引用本文： 李治, 伊力達爾·阿布都外力, 張曉光, 哈力達·亞森. 中小劑量丙種球蛋白治療重癥特發性血小板減少性紫癜療效和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(3): 312-319. doi: 10.7507/1672-2531.20140054 復制
原發免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP），既往亦稱特發性血小板減少性紫癜，是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，臨床以皮膚黏膜出血為主[1, 2]。其中重癥ITP患者由于血小板計數極低，常合并多部位出血，甚至因內臟出血而危及生命，常需緊急提升血小板以控制出血。治療上除緊急血小板輸注外，大劑量丙種球蛋白因療效顯著已成為重癥ITP的常規療法，并被包括美國、歐洲、我國的多家指南和專家共識一線推薦。目前，大劑量丙種球蛋白治療重癥ITP已廣泛應用于臨床，治療效果理想，但因價格昂貴，相當一部分患者難以承受，故不少醫療機構和醫生開始應用中小劑量丙種球蛋白治療重癥ITP，并已有多篇關于其療效和安全性的報道。但由于各研究臨床病例數較少，研究質量參差不齊，難以為臨床提供可靠參考。為此，本研究應用系統評價方法，對關于中小劑量丙種球蛋白治療重癥ITP療效和安全性的研究進行綜合分析，以期為其臨床應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），文種不限。
1.1.2 研究對象
符合第2屆全國血液學學術會議對重癥ITP的診斷標準[2]：外周血小板計數 < 20×109/L，合并有2個或2個以上部位出血。年齡、性別、疾病分期及是否難治性不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用中小劑量丙種球蛋白治療：0.1 g/（kg·d）×5 d或0.2 g/（kg·d）×5 d；加用或不加用激素治療。對照組采用大劑量丙種球蛋白治療：0.4 g/（kg·d）×5 d；加用或不加用激素治療。兩組其他治療一治。
1.1.4 結局指標
療效指標：總有效率、總反應率；顯效率、完全反應率；血小板上升時間、止血時間、血小板達峰時間、血小板峰值；治療后3、7和14天血小板計數。安全性指標：缺血性心腦血管事件發生率、感染、發熱等。療效判斷[1, 2]為：①顯效：血小板計數 > 100×109/L，無出血癥狀；②良效：血小板計數升至50×109/L以上或較原水平上升30×109/L，無出血癥狀；③進步：血小板計數有所上升，出血癥狀改善；④無效：血小板計數和出血癥狀無改善。⑤完全反應：血小板數 > 100×109/L；⑥部分反應：血小板數50～100×109/L；⑦無反應：血小板數 < 50×109/L。
1.1.5 排除標準
再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征、脾功能亢進、系統性紅斑狼瘡、血栓性血小板減少性紫癜等繼發性血小板減少癥的患者，丙種球蛋白治療前血小板計數 > 20×109/L的患者。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2013年第2期）、PubMed、EMbase、CBM、CNKI和WanFang Data數據庫，檢索時限均為從建庫至2013年7月，收集中小劑量丙種球蛋白治療重癥ITP的研究。英文檢索詞：low-dose、dose、gamma globulin、severe、idiopathic thrombocytopenic purpura、ITP。中文檢索詞：丙種球蛋白、中小劑量、劑量、重癥、特發性血小板減少性紫癜、ITP等。以CNKI和PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ?CNKI和PubMed檢索策略
CNKI ??丙種球蛋白 ??劑量OR中小劑量 ??特發性血小板減少性紫癜OR ITP ??重癥 ??#1 AND #2 AND #3 AND #4 PubMed ??gamma globulin ??dose OR low-dose ??idiopathic thrombocytopenic purpura OR “ITP” ??severe ??#1 AND #2 AND #3 AND #4
