引用本文： 石亞飛, 閆薈, 孫世光, 王瑞, 孫曉迪, 李陽, 王蘇會. 兩種丹參類中藥注射劑治療冠心病心絞痛的系統評價及其藥物經濟學分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(3): 287-291. doi: 10.7507/1672-2531.20140050 復制
冠心病心絞痛是由冠狀動脈粥樣硬化使血管腔狹窄或閉塞和（或）冠狀動脈功能性改變（痙攣）導致心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧所引起且以發作性胸痛或胸部不適為主要表現的臨床綜合征，屬中醫學“胸痹”、“心痛”等范疇。該病是臨床常見病、多發病，約占心臟常見病的75%。近年來，其發病率呈逐年增高且有年輕化趨勢。因其發病率和病死率高，給國家、患者家庭帶來沉重的經濟和精神負擔[1]。
注射用丹參多酚酸鹽與丹參注射液均來源于中藥丹參，其中注射用丹參多酚酸鹽其主要成分為丹參乙酸鎂，丹參注射液有效成分為丹參酮Ⅰ、Ⅱ A、Ⅱ B，隱丹參酮，二氫丹參酮，原兒茶醛，丹參素等。兩藥藥理作用相似，均用于冠心病心絞痛的治療[2, 3]。且兩種藥物治療冠心病心絞痛的隨機對照試驗已有報道，但缺乏兩藥間比較的系統評價。
本研究系統評價注射用丹參多酚酸鹽與丹參注射液在治療冠心病心絞痛方面的有效性、安全性和經濟性，以期為其臨床應用提供更可靠的依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
冠心病心絞痛發病期，年齡35～85歲。診斷標準符合公認、權威的冠心病心絞痛診斷標準（國際心臟病學會及WHO制定的診斷標準[4]）。排除急性心肌梗死、合并急性出血性疾病、肝腎功能不全、孕婦或哺乳期婦女及對研究藥物過敏及資料不全者。
1.1.3 干預措施
試驗組靜脈滴注注射用丹參多酚酸鹽200 mg，每日1次；對照組靜脈滴注丹參注射液10～20 mL，每日1次，用藥時間均在10天以上。兩組其他基礎治療相同。
1.1.4 結局指標
有效率和不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
重復文獻；數據有誤、數據不完整或無法獲得數據的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、CENTRAL（2013年第4期）、CNKI、VIP和WanFang Data，查找有關注射用丹參多酚酸鹽與丹參注射液比較治療冠心病心絞痛的RCT，檢索時限均為2004年1月～2013年5月。同時手工檢索相關期刊與會議論文。
中文檢索詞包括心絞痛、丹參多酚酸鹽、丹參注射液；英文檢索詞包括angina、salvianolate、Danshen injection。以CNKI為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ??CNKI檢索策略
心絞痛 丹參多酚酸鹽 丹參注射液 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員根據納入與排除標準獨立進行文獻篩選、資料提取并交叉核對，如遇分歧通過討論或征求第三方意見解決。然后采用Cochrane系統評價員手冊5.0.1 [5]針對RCT的偏倚風險評估工具對納入研究的方法學質量進行評價。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。分類變量使用比值比（OR）或相對危險度（RR），計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）為效應分析統計量，同時給出其95%CI。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析。若各研究結果間有統計學同質性（P > 0.1，I2 < 50%），采用固定效應模型進行Meta分析。若各研究結果間存在統計學異質性（P≤0.1，I2≥50%），首先分析其異質性來源，并采用亞組分析進行處理；若各研究結果間的異質性并非臨床異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析。若異質性過大則僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻203篇，經逐層篩選后，最終納入10個RCT [6-15]，包括1 196例患者，其中試驗組674例，對照組522例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
結果見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
結果見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 有效率
共10個RCT [6-15]報告了有效率。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組在有效率方面優于對照組［OR=3.79，95%CI（2.78，5.17），P < 0.000 01］（圖 2）。基于有效率的漏斗圖分析結果顯示，各研究在漏斗兩側的分布基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖 3）。
圖2
兩組有效率比較的Meta分析
圖3
基于有效率的漏斗圖分析
2.4.2 不良反應發生率
