引用本文： 于曉羽, 代倩, 程淑群, 夏茵茵. 溶栓前肝素治療對急性心肌梗死溶栓療效的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(3): 277-286. doi: 10.7507/1672-2531.20140049 復制
急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是冠心病常見的嚴重類型，主要因冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂引起血栓性阻塞所致[1]。其主要臨床表現為胸骨后持續劇烈疼痛、急性循環功能障礙、心律失常、心肌酶譜異常及相應心電圖改變等。
本研究主要涉及ST段抬高型心肌梗死（St-segment elevation myocardial infarction，STEMI）[2]。因其病死率較高，故實現早期、安全、持續的心肌再灌注是降低病死率的關鍵。在國內基層醫院中少有具備進行介入治療的條件，多以溶栓治療為主，所以溶栓治療仍是一種較普遍且經濟的治療手段。而尿激酶是我國運用最多且最廣的溶栓劑[3]，肝素是臨床應用最廣泛的抗凝血酶藥物，可作為STEMI溶栓治療的輔助用藥[4]。
為了客觀評價使用肝素抗凝治療時間對尿激酶溶栓效果的影響，我們采用循證醫學的方法，全面檢索有關肝素和尿激酶使用治療AMI的隨機對照試驗，評價肝素在溶栓治療前使用的有效性和安全性，以期為基層AMI的溶栓治療提供決策參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
使用肝素和尿激酶治療AMI的隨機對照試驗（RCT）。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
納入：確診為AMI并接受再灌注或溶栓治療的患者，種族、性別、國籍不限，且均符合AMI的診斷標準以及溶栓治療標準。排除：有嚴重肝腎功能不全，短期內有手術史或有出血傾向等溶栓禁忌癥的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組在使用尿激酶溶栓治療前使用普通肝素或低分子肝素；對照組溶栓前不使用肝素，在尿激酶溶栓治療后常規使用或不使用肝素治療。兩組其他治療方案一致。
1.1.4 結局指標
主要觀察指標為血管再通率、再通時間、再梗死率、不良反應發生率和病死率；次要觀察指標為ST-T段回落≥50%所需時間、胸痛緩解時間和酶峰出現時間。
1.1.5 排除標準
重復發表或數據不全的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索VIP、CNKI、WanFang Data、CBM、PubMed和The Cochrane Library（2013年第1期），查找有關AMI溶栓治療前使用肝素的RCT，檢索時限均為從建庫至2013年1月。中文檢索詞包括心肌梗死、肝素、尿激酶、溶栓治療等；英文檢索詞包括thrombolytic therapy、heparin、urokinase、acute myocardial infarction等。以The Cochrane Library和CNKI為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ?The Cochrane Library與CNKI檢索策略
The Cochrane Library ??myocardial infarction [ti, ab, kw] ??acute myocardial infarction [ti, ab, kw] ??ST-segment elevation myocardial infarction [ti, ab, kw] ??#1 OR #2 OR #3 ??thrombolytic therapy [ti, ab, kw] ??thrombolysis [ti, ab, kw] ??#5 OR #6 ??heparin [ti, ab, kw] ??unfractionated heparin [ti, ab, kw] ??low molecular weight heparin [ti, ab, kw] ??#8 OR #9 OR #10 ??urokinase [ti, ab, kw] ??#4 AND #7 AND #11 AND #12 CNKI ??心肌梗死OR急性心肌梗死OR心肌梗塞OR急性心肌梗塞[主題] ??溶栓OR溶栓治療[主題] ??肝素[主題] ??尿激酶[全文] ??#1 AND #2 AND #3 AND #4