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料，如遇分歧通過討論解決或由第三方裁決。資料提取內容包括病例特點、治療方案、療效判定指標及結果等。原文未描述清楚的資料與作者聯系予以補充。
1.4 質量評價
采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [3]對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的方法學質量。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用RR為效應量，計量資料采用MD為效應量，并給出相應的95%CI。采用χ2檢驗對各納入研究結果進行異質性檢驗，檢驗水準為α=0.1。若P≥0.1且I2≤50%，說明各研究結果間存在同質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P < 0.1且I2≤50%，說明各研究結果間存在異質性，但在可接受范圍內，采用隨機效應模型進行Meta分析；若P < 0.1且I2 > 50%，說明各研究結果間具有較大異質性，進一步對其異質性來源進行分析，若無明顯臨床異質性，可謹慎采用隨機效應模型進行Meta分析；若異質性過大，則僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻321篇，經逐層篩選后，最終納入11個RCT [4-14]，共548例患者，其中試驗組272例，對照組276例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的方法學質量評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 總有效率/總反應率
8個研究[4-7, 10, 11, 13, 14]按第2屆全國血液學學術會議擬訂的ITP療效標準[1]報告了總有效率，其中2個研究[4, 11]無數據，故僅6個研究納入Meta分析，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組總有效率差異無統計學意義［RR=0.95，95%CI（0.85，1.06），P=0.37］（圖 2）。3個研究[8, 9, 12]按Berchtold等制定的療效標準[3]報告了總反應率，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組總反應率差異無統計學意義［RR=0.97，95%CI（0.85，1.10），P=0.60］（圖 2）。
圖2
中小劑量丙種球蛋白與大劑量丙種球蛋白治療重癥ITP總有效率（總反應率）比較的Meta分析
2.3.2 顯效率/完全反應率
共納入8個研究[5-10, 12, 13]，其中5個研究報告了顯效率，3個研究報告了完全反應率。因顯效率和完全反應率內涵相同，故視為同一指標進行合并分析。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組顯效率/完全反應率差異無統計學意義［RR=0.94，95%CI（0.78，1.14），P=0.54］（圖 3）。
圖3
中小劑量丙種球蛋白與大劑量丙種球蛋白治療重癥ITP顯效率（完全反應率）比較的Meta分析
2.3.3 時間效應指標
7個研究[4-8, 10, 11]報告了丙種球蛋白治療重癥ITP過程中的時間效應指標如血小板上升時間、止血時間、血小板達峰時間。固定效應模型Meta分析結果顯示：兩組在血小板上升時間［MD=0.23，95%CI（-0.09，0.55），P=0.15］和止血時間［MD=0.05，95%CI（-0.54，0.63），P=0.87］上差異無統計學意義，但在血小板達峰時間上差異有統計學意義［MD=0.88，95%CI（0.16，1.60），P=0.02］（圖 4），對照組血小板達峰時間更短。
圖4
中小劑量丙種球蛋白與大劑量丙種球蛋白治療重癥ITP時間效應指標比較的Meta分析
2.3.4 血小板計數