共7個RCT [6-9, 11-15]報告了不良反應的發生情況。試驗組不良反應類型包括頭脹痛、ALT升高[7]、持續性頭暈[8]、消化道反應[9]；對照組不良反應類型包括皮疹瘙癢、胸悶氣短[7]、頭暈[9]、消化道反應[8]。其中對不良反應發生率數據齊全的3個RCT [7-9]采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組明顯低于對照組［OR=0.24，95%CI（0.09，0.64），P=0.004］（圖 4）。
圖4
兩組不良反應發生率比較的Meta分析
2.5 藥物經濟學分析
2.5.1 成本-效果分析
[16]采用藥物經濟學成本-效果分析原理進行藥物經濟學比較。成本計算：以患者損失為考慮角度。兩組藥物基礎治療相同，其他如治療不良反應的間接費用及給患者造成的生活不便的隱性成本，因無可借鑒標準未予考慮，故以兩種藥物的直接成本即單次使用價格為成本。效果計算：以治療的有效率計，即療效分析中顯效與有效的例數之和與總例數的比值。成本-效果比為上述成本值與效果值的比值，越小藥物經濟學優勢越明顯。結果見表 3。
表3
物經濟學比較結果*
2.5.2 敏感性分析
目前，注射用丹參多酚酸鹽較其他丹參類中藥抗心絞痛藥物價格偏高，隨著藥品上市時間的增加，該藥價格可能下降。若注射用丹參多酚酸鹽的價格下降20%，則該藥的日成本將降低為145.032，成本-效果比為168，仍高于丹參注射液。
3 討論
冠心病是人類的重要死因和慢性病管理的重點之一。有研究顯示我國1 024家醫院（ > 100張床位）心血管藥品采購花費前2位藥物類別是心腦血管循環改善藥和其他心肌營養藥及冠脈循環改善藥，其中包含大量中成藥[17]。可見開展中成藥治療心腦血管疾病方面的循證及藥物經濟學研究規范臨床治療迫在眉睫。
注射用丹參多酚酸鹽源于天然植物，大量臨床研究證實注射用丹參多酚酸鹽具有改善微循環、抗栓、抗炎、抗氧化、改善缺血再灌注損傷、清除自由基、抑制內皮素釋放、鈣通道阻滯等作用，在藥理活性上體現出多靶點、多環節作用的特點[18]。丹參注射液是我國冠心病心絞痛治療應用比較成熟的藥物，因此選擇其作為對照進行檢索[19]。本次Meta分析結果顯示，注射用丹參多酚酸鹽治療冠心病心絞痛的有效性及安全性明顯優于丹參注射液。同時，藥物經濟學分析結果顯示，丹參注射液在經濟學方面處于優勢，因此患者在藥物選擇上需要權衡。
丹參注射液的不良反應發生率明顯高于注射用丹參多酚酸鹽（P < 0.01），可能原因之一與各研究所用丹參注射液生產廠家不同有關。檢索國家食品藥品監督管理總局數據顯示，全國有60家藥品生產企業生產丹參注射液，生產企業不同其生產工藝也不盡相同，生產水平良莠不齊，質量穩定很難保障，這給中藥注射劑的質量控制造成很大困難，藥品安全性難以保證[20]。此次研究納入研究均為國內發表，質量不高。多數研究隨機方法不明確，分配隱藏和盲法使用情況不詳。
綜上所述，基于現有證據，注射用丹參多酚酸鹽為治療冠心病心絞痛的安全、有效方案，丹參注射液為較經濟方案。受限于納入研究的數量和質量，上述結論尚需今后開展更多大樣本、高質量的RCT加以驗證。
冠心病心絞痛是由冠狀動脈粥樣硬化使血管腔狹窄或閉塞和（或）冠狀動脈功能性改變（痙攣）導致心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧所引起且以發作性胸痛或胸部不適為主要表現的臨床綜合征，屬中醫學“胸痹”、“心痛”等范疇。該病是臨床常見病、多發病，約占心臟常見病的75%。近年來，其發病率呈逐年增高且有年輕化趨勢。因其發病率和病死率高，給國家、患者家庭帶來沉重的經濟和精神負擔[1]。
注射用丹參多酚酸鹽與丹參注射液均來源于中藥丹參，其中注射用丹參多酚酸鹽其主要成分為丹參乙酸鎂，丹參注射液有效成分為丹參酮Ⅰ、Ⅱ A、Ⅱ B，隱丹參酮，二氫丹參酮，原兒茶醛，丹參素等。兩藥藥理作用相似，均用于冠心病心絞痛的治療[2, 3]。且兩種藥物治療冠心病心絞痛的隨機對照試驗已有報道，但缺乏兩藥間比較的系統評價。
本研究系統評價注射用丹參多酚酸鹽與丹參注射液在治療冠心病心絞痛方面的有效性、安全性和經濟性，以期為其臨床應用提供更可靠的依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
冠心病心絞痛發病期，年齡35～85歲。診斷標準符合公認、權威的冠心病心絞痛診斷標準（國際心臟病學會及WHO制定的診斷標準[4]）。排除急性心肌梗死、合并急性出血性疾病、肝腎功能不全、孕婦或哺乳期婦女及對研究藥物過敏及資料不全者。
1.1.3 干預措施
試驗組靜脈滴注注射用丹參多酚酸鹽200 mg，每日1次；對照組靜脈滴注丹參注射液10～20 mL，每日1次，用藥時間均在10天以上。兩組其他基礎治療相同。
1.1.4 結局指標
有效率和不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
重復文獻；數據有誤、數據不完整或無法獲得數據的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、CENTRAL（2013年第4期）、CNKI、VIP和WanFang Data，查找有關注射用丹參多酚酸鹽與丹參注射液比較治療冠心病心絞痛的RCT，檢索時限均為2004年1月～2013年5月。同時手工檢索相關期刊與會議論文。
中文檢索詞包括心絞痛、丹參多酚酸鹽、丹參注射液；英文檢索詞包括angina、salvianolate、Danshen injection。以CNKI為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ??CNKI檢索策略