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位研究者根據納入與排除標準獨立進行文獻篩選，按預先制定的資料提取表提取數據，并交叉核對，如遇分歧經討論或參考第三者意見后達成一致。資料提取內容包括：①一般資料（文題、作者姓名、發表年限、文獻來源）；②試驗設計特征（研究對象的一般情況、干預措施）；③結局指標（再通率、再通時間、再梗死率、不良反應發生率、病死率等）。然后按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0版[5]的偏倚風險評估工具對納入研究的方法學質量進行評價。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）作為效應量，計量資料采用均數差（MD）作為效應量，均給出其95%CI。采用χ2檢驗進行異質性分析。若各研究結果間具有同質性（I2 < 50%，P > 0.1），采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間有異質性（I2≥50%，P≤0.1），采用隨機效應模型進行Meta分析。若異質性過大，則僅行描述性分析。必要時采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。當研究數 > 9個時，則利用RevMan 5.2軟件繪制漏斗圖，若散點在漏斗兩側分布對稱，認為不存在發表偏倚；否則，視為存在發表偏倚。必要時采用Stata/SE 12.0軟件進行Egger或Begg檢驗分析發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出1148篇相關文獻，經逐層篩選后，最終納入24篇文獻[6-29]，其中2篇文獻[26, 27]是來自相同研究人群，因結局指標有所不同，均予納入，故認為實際有23個RCT，包括2697例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
結果見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
結果見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 再通率
23個RCT [6-29]均報告了再通率，包括2697例患者，其中有2個研究[11, 14]是通過合并得出的數據。固定效應模型Meta分析結果顯示試驗組的再通率高于對照組，其差異有統計學意義［RR=1.23，95%CI（1.18，1.29），P < 0.00001］。
根據不同干預措施進行亞組分析，固定效應模型Meta分析結果顯示，3個亞組中，試驗組的再通率均高于對照組，其差異均有統計學意義［溶栓前后均使用肝素vs.溶栓后使用肝素：RR=1.24，95%CI（1.17，1.32），P < 0.00001；溶栓前使用肝素vs.溶栓前后均未使用肝素：RR=1.19，95%CI（1.10，1.29），P < 0.0001；溶栓前使用肝素vs.溶栓后使用肝素：RR=1.26，95%CI（1.14，1.41），P < 0.0001］（圖 2）。
圖2
兩組再通率比較的Meta分析
根據肝素類型（低分子肝素和普通肝素）行亞組分析，固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的再通率均高于對照組，其差異有統計學意義［低分子肝素：RR=1.21，95%CI（1.16，1.27），P < 0.00001；普通肝素：RR=1.28，95%CI（1.15，1.42），P < 0.00001］。
根據肝素給藥方式（皮下注射和靜脈推注）行亞組分析。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的再通率均高于對照組，其差異有統計學意義［皮下注射肝素：RR=1.19，95%CI（1.13，1.25），P < 0.000 01；靜脈推注肝素：RR＝1.32，95%CI（1.21，1.44），P < 0.00001］。
針對再通率行漏斗圖分析并利用Stata/SE 12.0軟件進行Egger檢驗，結果顯示不存在發表偏倚（t=0.69，P=0.106）（圖 3）。
圖3
基于再通率的漏斗圖分析
2.4.2 再通時間
共12個RCT [6, 8-11, 14, 15, 17, 19, 20, 24, 29]報告了再通時間，包括1249例患者，其中有2個研究[11, 14]是通過合并得出的數據。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的再通時間少于對照組，其差異有統計學意義［MD=-0.50，95%CI（-0.59，-0.40），P < 0.00001］。