9個研究[4-12]報告了丙種球蛋白治療重癥ITP不同階段（3天、7天、14天和峰值）的血小板計數。固定效應模型Meta分析結果顯示：兩組在治療開始后3天［MD=-4.04，95%CI（-9.37，1.29），P=0.14］、7天［MD=-6.42，95%CI（-30.01，17.16），P=0.59］、14天［MD=-5.68，95%CI（-29.08，17.73），P=0.63］和峰值［MD=-9.78，95%CI（-25.84，6.28），P=0.23］的血小板計數差異均無統計學意義（圖 5）。
圖5
中小劑量丙種球蛋白與大劑量丙種球蛋白治療重癥ITP不同時間血小板計數比較的Meta分析
2.4 不良反應
2.4.1 心腦血管事件
王春森等[7]報告1例2型糖尿病合并高血壓病的ITP患者經大劑量丙種球蛋白治療后第8天血小板上升至130×109/L時發生腦血栓，1例高血壓病合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的ITP患者輸注大劑量IVIG的第5天發生心絞痛，而中劑量IVIG的患者未出現心腦血管并發癥。陳恕之[8]報告1例糖耐量異常合并高血壓病的ITP老年患者經大劑量IVIG治療后第10天血小板上升至164×109/L時發生右側基底節區腦梗塞。
2.4.2 感染
陳恕之[8]報告2例老年患者分別于治療后第9及第11天并發細菌性肺炎（未提及IVIG劑量）。
2.4.3 其他不良反應
應敏潔等[9]報告試驗組和對照組各有2例患者在輸注丙種球蛋白過程中出現顏面潮紅，頭暈等不適，均能耐受，未中斷治療。楊朝榮等[10]報告試驗組2例患者輸注丙種球蛋白時出現面部潮紅、胸悶、頭暈、輕度發熱，對照組3例患者出現以上癥狀，均未予特殊處理，未中斷治療。另有2個研究[15, 16]分別報告了1例丙種球蛋白致過敏性休克的嚴重不良反應，經吸氧、抗過敏等搶救措施治療后病情穩定。1個研究[17]報告了大劑量丙種球蛋白致3例患兒顱內壓增高的嚴重不良反應，給予甘露醇脫水降顱壓治療后病情好轉。部分研究報告了肝腎功能情況，未見治療相關的肝腎損害。
3 討論
本研究療效評價指標包括總有效率（總反應率）、顯效率（完全反應率）、時間效應指標、不同時間的血小板計數。Meta分析結果顯示：對于重癥ITP，兩組在總有效率、總反應率、顯效率（完全反應率）方面均無明顯差異（RR分別為0.95、0.97和0.94）。對時間效應指標，兩組在血小板上升時間和止血時間上均無明顯差異（MD分別為0.23和0.05），而對照組血小板達峰時間較試驗組明顯提前［MD=0.88，95%CI（0.16，1.60），P=0.02］。對治療不同階段（治療第3、7和14天，以及峰值）的血小板計數，兩組均無明顯差異（P均 > 0.05）。從以上分析結果可見，對照組僅在血小板達峰時間方面優于試驗組。根據各研究提供的時間效應指標的相關數據，并結合臨床可知，血小板達峰時間一般晚于止血時間，即血小板峰值出現于出血停止后的時間段內。因試驗組和對照組止血時間無明顯差異，故血小板達峰時間對臨床預后、治療決策影響有限。因此，可以認為中小劑量丙種球蛋白與大劑量丙種球蛋白治療重癥ITP的療效相當。
而在不良反應方面，2個研究[7, 8]報告對照組治療過程中發生缺血性心腦血管病，提示中小劑量丙種球蛋白治療重癥ITP時心腦血管事件并發癥可能低于大劑量組。對于存在多重危險因素的心腦血管事件高危患者使用大劑量丙種球蛋白時可能增加發生缺血性心腦血管事件的風險，臨床上應給予足夠重視，待出血停止、血小板計數升至安全水平時，應及時調整用藥。2個研究[9, 10]報告了兩組均有面部潮紅、胸悶、頭暈、輕度發熱患者，這些反應與丙種球蛋白劑量無明確相關性，考慮為丙種球蛋白過敏反應。另有2個研究[15, 16]分別報告了1例丙種球蛋白致過敏性休克的嚴重不良反應，1個研究[17]報告了大劑量丙種球蛋白致3例患兒顱內壓增高的嚴重不良反應，臨床上應給予足夠關注，一旦出現，及時處理。陳恕之[8]報告了2例老年患者并發細菌性肺炎，使用何種方案作者未明確報道。其余研究未見感染報道，該不良反應資料有限，有待臨床進一步明確。所納入研究未見治療相關的肝腎損害，提示常規劑量丙種球蛋白對肝腎功能影響較小。上述結果表明，中小劑量丙種球蛋白治療重癥ITP過程中嚴重不良反應尤其是心腦血管事件發生率較低，耐受良好。
本研究的局限性：①所有納入文獻均未描述分配隱藏方法，存在選擇性偏倚的可能性；②所有研究均未明確指出使用盲法，存在測量和實施偏倚的可能性；③受試者的病程、病期、具體實施方案、用藥劑量、用藥時間等不完全一致，可能影響本研究結果的可靠性；④本系統評價納入研究總體質量較低，使結論的論證強度受到一定程度的影響。
