMed檢索策略
randomized controlled trial [pt] controlled clinical trial [pt] randomized [tiab] placebo [tiab] drug therapy [sh] randomly [tiab] trial [tiab] groups [tiab] #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 hepatitis B, chronic [sh] chronic hepatitis B [tiab] #10 OR #11 telbivudine [sh] telbivudin OR tyzeka [tiab] #13 OR #14 adefovir dipivoxil [sh] adefovir OR hepsera [tiab] #16 OR #17 #9 AND #12 AND #15 AND #18
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
根據預先制定的納入與排除標準篩選文獻，閱讀所獲文獻題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文，進一步確定是否符合納入標準。對符合納入標準的文獻進行資料提取，詳細填寫資料提取表。文獻中缺乏的重要資料通過電話或郵件等方式與原文作者聯系進行補充。文獻篩選和資料提取由2位研究員（張凱和李征）獨立操作并交叉核對。如遇分歧，通過討論并由第3位研究員（陳紅）進行裁定。
納入研究的方法學質量采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [3]針對RCT的偏倚風險評價工具進行評價。
1.4 統計方法
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.1軟件進行Meta分析。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析。若各研究結果間有統計學同質性（P > 0.1，I2 < 50%），采用固定效應模型進行Meta分析。若各研究結果間存在統計學異質性（P≤0.1，I2≥50%），首先分析其異質性來源，并根據可能導致異質性的因素進行亞組分析，若各研究結果間及亞組間有足夠相似性時（P > 0.1，I2 < 50%），采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性而無臨床異質性或臨床差異無統計學意義時，采用隨機效應模型進行Meta分析。當P值與I2值出現矛盾時以更為精確的I2值為準。異質性過大則僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻517篇，通過EndNote軟件剔除重復文獻102篇后，進一步閱讀題目與摘要排除337篇，初步納入文獻78篇并閱讀全文；精細閱讀全文后排除67篇，其中發表在《Annals of Internal Medicine》上的一個大型多中心高質量RCT [4]雖有替比夫定和阿德福韋酯的序貫療法，但因非同步聯合，不符合本研究納入標準而被最終排除。最終納入11個RCT [5-15]，包括1 010例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 有效性與安全性分析結果
2.3.1 試驗組vs.替比夫定組有效性
結果見表 3。Meta分析結果顯示：除48周ALT復常率外，在12周、24周和48周的HBV-DNA陰轉率、HBeAg陰轉率以及其他ALT復常率等方面，試驗組均優于單用替比夫定組，其差異均有統計學意義（P < 0.05）（表 3）。
表3
試驗組vs.替比夫定組有效性的Meta分析結果
2.3.2 試驗組vs.阿德福韋酯組有效性
結果見表 4。Meta分析結果顯示：在12周、24周和48周的HBV-DNA陰轉率、HBeAg陰轉率以及ALT復常率等方面，試驗組均優于單用阿德福韋酯組，且其差異均有統計學意義（P < 0.05）（表 4）。相關報道均稱試驗組的耐藥發生率最低[9, 10, 13]。
表4
試驗組vs.阿德福韋酯組有效性的Meta分析結果
剔除部分質量較差的研究數據或改變統計模型做敏感性分析，結果未發生逆轉且變化較小，說明Meta分析結果的穩健性較好。
2.3.3 試驗組vs.單藥組安全性
納入研究對安全性報道的標準不一，且大部分為描述性報道，缺乏具體臨床數據，所以本研究對聯合療法的安全性采用描述性分析。
在納入研究中，所有關于藥物安全性的報道均稱治療過程中未發現不能耐受的不良反應，治療中可能會出現輕微頭痛、疲勞、腹瀉、惡心和頭暈等，但無需停藥，經對癥處理后癥狀減輕或消失，或隨著治療的延續，患者自行恢復正常。