根據溶栓后肝素使用與否進行亞組分析。其中1個亞組僅有1個研究，其結果顯示，試驗組和對照組的再通時間無明顯差異［MD-0.30，95%CI（-0.63，-0.03），P=0.07］；其余2個亞組分析結果均顯示，試驗組的再通時間少于對照組，其差異有統計學意義［溶栓前后均使用肝素vs.溶栓后使用肝素：MD=-0.51，95%CI（-0.62，-0.40），P < 0.00001；溶栓前使用肝素vs.溶栓后使用肝素：MD=-0.55，95%CI（-0.82，-0.28），P < 0.0001］（圖 4）。
圖4
兩組再通時間比較的Meta分析
因僅有1個使用普通肝素的研究[14]報告了再通時間，同時通過靜脈推注肝素的研究未報告再通時間，所以未根據肝素類型和給藥方式進行亞組分析。
以再通時間結果繪制漏斗圖，結果顯示圖形對稱性較好，提示存在發表偏倚的可能性小（圖 5）。
圖5
基于再通時間的漏斗圖分析
2.4.3 再梗死率
共3個RCT [6, 23, 24]報告了再梗死率，包括258例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的再梗死率低于對照組，其差異有統計學意義［RR=0.45，95%CI（0.23，0.86），P=0.02］。
2.4.4 ST-T段回落≥50%所需時間
共3個RCT [6, 12, 22]報告了ST-T段回落≥50%所需時間，包括183例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的ST段回落≥50%所需時間低于對照組，其差異有統計學意義［MD=-0.47，95%CI（-0.59，-0.36），P < 0.00001］。
2.4.5 胸痛緩解時間
共2個RCT [12, 22]報告了胸痛緩解時間，包括122例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的胸痛緩解時間少于對照組，其差異有統計學意義［MD=-0.64，95%CI（-0.74，-0.55），P < 0.00001］。
2.4.6 酶峰出現時間
共2個RCT [12, 22]報告了酶峰出現時間，包括122例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的酶峰出現時間少于對照組，其差異有統計學意義［MD=-1.79，95%CI（-2.32，-1.26），P < 0.00001］。
2.4.7 不良反應發生率
共18個RCT [7-11, 14, 15, 17-24, 26, 27, 29]報告了不良反應，包括2188例患者。主要不良反應包括皮下淤血、牙齦出血、痰中帶血、鼻衄、肉眼血尿、嘔吐物潛血等。其中2個研究[11, 14]是通過合并得出的數據。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組和對照組的不良反應發生率無明顯差異［RR=1.42，95%CI（1.00，2.02），P=0.05］。
根據不同干預措施進行亞組分析。固定效應模型Meta分析結果顯示，3個亞組中，試驗組和對照組的不良反應發生率均無明顯差異［溶栓前后均使用肝素vs.溶栓后使用肝素：RR=1.30，95%CI（0.79，2.15），P=0.31；溶栓前使用肝素vs.溶栓前后均未使用肝素：RR=1.68，95%CI（0.96，2.94），P=0.07；溶栓前使用肝素vs.溶栓后使用肝素：RR=1.25，95%CI（0.45，3.46），P=0.66]］。
根據肝素類型（低分子肝素和普通肝素）行亞組分析。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組的不良反應發生率無明顯差異［低分子肝素：RR=1.21，95%CI（0.81，1.83），P=0.35；普通肝素：RR=1.70，95%CI（0.44，6.61），P=0.44］。
根據肝素給藥方式（皮下注射和靜脈推注）進行亞組分析。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組的不良反應發生率無明顯差異［皮下注射肝素：RR=1.43，95%CI（0.96，2.12），P=0.08；靜脈推注肝素：RR=1.40，95%CI（0.67，2.93），P=0.37］（圖 6）。
圖6
兩組不良反應發生率比較的Meta分析
針對不良反應發生率行漏斗圖分析并利用Stata/SE 12.0軟件進行Egger檢驗，結果顯示存在發表偏倚（t=-2.42，P=0.029）（圖 7）。
圖7
基于不良反應發生率的漏斗圖分析
2.4.8 病死率