綜上所述，本系統評價提示，中小劑量丙種球蛋白治療重癥ITP可取得與大劑量丙種球蛋白相似的療效，且嚴重不良事件發生率低。受納入研究質量和數量限制，上述結論尚需高質量、大樣本的RCT加以證實。
原發免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP），既往亦稱特發性血小板減少性紫癜，是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，臨床以皮膚黏膜出血為主[1, 2]。其中重癥ITP患者由于血小板計數極低，常合并多部位出血，甚至因內臟出血而危及生命，常需緊急提升血小板以控制出血。治療上除緊急血小板輸注外，大劑量丙種球蛋白因療效顯著已成為重癥ITP的常規療法，并被包括美國、歐洲、我國的多家指南和專家共識一線推薦。目前，大劑量丙種球蛋白治療重癥ITP已廣泛應用于臨床，治療效果理想，但因價格昂貴，相當一部分患者難以承受，故不少醫療機構和醫生開始應用中小劑量丙種球蛋白治療重癥ITP，并已有多篇關于其療效和安全性的報道。但由于各研究臨床病例數較少，研究質量參差不齊，難以為臨床提供可靠參考。為此，本研究應用系統評價方法，對關于中小劑量丙種球蛋白治療重癥ITP療效和安全性的研究進行綜合分析，以期為其臨床應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），文種不限。
1.1.2 研究對象
符合第2屆全國血液學學術會議對重癥ITP的診斷標準[2]：外周血小板計數 < 20×109/L，合并有2個或2個以上部位出血。年齡、性別、疾病分期及是否難治性不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用中小劑量丙種球蛋白治療：0.1 g/（kg·d）×5 d或0.2 g/（kg·d）×5 d；加用或不加用激素治療。對照組采用大劑量丙種球蛋白治療：0.4 g/（kg·d）×5 d；加用或不加用激素治療。兩組其他治療一治。
1.1.4 結局指標
療效指標：總有效率、總反應率；顯效率、完全反應率；血小板上升時間、止血時間、血小板達峰時間、血小板峰值；治療后3、7和14天血小板計數。安全性指標：缺血性心腦血管事件發生率、感染、發熱等。療效判斷[1, 2]為：①顯效：血小板計數 > 100×109/L，無出血癥狀；②良效：血小板計數升至50×109/L以上或較原水平上升30×109/L，無出血癥狀；③進步：血小板計數有所上升，出血癥狀改善；④無效：血小板計數和出血癥狀無改善。⑤完全反應：血小板數 > 100×109/L；⑥部分反應：血小板數50～100×109/L；⑦無反應：血小板數 < 50×109/L。
1.1.5 排除標準
再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征、脾功能亢進、系統性紅斑狼瘡、血栓性血小板減少性紫癜等繼發性血小板減少癥的患者，丙種球蛋白治療前血小板計數 > 20×109/L的患者。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2013年第2期）、PubMed、EMbase、CBM、CNKI和WanFang Data數據庫，檢索時限均為從建庫至2013年7月，收集中小劑量丙種球蛋白治療重癥ITP的研究。英文檢索詞：low-dose、dose、gamma globulin、severe、idiopathic thrombocytopenic purpura、ITP。中文檢索詞：丙種球蛋白、中小劑量、劑量、重癥、特發性血小板減少性紫癜、ITP等。以CNKI和PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ?CNKI和PubMed檢索策略
CNKI ??丙種球蛋白 ??劑量OR中小劑量 ??特發性血小板減少性紫癜OR ITP ??重癥 ??#1 AND #2 AND #3 AND #4 PubMed ??gamma globulin ??dose OR low-dose ??idiopathic thrombocytopenic purpura OR “ITP” ??severe ??#1 AND #2 AND #3 AND #4
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料，如遇分歧通過討論解決或由第三方裁決。資料提取內容包括病例特點、治療方案、療效判定指標及結果等。原文未描述清楚的資料與作者聯系予以補充。