3 討論
HBV感染呈世界性流行，但不同地區HBV感染的流行強度差異很大。據WHO報道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌[16, 17]。而我國更是乙型肝炎大國，現有HBV感染者約9 300萬人，其中發生癥狀需治療者約2 000萬以上，說明乙型肝炎已嚴重影響我國人民的健康[18]。
一部分乙肝患者隨著病情的發展，逐漸演變為肝硬化、肝癌，且預后較差，所以正確的臨床干預極為重要。抗病毒治療可使HBV復制迅速受到抑制，減少肝細胞間的相互傳播，同時減少肝細胞膜上的靶抗原表達，故目前公認抗病毒治療是CHB治療的關鍵，更是阻止肝硬化及肝癌發生的有效途徑。
替比夫定與阿德福韋酯均是有效的治療CHB的核苷類藥物，自臨床應用以來均收到了較好效果。但隨著治療時間的延長，兩種藥各有其優缺點。
替比夫定有調節細胞免疫的報道[19]，且替比夫定具有起效快的特點，早期即可顯著抑制HBV復制，具有較強的抑制乙型肝炎病毒作用，療效確實。目前其已在臨床上發揮重要作用，但較易發生病毒耐藥，耐藥后可發生病毒學反彈，肝臟功能再次受損。而阿德福韋耐藥發生率較低，但其抗乙型肝炎病毒的強度不及替比夫定、拉米夫定和恩替卡韋。為此，二藥聯合治療結合了替比夫定的快速高效以及阿德福韋酯的低耐藥等不同特性，其藥理機制互補不足。
替比夫定與阿德福韋酯的耐藥基因譜不同[20]。替比夫定治療后出現的病毒耐藥變異位點主要是M2041，而阿德福韋酯的耐藥變異位點主要是N236T/A181-V [21]。因此二者無明顯交叉耐藥。這也是替比夫定可與阿德福韋酯聯合抗病毒治療的重要基礎。
本次Meta分析結果顯示：除試驗組vs.單用替比夫定組的48周ALT復常率外，在12周、24周和48周的HBV-DNA陰轉率、HBeAg陰轉率以及ALT復常率等方面，試驗組均優于單用替比夫定組/單用阿德福韋酯組。定性分析結果顯示試驗組的耐藥發生率最低，且試驗組并不增加藥物不良反應。結果證實二藥聯合治療，可降低病毒對單一核苷類似物的耐藥發生率，進而獲得病毒學持續應答并使病情長期穩定。因此，替比夫定與阿德福韋酯聯合抗病毒比單一核苷類似物療效持久穩定，且安全性較好，值得推廣，至于長期聯合治療是否會出現多重耐藥，有待于進一步研究。
本研究共納入1 010例患者，總體樣本量雖較大，但對于部分結局指標如肝組織病理學改善來說，樣本量并不大，檢驗效能不足，加之納入研究療效評價標準不統一，均可能影響結果的準確性和證據強度。
納入研究的局限性：①部分納入研究方法學報告不規范，關于隨機序列的產生方法，隨機分配隱藏的實施情況，以及盲法的實施與否，均未見詳細報告；②除少部分研究外，大部分研究樣本量偏小；③納入研究均未報告經濟學指標，所以本文未能進行相關的經濟學分析。
建議今后的相關研究可以提高試驗的方法學質量，盡量擴大樣本量，并注意收集和報道相關的經濟學數據。為了更為全面而精確地評價替比夫定聯合阿德福韋酯治療CHB的臨床療效、安全性及經濟性，尚需進行更多設計、執行和報告均良好的高質量RCT，以便更好地指導臨床決策。
慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的傳染性疾病，也是全球危害人類健康的主要疾病之一。我國乙肝患者人群龐大，且由于CHB是持續進展性疾病，其治療時間長，社會負擔重，因此，CHB治療方案的優化是臨床亟待解決的問題。不同的抗病毒藥物對HBV的作用機制各不相同，聯合用藥可能具有協同作用。近年來，采用聯合治療及個體化治療的策略已逐漸成為國際共識。
目前已有阿德福韋酯聯合拉米夫定或胸腺肽等治療CHB的系統評價，證實了聯合用藥方案的臨床優勢[1, 2]。而替比夫定聯合阿德福韋酯治療CHB雖已取得良好的臨床效果，但尚無系統評價證據。本研究檢索了替比夫定聯合阿德福韋酯治療CHB的隨機對照試驗，并應用Meta分析方法評價該聯合療法的臨床效果，以期為其臨床應用提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。無論是否實施分配隱藏或采用盲法，文種不限。
1.1.2 研究對象
納入：確診為CHB的患者。排除：患者不符合肝炎診斷標準，脂肪肝、酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌等，或其他肝炎病毒重疊感染、艾滋病等。
1.1.3 干預措施
試驗組給予替比夫定與阿德福韋酯的聯合療法，對照組給予單用替比夫定/單用阿德福韋酯治療。且兩組其他輔助治療措施完全相同。
1.1.4 結局指標
①有效性指標：HBV-DNA陰轉率、HBeAg陰轉率以及ALT復常率等有效性指標；②安全性指標：并發癥及不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