共5個RCT [6, 8, 18, 23, 25]報告了病死率，包括683例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的病死率低于對照組，其差異有統計學意義［RR=0.36，95%CI（0.16，0.83），P=0.02］（圖 8）。
圖8
兩組病死率比較的Meta分析
2.4.9 敏感性分析
因本研究的納入研究異質性較小，故未行敏感性分析。
3 討論
肝素是一種從動物體內得到的硫酸化多糖，是目前臨床上應用最廣泛的抗凝藥物之一。肝素可分為普通肝素/未分級肝素（unfractionated heparin，UFH）和低分子肝素（low-molecular weight heparin，LMWH）。普通肝素相對分子質量范圍3000～30000，絕大部分在5400以上[30]；低分子量肝素是肝素化學或酶解后生成片段的鹽[31]，相對分子質量范圍1000～10000，平均4500左右，對凝血因子的抑制程度高于普通肝素。
目前，國內臨床上常見的溶栓劑有尿激酶、鏈激酶或重組鏈激酶以及重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA），其中尿激酶應用得最多且最廣。國內研究認為，AMI溶栓治療中尿激酶的成本-效果比最好，鏈激酶次之，阿替普酶最差[32]。而在美國有關AMI治療指南中推薦使用鏈激酶和瑞替普酶[33]，并未推薦尿激酶。由于歐洲不能生產出足夠的尿激酶供歐洲使用，美國的尿激酶價格高于組織型纖維蛋白溶酶原激活劑，而致國外尿激酶未在大規模臨床試驗中選用[3]，這或許便是此次系統評價缺失英文資料的原因。尿激酶為非選擇性溶栓劑，對全身纖維蛋白原降解效果明顯，溶栓治療后6～12小時之內無再次血栓形成的可能，所以可于溶栓治療6～12小時后給予低分子肝素皮下注射[34]。2010中華醫學AMI指南[1]提及尿激酶的推薦使用方法為150萬U溶于100 mL生理鹽水，30分鐘內靜脈滴入，溶栓結束后12小時皮下注射普通肝素7500 U或低分子肝素，共3～5天。
本研究提示，溶栓前使用肝素比單獨使用尿激酶或溶栓后使用肝素更能提高溶栓效果，包括提高患者再通率，減少再通時間，降低再梗死率及病死率等[35-39]。但肝素可導致血小板減少，增加出血風險。在納入研究中，不良反應包括皮下淤血、牙齦出血、痰中帶血等輕微出血癥狀，未有顱內出血等嚴重出血并發癥。本次Meta分析結果顯示試驗組與對照組的不良反應發生率無明顯差異，但漏斗圖分析結果顯示存在發表偏倚，且95%CI結果偏向利于對照組一方，說明試驗組有出血風險增加的可能，所以要得到更為可信的結果尚需進一步研究。
肝素的類型、注射方式、劑量可影響肝素療效和安全性。根據肝素使用的類型（普通肝素和低分子肝素）以及給藥方式（皮下注射和靜脈推注）對再通率和不良反應發生率兩指標進行的亞組分析均顯示：溶栓前使用肝素能有效提高再通率，不良反應發生率和對照組比較無明顯差異。因研究中溶栓前使用的肝素劑量大部分為5000 U，其余低至2500 U高至10000 U不等，所以未根據肝素劑量做亞組分析。
在肝素的使用中，通常測定活化部分凝血活酶時間（APTT）來檢測肝素抗凝活性，并根據檢測結果調整肝素使用劑量，所納入的23個RCT中，除7個研究[8-10, 13, 16, 24, 25]未說明外，其余研究均在入院時進行了相應的凝血系統檢查，包括活化部分凝血活酶時間（APTT）、血小板（PLT）、凝血酶原時間（PT）、出血時間（BT）和凝血時間（CT），且有2個研究[23, 26]強調溶栓后每天對凝血系統的監測。我們建議使用肝素后對APTT進行監測，通過調整肝素劑量減少出血風險。
本研究存在一定的局限性：①本次納入的24篇文獻均為中文文獻，其方法學質量一般；納入研究中僅有2個提及隨機分配方法，其中只有1個方法正確；所有納入研究均未描述是否采用分配隱藏和盲法，因此可能導致選擇性偏倚風險增加。②由于國外相關研究均不符合納入標準，所以本系統評價缺乏國外相關數據，可能存在發表偏倚。③僅有2個研究納入胸痛緩解時間、酶峰出現時間兩個指標的分析，由于Q統計量檢驗效能較低，在納入研究數目較少的情況下，有時會出現假陰性結果，造成一定偏倚。④納入研究存在一定程度的基線不一致，即個別研究未詳細報告患者年齡或性別以及干預措施的不一致，包括肝素的種類，使用劑量和給藥方式等。
今后相關研究尚需從以下幾方面進一步完善：①擴大樣本量；②要有正確的隨機分配及分配隱藏方案；③完善報告內容，增加對再梗死率、病死率、胸痛緩解時間等指標的觀察；④明確不同肝素類型、給藥方式是否存在差異；⑤探尋溶栓前使用肝素的適宜劑量；⑥注重觀察尿激酶溶栓前使用肝素的不良反應，更加全面地評價肝素使用的安全性。
