引用本文： 謝婧, 胡欣, 楊莉萍. CYP2C19*17多態性對氯吡格雷臨床療效影響的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(3): 271-276. doi: 10.7507/1672-2531.20140048 復制
氯吡格雷，商品名為波利維、泰嘉，化學名稱是（S）-α（2-氯苯基）-6，7-二氫噻吩并［3，2-c］吡啶-5（4H）-乙酸甲酯。其可用于防治心肌梗死、缺血性腦血栓、閉塞性脈管炎、動脈粥樣硬化及血栓栓塞引起的并發癥；與阿司匹林聯用可顯著降低急性冠脈綜合征患者的心血管性死亡、非致死性心肌梗死或腦卒中的發生率，降低PCI術后近期和遠期心血管事件的發生率，而不會明顯增加嚴重出血性并發癥[1]。目前，氯吡格雷聯合阿司匹林已成為預防PCI術后血栓性并發癥的標準方案[2]。但氯吡格雷的治療存在個體差異[3]，很可能與個體間不同的CYP2C19多態性有關[4]。有關CYP2C19*17多態性對氯吡格雷臨床療效影響的研究已被廣泛關注，但結論尚不統一[5-8]。本研究旨在采用Meta分析方法，比較CYP2C19*17不同突變對氯吡格雷臨床療效的影響，以期為氯吡格雷的應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究，文種不限。
1.1.2 研究對象
單獨服用氯吡格雷或與阿司匹林聯用治療的心血管疾病（包括冠心病、急性冠脈綜合征、心絞痛、心梗和房顫）患者，其年齡、性別、種族不限。
1.1.3 暴露因素
CYP2C19*17多態性，對CYP2C19基因相關位點的測定需至少包含*1和*17。
1.1.4 結局指標
心血管事件（包括心血管疾病引起的死亡、致命性或非致命性心梗、腦卒中、急性血管重建）、支架后血栓再形成、出血事件等。
1.1.5 排除標準
①會議摘要、書信文獻及無法獲取原文的文獻；②未涉及氯吡格雷用藥；③試驗中沒有測定CYP2C19*17多態性或測定位點與本研究無關，沒有相關基因型與終點事件數據，研究中不包含本研究所列研究對象或觀察指標的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索EMbase、PubMed、The Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，收集CYP2C19*17多態性對氯吡格雷臨床療效影響的文獻，檢索時限均為從建庫至2012年10月1日。以clopidogrel、Cytochrome P450/CYP、polymorphism、氯吡格雷、細胞色素P450/CYP、基因多態性及其相應的不同表達方式為檢索詞進行檢索。氯吡格雷相關的檢索詞有：clopidogrel、Iscover、Plavix、SC 25989C、SC 25990C、SR 25989、PCR 4099、CR-4099和clopidogrel napadisilate；多態性相關的檢索詞有：genotype、genetic、gene、allele、polymorphism、pharmacogenetic、genomic、SNP和Single Nucleotide Polymorphism；細胞色素P450酶相關的檢索詞有：Cytochromes、Cytochrome p-450 enzyme system、Cytochrome P 450 Enzyme System、Cytochrome-p-450、Cytochrome p-450、CYP、P450、P-450、P 450、Cytochrome P450和Cytochrome P 450。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ?PubMed檢索策略
