引用本文： 譚雅, 徐雙年, 李茜, 陳潔平. 非清髓異基因造血干細胞移植治療已完成一次自體造血干細胞移植后的多發性骨髓瘤療效和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(3): 306-311. doi: 10.7507/1672-2531.20140053 復制
多發性骨髓瘤是以漿細胞異常增殖為特征的惡性腫瘤[1]。在歐美國家，多發性骨髓瘤約占血液系統腫瘤的10%，僅次于淋巴瘤[2, 3]。多發性骨髓瘤主要發生于中老年人群[4]。隨著我國人口老齡化進程逐步加快，該病的發病率已呈上升趨勢。盡管其治療已取得巨大進步，但仍被認為是一種不可治愈的疾病[5]。
異基因造血干細胞移植（allogeneic stem cell transplantation，allo-SCT）具有移植物抗骨髓瘤效應，被認為具有治愈多發性骨髓瘤的潛力[6]。但由于具有較高的治療相關死亡率[7]，其在多發性骨髓瘤治療中始終存在爭議。近年來，非清髓異基因造血干細胞移植（non-myeloablative stem cell transplantation，NST）的出現擴大了異基因移植適應證并降低了移植的治療相關死亡率，再次喚起人們對allo-SCT治療多發性骨髓瘤的興趣[8]，研究NST治療多發性骨髓瘤的療效也成為多發性骨髓瘤研究者關注的熱點之一。目前已有多個研究報道NST方案治療已完成一次自體造血干細胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）的多發性骨髓瘤的療效，但結論尚不統一。本研究對比較NST方案和其他治療方案治療多發性骨髓瘤療效的研究進行系統評價，旨在為NST方案的臨床應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究設計
孟德爾隨機方法的前瞻性臨床對照試驗。“孟德爾隨機”即是根據患者是否具有HLA完全相合親緣供者進行分組。具有HLA完全相合親緣供著的患者采用NST方案，如果沒有HLA完全相合的親緣供者則選擇非NST治療方案。Gray和Wheatly[9]指出“孟德爾隨機”是一種可以降低選擇偏倚并代替隨機分組的方法，在進行造血干細胞移植治療時不能按照傳統的隨機方法進行分組，這種情況下，可以采用“孟德爾隨機”方法。
1.1.2 研究對象
確診為多發性骨髓瘤且已完成一次ASCT的患者，患者的性別、年齡、種族以及臨床分期不限。
1.1.3 干預措施
NST組：NST治療方案；非NST組：各種化療或ASCT的非NST方案。
1.1.4 結局指標
①總生存率；②無進展生存率；③完全緩解率；④治療相關死亡率。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2013年第5期）、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，同時輔以手工檢索和文獻追溯，收集NST方案與非NST方案對已完成一次自體造血干細胞移植的多發性骨髓瘤進行治療的比較研究。檢索時限均從建庫至2013年6月13日。英文檢索詞為allogeneic、allograft、donor、myeloma、clinical trial等；中文檢索詞為干細胞移植、多發性骨髓瘤等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ?PubMed檢索策略
allogeneic OR allograft OR donor myeloma clinical trial #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立按納入與排除標準篩選文獻并交叉核對，首先閱讀文題，如符合納入標準，則進一步閱讀摘要與全文，如符合納入標準則納入；如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷。而后按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0版中描述的方法[10]提取資料。
1.4 納入研究的方法學質量評價
由2名評價員參照Cochrane評價員手冊5.1.0版對隨機對照試驗的偏倚風險評估工具[10]評價納入研究的方法學質量。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.1軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗對各研究結果進行異質性檢驗，當P≥0.10，I2≤50%時，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。納入研究結果間若存在明顯臨床和統計學異質性時，僅采用描述性分析。計數資料采用相對風險比（RR）為療效分析效應量，檢驗水準取α=0.05。對于僅能獲取HR及其95%CI的資料，采用Tierney等[11]介紹的方法進行Meta分析。發表偏倚通過漏斗圖進行分析判斷。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得1 632篇文獻，通過逐層篩選，最終納入6篇文獻[12-17]。因其中1篇文獻[12]中報道了2個研究，因而共納入7個研究，包含1 961例患者，其中NST組626例，非NST組1 335例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
結果見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
結果見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
圖2
NST組與非NST組總生存率比較的Meta分析
圖3
NST組與非NST組無進展生存率比較的Meta分析
圖4
NST組與非NST組完全緩解率比較的Meta分析
圖5