綜上所述，尿激酶成本-效果比佳，與肝素的聯合使用，可作為我國經濟條件較差地區的理想藥物。現有證據表明，尿激酶溶栓前使用肝素治療能有效增加溶栓效果且安全，有望成為基層醫療中治療AMI的有效方法。但要想獲得更可信的結果，上述結論尚需開展更多嚴格設計、大樣本量、隨機雙盲對照試驗加以驗證。
急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是冠心病常見的嚴重類型，主要因冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂引起血栓性阻塞所致[1]。其主要臨床表現為胸骨后持續劇烈疼痛、急性循環功能障礙、心律失常、心肌酶譜異常及相應心電圖改變等。
本研究主要涉及ST段抬高型心肌梗死（St-segment elevation myocardial infarction，STEMI）[2]。因其病死率較高，故實現早期、安全、持續的心肌再灌注是降低病死率的關鍵。在國內基層醫院中少有具備進行介入治療的條件，多以溶栓治療為主，所以溶栓治療仍是一種較普遍且經濟的治療手段。而尿激酶是我國運用最多且最廣的溶栓劑[3]，肝素是臨床應用最廣泛的抗凝血酶藥物，可作為STEMI溶栓治療的輔助用藥[4]。
為了客觀評價使用肝素抗凝治療時間對尿激酶溶栓效果的影響，我們采用循證醫學的方法，全面檢索有關肝素和尿激酶使用治療AMI的隨機對照試驗，評價肝素在溶栓治療前使用的有效性和安全性，以期為基層AMI的溶栓治療提供決策參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
使用肝素和尿激酶治療AMI的隨機對照試驗（RCT）。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
納入：確診為AMI并接受再灌注或溶栓治療的患者，種族、性別、國籍不限，且均符合AMI的診斷標準以及溶栓治療標準。排除：有嚴重肝腎功能不全，短期內有手術史或有出血傾向等溶栓禁忌癥的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組在使用尿激酶溶栓治療前使用普通肝素或低分子肝素；對照組溶栓前不使用肝素，在尿激酶溶栓治療后常規使用或不使用肝素治療。兩組其他治療方案一致。
1.1.4 結局指標
主要觀察指標為血管再通率、再通時間、再梗死率、不良反應發生率和病死率；次要觀察指標為ST-T段回落≥50%所需時間、胸痛緩解時間和酶峰出現時間。
1.1.5 排除標準
重復發表或數據不全的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索VIP、CNKI、WanFang Data、CBM、PubMed和The Cochrane Library（2013年第1期），查找有關AMI溶栓治療前使用肝素的RCT，檢索時限均為從建庫至2013年1月。中文檢索詞包括心肌梗死、肝素、尿激酶、溶栓治療等；英文檢索詞包括thrombolytic therapy、heparin、urokinase、acute myocardial infarction等。以The Cochrane Library和CNKI為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ?The Cochrane Library與CNKI檢索策略
The Cochrane Library ??myocardial infarction [ti, ab, kw] ??acute myocardial infarction [ti, ab, kw] ??ST-segment elevation myocardial infarction [ti, ab, kw] ??#1 OR #2 OR #3 ??thrombolytic therapy [ti, ab, kw] ??thrombolysis [ti, ab, kw] ??#5 OR #6 ??heparin [ti, ab, kw] ??unfractionated heparin [ti, ab, kw] ??low molecular weight heparin [ti, ab, kw] ??#8 OR #9 OR #10 ??urokinase [ti, ab, kw] ??#4 AND #7 AND #11 AND #12 CNKI ??心肌梗死OR急性心肌梗死OR心肌梗塞OR急性心肌梗塞[主題] ??溶栓OR溶栓治療[主題] ??肝素[主題] ??尿激酶[全文] ??#1 AND #2 AND #3 AND #4