心絞痛 丹參多酚酸鹽 丹參注射液 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員根據納入與排除標準獨立進行文獻篩選、資料提取并交叉核對，如遇分歧通過討論或征求第三方意見解決。然后采用Cochrane系統評價員手冊5.0.1 [5]針對RCT的偏倚風險評估工具對納入研究的方法學質量進行評價。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。分類變量使用比值比（OR）或相對危險度（RR），計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）為效應分析統計量，同時給出其95%CI。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析。若各研究結果間有統計學同質性（P > 0.1，I2 < 50%），采用固定效應模型進行Meta分析。若各研究結果間存在統計學異質性（P≤0.1，I2≥50%），首先分析其異質性來源，并采用亞組分析進行處理；若各研究結果間的異質性并非臨床異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析。若異質性過大則僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻203篇，經逐層篩選后，最終納入10個RCT [6-15]，包括1 196例患者，其中試驗組674例，對照組522例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
結果見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
結果見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 有效率
共10個RCT [6-15]報告了有效率。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組在有效率方面優于對照組［OR=3.79，95%CI（2.78，5.17），P < 0.000 01］（圖 2）。基于有效率的漏斗圖分析結果顯示，各研究在漏斗兩側的分布基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖 3）。
圖2
兩組有效率比較的Meta分析
圖3
基于有效率的漏斗圖分析
2.4.2 不良反應發生率
共7個RCT [6-9, 11-15]報告了不良反應的發生情況。試驗組不良反應類型包括頭脹痛、ALT升高[7]、持續性頭暈[8]、消化道反應[9]；對照組不良反應類型包括皮疹瘙癢、胸悶氣短[7]、頭暈[9]、消化道反應[8]。其中對不良反應發生率數據齊全的3個RCT [7-9]采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組明顯低于對照組［OR=0.24，95%CI（0.09，0.64），P=0.004］（圖 4）。
圖4
兩組不良反應發生率比較的Meta分析
2.5 藥物經濟學分析
2.5.1 成本-效果分析
[16]采用藥物經濟學成本-效果分析原理進行藥物經濟學比較。成本計算：以患者損失為考慮角度。兩組藥物基礎治療相同，其他如治療不良反應的間接費用及給患者造成的生活不便的隱性成本，因無可借鑒標準未予考慮，故以兩種藥物的直接成本即單次使用價格為成本。效果計算：以治療的有效率計，即療效分析中顯效與有效的例數之和與總例數的比值。成本-效果比為上述成本值與效果值的比值，越小藥物經濟學優勢越明顯。結果見表 3。
表3
物經濟學比較結果*
2.5.2 敏感性分析
目前，注射用丹參多酚酸鹽較其他丹參類中藥抗心絞痛藥物價格偏高，隨著藥品上市時間的增加，該藥價格可能下降。若注射用丹參多酚酸鹽的價格下降20%，則該藥的日成本將降低為145.032，成本-效果比為168，仍高于丹參注射液。
3 討論
冠心病是人類的重要死因和慢性病管理的重點之一。有研究顯示我國1 024家醫院（ > 100張床位）心血管藥品采購花費前2位藥物類別是心腦血管循環改善藥和其他心肌營養藥及冠脈循環改善藥，其中包含大量中成藥[17]。可見開展中成藥治療心腦血管疾病方面的循證及藥物經濟學研究規范臨床治療迫在眉睫。
注射用丹參多酚酸鹽源于天然植物，大量臨床研究證實注射用丹參多酚酸鹽具有改善微循環、抗栓、抗炎、抗氧化、改善缺血再灌注損傷、清除自由基、抑制內皮素釋放、鈣通道阻滯等作用，在藥理活性上體現出多靶點、多環節作用的特點[18]。丹參注射液是我國冠心病心絞痛治療應用比較成熟的藥物，因此選擇其作為對照進行檢索[19]。本次Meta分析結果顯示，注射用丹參多酚酸鹽治療冠心病心絞痛的有效性及安全性明顯優于丹參注射液。同時，藥物經濟學分析結果顯示，丹參注射液在經濟學方面處于優勢，因此患者在藥物選擇上需要權衡。
丹參注射液的不良反應發生率明顯高于注射用丹參多酚酸鹽（P < 0.01），可能原因之一與各研究所用丹參注射液生產廠家不同有關。檢索國家食品藥品監督管理總局數據顯示，全國有60家藥品生產企業生產丹參注射液，生產企業不同其生產工藝也不盡相同，生產水平良莠不齊，質量穩定很難保障，這給中藥注射劑的質量控制造成很大困難，藥品安全性難以保證[20]。此次研究納入研究均為國內發表，質量不高。多數研究隨機方法不明確，分配隱藏和盲法使用情況不詳。
綜上所述，基于現有證據，注射用丹參多酚酸鹽為治療冠心病心絞痛的安全、有效方案，丹參注射液為較經濟方案。受限于納入研究的數量和質量，上述結論尚需今后開展更多大樣本、高質量的RCT加以驗證。