NST組與非NST組治療相關死亡率比較的Meta分析
2.4 Meta分析結果
2.4.1 總生存率
共納入7個研究[12-17]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義［HR=1.06，95%CI（0.78，1.44），P=0.69］。
2.4.2 無進展生存率
共納入7個研究[12-17]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義［HR=0.92，95%CI（0.76，1.11），P=0.39］。
2.4.3 完全緩解率
共納入7個研究[12-17]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異有統計學意義［RR=1.29，95%CI（1.13，1.48），P=0.000 2］。
2.4.4 治療相關死亡率
共納入6個研究[12, 14-17]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異有統計學意義［RR=3.40，95%CI（2.27，5.07），P < 0.000 01］。
2.5 發表偏倚評價
由于納入的研究數量較少，故以完全緩解率評估發表偏倚，漏斗圖顯示對稱性尚可，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖 6）。
圖6
NST組與非NST組完全緩解率比較的倒漏斗圖
3 討論
長期以來，無論是采用化療還是化療后加ASCT治療，多發性骨髓瘤患者最終難免復發，故多發性骨髓瘤不能治愈[18, 19]。AlloSCT因具有移植物抗骨髓瘤效應而成為治愈多發性骨髓瘤的潛在方法[20]。NST由于既保留了移植物抗骨髓瘤效應又降低了治療相關死亡率，其自1998年起開始應用于臨床，并呈現出逐年增長的趨勢[21]。目前，NST已經成為alloSCT治療多發性骨髓瘤的主要方法之一[22]，但結論尚不統一。本研究旨在對比較NST方案和其他治療方案治療多發性骨髓瘤療效的研究進行系統評價，為NST方案在臨床的應用提供循證醫學證據。
本系統評價結果顯示，雖然NST組比非NST組治療相關死亡率較高，但其總治療相關死亡率只有13%，與清髓性alloSCT（40%）相比則會更安全。由于NST具有移植物抗骨髓瘤效應，NST組較非NST組明顯提高了多發性骨髓瘤患者的完全緩解率。不過，NST組未能提高總生存率和無進展生存率，原因可能是目前的NST方案還不足以將治療相關死亡率降到足夠低的水平。上述結果表明，目前應用NST治療多發性骨髓瘤，并不能使患者明顯受益。
本系統評價具有一定的局限性。首先，本系統評價納入的7個研究分別來自美國、意大利、荷蘭等歐美國家，因此本研究結果是否適用于亞洲人群，尚需進一步研究[23]。其次，所有納入研究的質量不高，可能會影響結果的可靠性。再次，各納入研究的治療措施不完全相同，臨床異質性較大，可能進一步降低結果的可靠性。
綜上所述，NST方案較非NST方案對已完成一次自體造血干細胞移植的多發性骨髓瘤患者的療效未見顯著提高。因此目前證據尚不足以推薦NST作為已完成一次自體造血干細胞移植的多發性骨髓瘤患者的首選治療方案。
多發性骨髓瘤是以漿細胞異常增殖為特征的惡性腫瘤[1]。在歐美國家，多發性骨髓瘤約占血液系統腫瘤的10%，僅次于淋巴瘤[2, 3]。多發性骨髓瘤主要發生于中老年人群[4]。隨著我國人口老齡化進程逐步加快，該病的發病率已呈上升趨勢。盡管其治療已取得巨大進步，但仍被認為是一種不可治愈的疾病[5]。
異基因造血干細胞移植（allogeneic stem cell transplantation，allo-SCT）具有移植物抗骨髓瘤效應，被認為具有治愈多發性骨髓瘤的潛力[6]。但由于具有較高的治療相關死亡率[7]，其在多發性骨髓瘤治療中始終存在爭議。近年來，非清髓異基因造血干細胞移植（non-myeloablative stem cell transplantation，NST）的出現擴大了異基因移植適應證并降低了移植的治療相關死亡率，再次喚起人們對allo-SCT治療多發性骨髓瘤的興趣[8]，研究NST治療多發性骨髓瘤的療效也成為多發性骨髓瘤研究者關注的熱點之一。目前已有多個研究報道NST方案治療已完成一次自體造血干細胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）的多發性骨髓瘤的療效，但結論尚不統一。本研究對比較NST方案和其他治療方案治療多發性骨髓瘤療效的研究進行系統評價，旨在為NST方案的臨床應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究設計
孟德爾隨機方法的前瞻性臨床對照試驗。“孟德爾隨機”即是根據患者是否具有HLA完全相合親緣供者進行分組。具有HLA完全相合親緣供著的患者采用NST方案，如果沒有HLA完全相合的親緣供者則選擇非NST治療方案。Gray和Wheatly[9]指出“孟德爾隨機”是一種可以降低選擇偏倚并代替隨機分組的方法，在進行造血干細胞移植治療時不能按照傳統的隨機方法進行分組，這種情況下，可以采用“孟德爾隨機”方法。
1.1.2 研究對象
確診為多發性骨髓瘤且已完成一次ASCT的患者，患者的性別、年齡、種族以及臨床分期不限。
1.1.3 干預措施
NST組：NST治療方案；非NST組：各種化療或ASCT的非NST方案。
1.1.4 結局指標
①總生存率；②無進展生存率；③完全緩解率；④治療相關死亡率。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2013年第5期）、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，同時輔以手工檢索和文獻追溯，收集NST方案與非NST方案對已完成一次自體造血干細胞移植的多發性骨髓瘤進行治療的比較研究。檢索時限均從建庫至2013年6月13日。英文檢索詞為allogeneic、allograft、donor、myeloma、clinical trial等；中文檢索詞為干細胞移植、多發性骨髓瘤等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ?PubMed檢索策略