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位研究者根據納入與排除標準獨立進行文獻篩選，按預先制定的資料提取表提取數據，并交叉核對，如遇分歧經討論或參考第三者意見后達成一致。資料提取內容包括：①一般資料（文題、作者姓名、發表年限、文獻來源）；②試驗設計特征（研究對象的一般情況、干預措施）；③結局指標（再通率、再通時間、再梗死率、不良反應發生率、病死率等）。然后按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0版[5]的偏倚風險評估工具對納入研究的方法學質量進行評價。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）作為效應量，計量資料采用均數差（MD）作為效應量，均給出其95%CI。采用χ2檢驗進行異質性分析。若各研究結果間具有同質性（I2 < 50%，P > 0.1），采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間有異質性（I2≥50%，P≤0.1），采用隨機效應模型進行Meta分析。若異質性過大，則僅行描述性分析。必要時采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。當研究數 > 9個時，則利用RevMan 5.2軟件繪制漏斗圖，若散點在漏斗兩側分布對稱，認為不存在發表偏倚；否則，視為存在發表偏倚。必要時采用Stata/SE 12.0軟件進行Egger或Begg檢驗分析發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出1148篇相關文獻，經逐層篩選后，最終納入24篇文獻[6-29]，其中2篇文獻[26, 27]是來自相同研究人群，因結局指標有所不同，均予納入，故認為實際有23個RCT，包括2697例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
結果見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
結果見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 再通率
23個RCT [6-29]均報告了再通率，包括2697例患者，其中有2個研究[11, 14]是通過合并得出的數據。固定效應模型Meta分析結果顯示試驗組的再通率高于對照組，其差異有統計學意義［RR=1.23，95%CI（1.18，1.29），P < 0.00001］。
根據不同干預措施進行亞組分析，固定效應模型Meta分析結果顯示，3個亞組中，試驗組的再通率均高于對照組，其差異均有統計學意義［溶栓前后均使用肝素vs.溶栓后使用肝素：RR=1.24，95%CI（1.17，1.32），P < 0.00001；溶栓前使用肝素vs.溶栓前后均未使用肝素：RR=1.19，95%CI（1.10，1.29），P < 0.0001；溶栓前使用肝素vs.溶栓后使用肝素：RR=1.26，95%CI（1.14，1.41），P < 0.0001］（圖 2）。
圖2
兩組再通率比較的Meta分析
根據肝素類型（低分子肝素和普通肝素）行亞組分析，固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的再通率均高于對照組，其差異有統計學意義［低分子肝素：RR=1.21，95%CI（1.16，1.27），P < 0.00001；普通肝素：RR=1.28，95%CI（1.15，1.42），P < 0.00001］。
根據肝素給藥方式（皮下注射和靜脈推注）行亞組分析。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的再通率均高于對照組，其差異有統計學意義［皮下注射肝素：RR=1.19，95%CI（1.13，1.25），P < 0.000 01；靜脈推注肝素：RR＝1.32，95%CI（1.21，1.44），P < 0.00001］。
針對再通率行漏斗圖分析并利用Stata/SE 12.0軟件進行Egger檢驗，結果顯示不存在發表偏倚（t=0.69，P=0.106）（圖 3）。
圖3
基于再通率的漏斗圖分析
2.4.2 再通時間
共12個RCT [6, 8-11, 14, 15, 17, 19, 20, 24, 29]報告了再通時間，包括1249例患者，其中有2個研究[11, 14]是通過合并得出的數據。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的再通時間少于對照組，其差異有統計學意義［MD=-0.50，95%CI（-0.59，-0.40），P < 0.00001］。