clopidogrel[MeSH Terms] OR clopidogrel OR Iscover OR Plavix OR SC 25989C OR SC 25990C OR SR 25989 OR PCR 4099 OR PCR-4099 OR clopidogrel napadisilate Genotype[MeSH Terms] OR Genetic[MeSH Terms] OR gene[MeSH Terms] OR Allele OR Polymorphism OR Pharmacogenetics OR genomic OR SNP OR Single Nucleotide Polymorphism OR Alleles OR genomics OR Pharmacogenetic OR Genetics OR gene OR Genotype Cytochromes[MeSH Terms] OR Cytochromes OR Cytochrome p-450 enzyme system[MeSH Terms] OR Cytochrome p-450 enzyme system OR Cytochrome P 450 Enzyme System[MeSH Terms] OR Cytochrome-p-450 OR Cytochrome p-450 OR CYP OR P450 OR P 450 OR P-450 OR Cytochrome P450 OR Cytochrome P 450 OR Cytochrome P 450 Enzyme System #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料，如遇分歧，通過討論或由第三方裁定。提取內容包括：病例數、研究對象的年齡、干預措施、基因型測定方法、觀察期、結局指標、不良反應及有效性指標結果等。由2位研究者采用NOS（Newcastle-Ottawa Scale）量表[6]獨立對納入研究進行方法學質量評價，并交叉核對，如遇分歧，通過討論或咨詢第三位研究者解決。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行統計分析[9]。采用χ2檢驗對各納入研究結果進行異質性檢驗，當P≥0.10，I2≤50%時，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。納入研究結果間若存在明顯臨床和統計學異質性時，僅采用描述性分析。對原始數據加權后合并效應量OR及其95%CI，并討論納入文獻的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得1676篇文獻，經過逐層篩選，最終納入6篇文獻共7個隊列研究，包含12116例患者，其中CYP2C19*17攜帶者5578例，CYP2C19*17非攜帶者6538例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價（分）
圖2
CYP2C19*17基因攜帶者與非攜帶者對心血管事件影響的Meta分析
圖3
CYP2C19*17基因攜帶者與非攜帶者對支架后血栓事件影響的Meta分析
圖4
CYP2C19*17基因攜帶者與非攜帶者對出血性事件影響的Meta分析
2.3 Meta分析結果
2.3.1 CYP2C19*17多態性與心血管事件的相關性
來自4篇文獻[10-13]的5個研究報道了CYP2C19*17多態性與心血管事件的相關性。固定效應模型Meta分析結果顯示CYP2C19*17多態性與心血管事件的降低相關［OR=0.85，95%CI（0.73，0.99），P=0.03］。
2.3.2 CYP2C19*17基因多態性與支架后血栓發生的相關性
2個研究[12, 13]報道了CYP2C19*17多態性與支架后血栓發生的相關性。固定效應模型Meta分析結果顯示CYP2C19*17多態性并不增加支架后血栓的發生風險［OR=1.07，95%CI（0.47，2.41），P=0.88］。
2.3.3 CYP2C19*17多態性與出血性事件的相關性
來自4篇文獻[11, 12, 14, 15]的5個研究報道了CYP2C19*17多態性與出血事件的相關性。固定效應模型Meta分析結果顯示CYP2C19*17多態性與出血事件發生明顯相關［OR=1.25，95%CI（1.05，1.50），P=0.01］。
3 討論