①文獻中重要資料缺失，如干預措施描述不清楚等；②過敏體質或對多種藥物過敏者。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2013年第7期）、PubMed、EMbase、Web of Science、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，同時輔以其他檢索，收集所有相關RCT，檢索時限為各數據庫建庫起至2013年8月21日。同時，手檢相關書籍，追溯書籍中的相關文獻以及相關文獻的參考文獻，并用Google Scholar、Medical Matrix等搜索引擎在互聯網上查找相關的文獻。同時與本領域專家、相關文獻的通訊作者等聯系以獲取以上檢索未發現的相關信息。
檢索分目標疾病和干預措施兩個部分，每個部分的檢索均采用主題檢索與自由詞檢索相結合的方式，所有檢索策略通過多次預檢索后確定，檢索詞根據具體數據庫進行調整，在自由詞檢索前首先搜集檢索詞的同義詞，通過提高同義詞的查全率來提高目標文獻的檢出率。RCT的檢索參照Cochrane系統評價手冊推薦的檢索策略。為提高查全率，同時從相關文獻（尤其是相關綜述）的參考文獻中進行追溯查找。
中文檢索詞包括乙肝、乙型肝炎、替比夫定、阿德福韋酯、隨機對照試驗；英文檢索詞包括chronic hepatitis B、telbivudine、adefovir dipivoxil、adefovir、randomized controlled trial。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ?PubMed檢索策略
randomized controlled trial [pt] controlled clinical trial [pt] randomized [tiab] placebo [tiab] drug therapy [sh] randomly [tiab] trial [tiab] groups [tiab] #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 hepatitis B, chronic [sh] chronic hepatitis B [tiab] #10 OR #11 telbivudine [sh] telbivudin OR tyzeka [tiab] #13 OR #14 adefovir dipivoxil [sh] adefovir OR hepsera [tiab] #16 OR #17 #9 AND #12 AND #15 AND #18
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
根據預先制定的納入與排除標準篩選文獻，閱讀所獲文獻題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文，進一步確定是否符合納入標準。對符合納入標準的文獻進行資料提取，詳細填寫資料提取表。文獻中缺乏的重要資料通過電話或郵件等方式與原文作者聯系進行補充。文獻篩選和資料提取由2位研究員（張凱和李征）獨立操作并交叉核對。如遇分歧，通過討論并由第3位研究員（陳紅）進行裁定。
納入研究的方法學質量采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [3]針對RCT的偏倚風險評價工具進行評價。
1.4 統計方法
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.1軟件進行Meta分析。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析。若各研究結果間有統計學同質性（P > 0.1，I2 < 50%），采用固定效應模型進行Meta分析。若各研究結果間存在統計學異質性（P≤0.1，I2≥50%），首先分析其異質性來源，并根據可能導致異質性的因素進行亞組分析，若各研究結果間及亞組間有足夠相似性時（P > 0.1，I2 < 50%），采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性而無臨床異質性或臨床差異無統計學意義時，采用隨機效應模型進行Meta分析。當P值與I2值出現矛盾時以更為精確的I2值為準。異質性過大則僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻517篇，通過EndNote軟件剔除重復文獻102篇后，進一步閱讀題目與摘要排除337篇，初步納入文獻78篇并閱讀全文；精細閱讀全文后排除67篇，其中發表在《Annals of Internal Medicine》上的一個大型多中心高質量RCT [4]雖有替比夫定和阿德福韋酯的序貫療法，但因非同步聯合，不符合本研究納入標準而被最終排除。最終納入11個RCT [5-15]，包括1 010例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 有效性與安全性分析結果