根據溶栓后肝素使用與否進行亞組分析。其中1個亞組僅有1個研究，其結果顯示，試驗組和對照組的再通時間無明顯差異［MD-0.30，95%CI（-0.63，-0.03），P=0.07］；其余2個亞組分析結果均顯示，試驗組的再通時間少于對照組，其差異有統計學意義［溶栓前后均使用肝素vs.溶栓后使用肝素：MD=-0.51，95%CI（-0.62，-0.40），P < 0.00001；溶栓前使用肝素vs.溶栓后使用肝素：MD=-0.55，95%CI（-0.82，-0.28），P < 0.0001］（圖 4）。
圖4
兩組再通時間比較的Meta分析
因僅有1個使用普通肝素的研究[14]報告了再通時間，同時通過靜脈推注肝素的研究未報告再通時間，所以未根據肝素類型和給藥方式進行亞組分析。
以再通時間結果繪制漏斗圖，結果顯示圖形對稱性較好，提示存在發表偏倚的可能性小（圖 5）。
圖5
基于再通時間的漏斗圖分析
2.4.3 再梗死率
共3個RCT [6, 23, 24]報告了再梗死率，包括258例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的再梗死率低于對照組，其差異有統計學意義［RR=0.45，95%CI（0.23，0.86），P=0.02］。
2.4.4 ST-T段回落≥50%所需時間
共3個RCT [6, 12, 22]報告了ST-T段回落≥50%所需時間，包括183例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的ST段回落≥50%所需時間低于對照組，其差異有統計學意義［MD=-0.47，95%CI（-0.59，-0.36），P < 0.00001］。
2.4.5 胸痛緩解時間
共2個RCT [12, 22]報告了胸痛緩解時間，包括122例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的胸痛緩解時間少于對照組，其差異有統計學意義［MD=-0.64，95%CI（-0.74，-0.55），P < 0.00001］。
2.4.6 酶峰出現時間
共2個RCT [12, 22]報告了酶峰出現時間，包括122例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的酶峰出現時間少于對照組，其差異有統計學意義［MD=-1.79，95%CI（-2.32，-1.26），P < 0.00001］。
2.4.7 不良反應發生率
共18個RCT [7-11, 14, 15, 17-24, 26, 27, 29]報告了不良反應，包括2188例患者。主要不良反應包括皮下淤血、牙齦出血、痰中帶血、鼻衄、肉眼血尿、嘔吐物潛血等。其中2個研究[11, 14]是通過合并得出的數據。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組和對照組的不良反應發生率無明顯差異［RR=1.42，95%CI（1.00，2.02），P=0.05］。
根據不同干預措施進行亞組分析。固定效應模型Meta分析結果顯示，3個亞組中，試驗組和對照組的不良反應發生率均無明顯差異［溶栓前后均使用肝素vs.溶栓后使用肝素：RR=1.30，95%CI（0.79，2.15），P=0.31；溶栓前使用肝素vs.溶栓前后均未使用肝素：RR=1.68，95%CI（0.96，2.94），P=0.07；溶栓前使用肝素vs.溶栓后使用肝素：RR=1.25，95%CI（0.45，3.46），P=0.66]］。
根據肝素類型（低分子肝素和普通肝素）行亞組分析。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組的不良反應發生率無明顯差異［低分子肝素：RR=1.21，95%CI（0.81，1.83），P=0.35；普通肝素：RR=1.70，95%CI（0.44，6.61），P=0.44］。
根據肝素給藥方式（皮下注射和靜脈推注）進行亞組分析。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組的不良反應發生率無明顯差異［皮下注射肝素：RR=1.43，95%CI（0.96，2.12），P=0.08；靜脈推注肝素：RR=1.40，95%CI（0.67，2.93），P=0.37］（圖 6）。
圖6
兩組不良反應發生率比較的Meta分析
針對不良反應發生率行漏斗圖分析并利用Stata/SE 12.0軟件進行Egger檢驗，結果顯示存在發表偏倚（t=-2.42，P=0.029）（圖 7）。
圖7
基于不良反應發生率的漏斗圖分析
2.4.8 病死率
共5個RCT [6, 8, 18, 23, 25]報告了病死率，包括683例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的病死率低于對照組，其差異有統計學意義［RR=0.36，95%CI（0.16，0.83），P=0.02］（圖 8）。