1.4 質量評價
采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [3]對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的方法學質量。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用RR為效應量，計量資料采用MD為效應量，并給出相應的95%CI。采用χ2檢驗對各納入研究結果進行異質性檢驗，檢驗水準為α=0.1。若P≥0.1且I2≤50%，說明各研究結果間存在同質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P < 0.1且I2≤50%，說明各研究結果間存在異質性，但在可接受范圍內，采用隨機效應模型進行Meta分析；若P < 0.1且I2 > 50%，說明各研究結果間具有較大異質性，進一步對其異質性來源進行分析，若無明顯臨床異質性，可謹慎采用隨機效應模型進行Meta分析；若異質性過大，則僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻321篇，經逐層篩選后，最終納入11個RCT [4-14]，共548例患者，其中試驗組272例，對照組276例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的方法學質量評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 總有效率/總反應率
8個研究[4-7, 10, 11, 13, 14]按第2屆全國血液學學術會議擬訂的ITP療效標準[1]報告了總有效率，其中2個研究[4, 11]無數據，故僅6個研究納入Meta分析，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組總有效率差異無統計學意義［RR=0.95，95%CI（0.85，1.06），P=0.37］（圖 2）。3個研究[8, 9, 12]按Berchtold等制定的療效標準[3]報告了總反應率，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組總反應率差異無統計學意義［RR=0.97，95%CI（0.85，1.10），P=0.60］（圖 2）。
圖2
中小劑量丙種球蛋白與大劑量丙種球蛋白治療重癥ITP總有效率（總反應率）比較的Meta分析
2.3.2 顯效率/完全反應率
共納入8個研究[5-10, 12, 13]，其中5個研究報告了顯效率，3個研究報告了完全反應率。因顯效率和完全反應率內涵相同，故視為同一指標進行合并分析。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組顯效率/完全反應率差異無統計學意義［RR=0.94，95%CI（0.78，1.14），P=0.54］（圖 3）。
圖3
中小劑量丙種球蛋白與大劑量丙種球蛋白治療重癥ITP顯效率（完全反應率）比較的Meta分析
2.3.3 時間效應指標
7個研究[4-8, 10, 11]報告了丙種球蛋白治療重癥ITP過程中的時間效應指標如血小板上升時間、止血時間、血小板達峰時間。固定效應模型Meta分析結果顯示：兩組在血小板上升時間［MD=0.23，95%CI（-0.09，0.55），P=0.15］和止血時間［MD=0.05，95%CI（-0.54，0.63），P=0.87］上差異無統計學意義，但在血小板達峰時間上差異有統計學意義［MD=0.88，95%CI（0.16，1.60），P=0.02］（圖 4），對照組血小板達峰時間更短。
圖4
中小劑量丙種球蛋白與大劑量丙種球蛋白治療重癥ITP時間效應指標比較的Meta分析
2.3.4 血小板計數
9個研究[4-12]報告了丙種球蛋白治療重癥ITP不同階段（3天、7天、14天和峰值）的血小板計數。固定效應模型Meta分析結果顯示：兩組在治療開始后3天［MD=-4.04，95%CI（-9.37，1.29），P=0.14］、7天［MD=-6.42，95%CI（-30.01，17.16），P=0.59］、14天［MD=-5.68，95%CI（-29.08，17.73），P=0.63］和峰值［MD=-9.78，95%CI（-25.84，6.28），P=0.23］的血小板計數差異均無統計學意義（圖 5）。