2.3.1 試驗組vs.替比夫定組有效性
結果見表 3。Meta分析結果顯示：除48周ALT復常率外，在12周、24周和48周的HBV-DNA陰轉率、HBeAg陰轉率以及其他ALT復常率等方面，試驗組均優于單用替比夫定組，其差異均有統計學意義（P < 0.05）（表 3）。
表3
試驗組vs.替比夫定組有效性的Meta分析結果
2.3.2 試驗組vs.阿德福韋酯組有效性
結果見表 4。Meta分析結果顯示：在12周、24周和48周的HBV-DNA陰轉率、HBeAg陰轉率以及ALT復常率等方面，試驗組均優于單用阿德福韋酯組，且其差異均有統計學意義（P < 0.05）（表 4）。相關報道均稱試驗組的耐藥發生率最低[9, 10, 13]。
表4
試驗組vs.阿德福韋酯組有效性的Meta分析結果
剔除部分質量較差的研究數據或改變統計模型做敏感性分析，結果未發生逆轉且變化較小，說明Meta分析結果的穩健性較好。
2.3.3 試驗組vs.單藥組安全性
納入研究對安全性報道的標準不一，且大部分為描述性報道，缺乏具體臨床數據，所以本研究對聯合療法的安全性采用描述性分析。
在納入研究中，所有關于藥物安全性的報道均稱治療過程中未發現不能耐受的不良反應，治療中可能會出現輕微頭痛、疲勞、腹瀉、惡心和頭暈等，但無需停藥，經對癥處理后癥狀減輕或消失，或隨著治療的延續，患者自行恢復正常。
3 討論
HBV感染呈世界性流行，但不同地區HBV感染的流行強度差異很大。據WHO報道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌[16, 17]。而我國更是乙型肝炎大國，現有HBV感染者約9 300萬人，其中發生癥狀需治療者約2 000萬以上，說明乙型肝炎已嚴重影響我國人民的健康[18]。
一部分乙肝患者隨著病情的發展，逐漸演變為肝硬化、肝癌，且預后較差，所以正確的臨床干預極為重要。抗病毒治療可使HBV復制迅速受到抑制，減少肝細胞間的相互傳播，同時減少肝細胞膜上的靶抗原表達，故目前公認抗病毒治療是CHB治療的關鍵，更是阻止肝硬化及肝癌發生的有效途徑。
替比夫定與阿德福韋酯均是有效的治療CHB的核苷類藥物，自臨床應用以來均收到了較好效果。但隨著治療時間的延長，兩種藥各有其優缺點。
替比夫定有調節細胞免疫的報道[19]，且替比夫定具有起效快的特點，早期即可顯著抑制HBV復制，具有較強的抑制乙型肝炎病毒作用，療效確實。目前其已在臨床上發揮重要作用，但較易發生病毒耐藥，耐藥后可發生病毒學反彈，肝臟功能再次受損。而阿德福韋耐藥發生率較低，但其抗乙型肝炎病毒的強度不及替比夫定、拉米夫定和恩替卡韋。為此，二藥聯合治療結合了替比夫定的快速高效以及阿德福韋酯的低耐藥等不同特性，其藥理機制互補不足。
替比夫定與阿德福韋酯的耐藥基因譜不同[20]。替比夫定治療后出現的病毒耐藥變異位點主要是M2041，而阿德福韋酯的耐藥變異位點主要是N236T/A181-V [21]。因此二者無明顯交叉耐藥。這也是替比夫定可與阿德福韋酯聯合抗病毒治療的重要基礎。
本次Meta分析結果顯示：除試驗組vs.單用替比夫定組的48周ALT復常率外，在12周、24周和48周的HBV-DNA陰轉率、HBeAg陰轉率以及ALT復常率等方面，試驗組均優于單用替比夫定組/單用阿德福韋酯組。定性分析結果顯示試驗組的耐藥發生率最低，且試驗組并不增加藥物不良反應。結果證實二藥聯合治療，可降低病毒對單一核苷類似物的耐藥發生率，進而獲得病毒學持續應答并使病情長期穩定。因此，替比夫定與阿德福韋酯聯合抗病毒比單一核苷類似物療效持久穩定，且安全性較好，值得推廣，至于長期聯合治療是否會出現多重耐藥，有待于進一步研究。
本研究共納入1 010例患者，總體樣本量雖較大，但對于部分結局指標如肝組織病理學改善來說，樣本量并不大，檢驗效能不足，加之納入研究療效評價標準不統一，均可能影響結果的準確性和證據強度。
納入研究的局限性：①部分納入研究方法學報告不規范，關于隨機序列的產生方法，隨機分配隱藏的實施情況，以及盲法的實施與否，均未見詳細報告；②除少部分研究外，大部分研究樣本量偏小；③納入研究均未報告經濟學指標，所以本文未能進行相關的經濟學分析。
建議今后的相關研究可以提高試驗的方法學質量，盡量擴大樣本量，并注意收集和報道相關的經濟學數據。為了更為全面而精確地評價替比夫定聯合阿德福韋酯治療CHB的臨床療效、安全性及經濟性，尚需進行更多設計、執行和報告均良好的高質量RCT，以便更好地指導臨床決策。