圖8
兩組病死率比較的Meta分析
2.4.9 敏感性分析
因本研究的納入研究異質性較小，故未行敏感性分析。
3 討論
肝素是一種從動物體內得到的硫酸化多糖，是目前臨床上應用最廣泛的抗凝藥物之一。肝素可分為普通肝素/未分級肝素（unfractionated heparin，UFH）和低分子肝素（low-molecular weight heparin，LMWH）。普通肝素相對分子質量范圍3000～30000，絕大部分在5400以上[30]；低分子量肝素是肝素化學或酶解后生成片段的鹽[31]，相對分子質量范圍1000～10000，平均4500左右，對凝血因子的抑制程度高于普通肝素。
目前，國內臨床上常見的溶栓劑有尿激酶、鏈激酶或重組鏈激酶以及重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA），其中尿激酶應用得最多且最廣。國內研究認為，AMI溶栓治療中尿激酶的成本-效果比最好，鏈激酶次之，阿替普酶最差[32]。而在美國有關AMI治療指南中推薦使用鏈激酶和瑞替普酶[33]，并未推薦尿激酶。由于歐洲不能生產出足夠的尿激酶供歐洲使用，美國的尿激酶價格高于組織型纖維蛋白溶酶原激活劑，而致國外尿激酶未在大規模臨床試驗中選用[3]，這或許便是此次系統評價缺失英文資料的原因。尿激酶為非選擇性溶栓劑，對全身纖維蛋白原降解效果明顯，溶栓治療后6～12小時之內無再次血栓形成的可能，所以可于溶栓治療6～12小時后給予低分子肝素皮下注射[34]。2010中華醫學AMI指南[1]提及尿激酶的推薦使用方法為150萬U溶于100 mL生理鹽水，30分鐘內靜脈滴入，溶栓結束后12小時皮下注射普通肝素7500 U或低分子肝素，共3～5天。
本研究提示，溶栓前使用肝素比單獨使用尿激酶或溶栓后使用肝素更能提高溶栓效果，包括提高患者再通率，減少再通時間，降低再梗死率及病死率等[35-39]。但肝素可導致血小板減少，增加出血風險。在納入研究中，不良反應包括皮下淤血、牙齦出血、痰中帶血等輕微出血癥狀，未有顱內出血等嚴重出血并發癥。本次Meta分析結果顯示試驗組與對照組的不良反應發生率無明顯差異，但漏斗圖分析結果顯示存在發表偏倚，且95%CI結果偏向利于對照組一方，說明試驗組有出血風險增加的可能，所以要得到更為可信的結果尚需進一步研究。
肝素的類型、注射方式、劑量可影響肝素療效和安全性。根據肝素使用的類型（普通肝素和低分子肝素）以及給藥方式（皮下注射和靜脈推注）對再通率和不良反應發生率兩指標進行的亞組分析均顯示：溶栓前使用肝素能有效提高再通率，不良反應發生率和對照組比較無明顯差異。因研究中溶栓前使用的肝素劑量大部分為5000 U，其余低至2500 U高至10000 U不等，所以未根據肝素劑量做亞組分析。
在肝素的使用中，通常測定活化部分凝血活酶時間（APTT）來檢測肝素抗凝活性，并根據檢測結果調整肝素使用劑量，所納入的23個RCT中，除7個研究[8-10, 13, 16, 24, 25]未說明外，其余研究均在入院時進行了相應的凝血系統檢查，包括活化部分凝血活酶時間（APTT）、血小板（PLT）、凝血酶原時間（PT）、出血時間（BT）和凝血時間（CT），且有2個研究[23, 26]強調溶栓后每天對凝血系統的監測。我們建議使用肝素后對APTT進行監測，通過調整肝素劑量減少出血風險。
本研究存在一定的局限性：①本次納入的24篇文獻均為中文文獻，其方法學質量一般；納入研究中僅有2個提及隨機分配方法，其中只有1個方法正確；所有納入研究均未描述是否采用分配隱藏和盲法，因此可能導致選擇性偏倚風險增加。②由于國外相關研究均不符合納入標準，所以本系統評價缺乏國外相關數據，可能存在發表偏倚。③僅有2個研究納入胸痛緩解時間、酶峰出現時間兩個指標的分析，由于Q統計量檢驗效能較低，在納入研究數目較少的情況下，有時會出現假陰性結果，造成一定偏倚。④納入研究存在一定程度的基線不一致，即個別研究未詳細報告患者年齡或性別以及干預措施的不一致，包括肝素的種類，使用劑量和給藥方式等。
今后相關研究尚需從以下幾方面進一步完善：①擴大樣本量；②要有正確的隨機分配及分配隱藏方案；③完善報告內容，增加對再梗死率、病死率、胸痛緩解時間等指標的觀察；④明確不同肝素類型、給藥方式是否存在差異；⑤探尋溶栓前使用肝素的適宜劑量；⑥注重觀察尿激酶溶栓前使用肝素的不良反應，更加全面地評價肝素使用的安全性。
綜上所述，尿激酶成本-效果比佳，與肝素的聯合使用，可作為我國經濟條件較差地區的理想藥物。現有證據表明，尿激酶溶栓前使用肝素治療能有效增加溶栓效果且安全，有望成為基層醫療中治療AMI的有效方法。但要想獲得更可信的結果，上述結論尚需開展更多嚴格設計、大樣本量、隨機雙盲對照試驗加以驗證。