圖5
中小劑量丙種球蛋白與大劑量丙種球蛋白治療重癥ITP不同時間血小板計數比較的Meta分析
2.4 不良反應
2.4.1 心腦血管事件
王春森等[7]報告1例2型糖尿病合并高血壓病的ITP患者經大劑量丙種球蛋白治療后第8天血小板上升至130×109/L時發生腦血栓，1例高血壓病合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的ITP患者輸注大劑量IVIG的第5天發生心絞痛，而中劑量IVIG的患者未出現心腦血管并發癥。陳恕之[8]報告1例糖耐量異常合并高血壓病的ITP老年患者經大劑量IVIG治療后第10天血小板上升至164×109/L時發生右側基底節區腦梗塞。
2.4.2 感染
陳恕之[8]報告2例老年患者分別于治療后第9及第11天并發細菌性肺炎（未提及IVIG劑量）。
2.4.3 其他不良反應
應敏潔等[9]報告試驗組和對照組各有2例患者在輸注丙種球蛋白過程中出現顏面潮紅，頭暈等不適，均能耐受，未中斷治療。楊朝榮等[10]報告試驗組2例患者輸注丙種球蛋白時出現面部潮紅、胸悶、頭暈、輕度發熱，對照組3例患者出現以上癥狀，均未予特殊處理，未中斷治療。另有2個研究[15, 16]分別報告了1例丙種球蛋白致過敏性休克的嚴重不良反應，經吸氧、抗過敏等搶救措施治療后病情穩定。1個研究[17]報告了大劑量丙種球蛋白致3例患兒顱內壓增高的嚴重不良反應，給予甘露醇脫水降顱壓治療后病情好轉。部分研究報告了肝腎功能情況，未見治療相關的肝腎損害。
3 討論
本研究療效評價指標包括總有效率（總反應率）、顯效率（完全反應率）、時間效應指標、不同時間的血小板計數。Meta分析結果顯示：對于重癥ITP，兩組在總有效率、總反應率、顯效率（完全反應率）方面均無明顯差異（RR分別為0.95、0.97和0.94）。對時間效應指標，兩組在血小板上升時間和止血時間上均無明顯差異（MD分別為0.23和0.05），而對照組血小板達峰時間較試驗組明顯提前［MD=0.88，95%CI（0.16，1.60），P=0.02］。對治療不同階段（治療第3、7和14天，以及峰值）的血小板計數，兩組均無明顯差異（P均 > 0.05）。從以上分析結果可見，對照組僅在血小板達峰時間方面優于試驗組。根據各研究提供的時間效應指標的相關數據，并結合臨床可知，血小板達峰時間一般晚于止血時間，即血小板峰值出現于出血停止后的時間段內。因試驗組和對照組止血時間無明顯差異，故血小板達峰時間對臨床預后、治療決策影響有限。因此，可以認為中小劑量丙種球蛋白與大劑量丙種球蛋白治療重癥ITP的療效相當。
而在不良反應方面，2個研究[7, 8]報告對照組治療過程中發生缺血性心腦血管病，提示中小劑量丙種球蛋白治療重癥ITP時心腦血管事件并發癥可能低于大劑量組。對于存在多重危險因素的心腦血管事件高危患者使用大劑量丙種球蛋白時可能增加發生缺血性心腦血管事件的風險，臨床上應給予足夠重視，待出血停止、血小板計數升至安全水平時，應及時調整用藥。2個研究[9, 10]報告了兩組均有面部潮紅、胸悶、頭暈、輕度發熱患者，這些反應與丙種球蛋白劑量無明確相關性，考慮為丙種球蛋白過敏反應。另有2個研究[15, 16]分別報告了1例丙種球蛋白致過敏性休克的嚴重不良反應，1個研究[17]報告了大劑量丙種球蛋白致3例患兒顱內壓增高的嚴重不良反應，臨床上應給予足夠關注，一旦出現，及時處理。陳恕之[8]報告了2例老年患者并發細菌性肺炎，使用何種方案作者未明確報道。其余研究未見感染報道，該不良反應資料有限，有待臨床進一步明確。所納入研究未見治療相關的肝腎損害，提示常規劑量丙種球蛋白對肝腎功能影響較小。上述結果表明，中小劑量丙種球蛋白治療重癥ITP過程中嚴重不良反應尤其是心腦血管事件發生率較低，耐受良好。
本研究的局限性：①所有納入文獻均未描述分配隱藏方法，存在選擇性偏倚的可能性；②所有研究均未明確指出使用盲法，存在測量和實施偏倚的可能性；③受試者的病程、病期、具體實施方案、用藥劑量、用藥時間等不完全一致，可能影響本研究結果的可靠性；④本系統評價納入研究總體質量較低，使結論的論證強度受到一定程度的影響。
綜上所述，本系統評價提示，中小劑量丙種球蛋白治療重癥ITP可取得與大劑量丙種球蛋白相似的療效，且嚴重不良事件發生率低。受納入研究質量和數量限制，上述結論尚需高質量、大樣本的RCT加以證實。