allogeneic OR allograft OR donor myeloma clinical trial #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立按納入與排除標準篩選文獻并交叉核對，首先閱讀文題，如符合納入標準，則進一步閱讀摘要與全文，如符合納入標準則納入；如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷。而后按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0版中描述的方法[10]提取資料。
1.4 納入研究的方法學質量評價
由2名評價員參照Cochrane評價員手冊5.1.0版對隨機對照試驗的偏倚風險評估工具[10]評價納入研究的方法學質量。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.1軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗對各研究結果進行異質性檢驗，當P≥0.10，I2≤50%時，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。納入研究結果間若存在明顯臨床和統計學異質性時，僅采用描述性分析。計數資料采用相對風險比（RR）為療效分析效應量，檢驗水準取α=0.05。對于僅能獲取HR及其95%CI的資料，采用Tierney等[11]介紹的方法進行Meta分析。發表偏倚通過漏斗圖進行分析判斷。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得1 632篇文獻，通過逐層篩選，最終納入6篇文獻[12-17]。因其中1篇文獻[12]中報道了2個研究，因而共納入7個研究，包含1 961例患者，其中NST組626例，非NST組1 335例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
結果見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
結果見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
圖2
NST組與非NST組總生存率比較的Meta分析
圖3
NST組與非NST組無進展生存率比較的Meta分析
圖4
NST組與非NST組完全緩解率比較的Meta分析
圖5
NST組與非NST組治療相關死亡率比較的Meta分析
2.4 Meta分析結果
2.4.1 總生存率
共納入7個研究[12-17]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義［HR=1.06，95%CI（0.78，1.44），P=0.69］。
2.4.2 無進展生存率
共納入7個研究[12-17]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義［HR=0.92，95%CI（0.76，1.11），P=0.39］。
2.4.3 完全緩解率
共納入7個研究[12-17]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異有統計學意義［RR=1.29，95%CI（1.13，1.48），P=0.000 2］。
2.4.4 治療相關死亡率
共納入6個研究[12, 14-17]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異有統計學意義［RR=3.40，95%CI（2.27，5.07），P < 0.000 01］。
2.5 發表偏倚評價
由于納入的研究數量較少，故以完全緩解率評估發表偏倚，漏斗圖顯示對稱性尚可，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖 6）。
圖6
NST組與非NST組完全緩解率比較的倒漏斗圖
3 討論
長期以來，無論是采用化療還是化療后加ASCT治療，多發性骨髓瘤患者最終難免復發，故多發性骨髓瘤不能治愈[18, 19]。AlloSCT因具有移植物抗骨髓瘤效應而成為治愈多發性骨髓瘤的潛在方法[20]。NST由于既保留了移植物抗骨髓瘤效應又降低了治療相關死亡率，其自1998年起開始應用于臨床，并呈現出逐年增長的趨勢[21]。目前，NST已經成為alloSCT治療多發性骨髓瘤的主要方法之一[22]，但結論尚不統一。本研究旨在對比較NST方案和其他治療方案治療多發性骨髓瘤療效的研究進行系統評價，為NST方案在臨床的應用提供循證醫學證據。
本系統評價結果顯示，雖然NST組比非NST組治療相關死亡率較高，但其總治療相關死亡率只有13%，與清髓性alloSCT（40%）相比則會更安全。由于NST具有移植物抗骨髓瘤效應，NST組較非NST組明顯提高了多發性骨髓瘤患者的完全緩解率。不過，NST組未能提高總生存率和無進展生存率，原因可能是目前的NST方案還不足以將治療相關死亡率降到足夠低的水平。上述結果表明，目前應用NST治療多發性骨髓瘤，并不能使患者明顯受益。
本系統評價具有一定的局限性。首先，本系統評價納入的7個研究分別來自美國、意大利、荷蘭等歐美國家，因此本研究結果是否適用于亞洲人群，尚需進一步研究[23]。其次，所有納入研究的質量不高，可能會影響結果的可靠性。再次，各納入研究的治療措施不完全相同，臨床異質性較大，可能進一步降低結果的可靠性。
綜上所述，NST方案較非NST方案對已完成一次自體造血干細胞移植的多發性骨髓瘤患者的療效未見顯著提高。因此目前證據尚不足以推薦NST作為已完成一次自體造血干細胞移植的多發性骨髓瘤患者的首選治療方案。