盡管氯吡格雷已成為預防和治療心、腦及其他動脈的循環障礙性疾病的常規藥物，但氯吡格雷在臨床上的使用存在較大個體差異，而越來越多的研究證實某些多態性可能是造成氯吡格雷用藥個體化差異的主要因素[16]。目前，已知能代謝氯吡格雷的酶有CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5和CYP2C9，其中CYP2C19是代謝氯吡格雷的主要肝藥酶，而CYP2C19酶的基因又呈現明顯多態性[17]。有研究認為，CYP2C19基因多態性是引起氯吡格雷個體化差異的重要原因[18]，并受到越來越多的關注。已知對臨床藥物代謝影響較大的CYP2C19基因突變位點有CYP2C19*2、*3、*4、*5、*7、*8、*17等，其中前6個位點突變都降低CYP2C19酶的活性，而*17位點的突變則使CYP2C19酶活性明顯增加。
由于氯吡格雷為前體藥物，需要代謝為活性產物才能發揮相應的藥效。理論上，相同劑量的氯吡格雷在CYP2C19*17攜帶者體內其活性代謝物濃度比非攜帶者高，相應地其藥物療效也應比非攜帶者強。雖然這些研究均未測定氯吡格雷的血藥濃度，但CYP2C19*17攜帶者心血管事件降低和出血性事件增加的臨床結果表明，氯吡格雷在CYP2C19*17攜帶者體內的作用比非攜帶者強，說明攜帶CYP2C19*17的患者體內有更多的氯吡格雷活性代謝物。由此可見，CYP2C19多態性通過影響氯吡格雷的代謝來影響其療效。CYP2C19*17基因中-806C→T的突變使其易于結合肝細胞核蛋白轉錄酶，從而加快CYP2C19的轉錄速率，從而提高CYP2C19酶對藥物的代謝效率，加快了氯吡格雷轉化為其活性代謝產物。
已有CYP2C19基因多態性相關系統評價均未專門針對CYP2C19*17，故本研究選擇CYP2C19*17基因突變對氯吡格雷臨床療效影響進行系統評價，觀察指標包括心血管事件、支架后血栓和出血性事件3方面，與之前的系統評價相比，內容更系統、全面。CYP2C19*17基因多態性與心血管事件發生相關性共納入5個研究，結果顯示CYP2C19*17攜帶者比非攜帶者發生心血管事件的風險更低，說明CYP2C19*17攜帶者在服用氯比格雷后療效更佳。CYP2C19*17多態性與出血性事件發生相關性也納入了5個研究，結果顯示CYP2C19*17多態性與出血性事件發生明顯相關，其可能增加出血風險。
涉及CYP2C19多態性的系統評價已有2篇[19, 20]，但均未專門針對*17位點進行研究。Zabalza等[19]對CYP2C19多個位點的系統評價發現，CYP2C19*17多態性與心血管事件發生率降低和出血事件發生率增加均有關。同年，Bauer等[20]的研究顯示，CYP2C19多態性不足以影響氯吡格雷的臨床療效。這兩個系統評價的結果并不一致，且均僅納入了2010年以前的文獻，評價內容也只針對心血管事件、支架后血栓或出血性事件中的兩個。本研究針對CYP2C19*17突變型，并將心血管事件、支架后血栓和出血性事件3個指標全部納入評價，且檢索了中、英文數據庫，內容更系統、全面。
本研究的局限性：①由于各研究對基因檢測結果的報告存在較大差異，未能統計攜帶者是純合子還是雜合子，故本次研究僅納入至少攜帶一個突變基因的情況；②與支架后血栓和出血性事件的終點事件相比，心血管事件的復合終點所包含的內容較為復雜，主要包括心血管疾病引起的死亡、致命性或非致命性心梗、腦卒中、急性血管重建，只要包含這些終點內容，均歸為心血管事件，因而臨床終點的判斷各研究之間可能存在不一致性；③本研究著重分析了基因多態性與氯吡格雷臨床療效間的相關性，未能將其他因素考慮進來。
綜上所述，CYP2C19*17多態性患者使用氯吡格雷心血管事件發生風險降低，但出血性事件發生風險增加。但受納入研究數量限制，該結論尚需更多關于CYP2C19*17基因與氯吡格雷療效相關性的研究來加以驗證。
氯吡格雷，商品名為波利維、泰嘉，化學名稱是（S）-α（2-氯苯基）-6，7-二氫噻吩并［3，2-c］吡啶-5（4H）-乙酸甲酯。其可用于防治心肌梗死、缺血性腦血栓、閉塞性脈管炎、動脈粥樣硬化及血栓栓塞引起的并發癥；與阿司匹林聯用可顯著降低急性冠脈綜合征患者的心血管性死亡、非致死性心肌梗死或腦卒中的發生率，降低PCI術后近期和遠期心血管事件的發生率，而不會明顯增加嚴重出血性并發癥[1]。目前，氯吡格雷聯合阿司匹林已成為預防PCI術后血栓性并發癥的標準方案[2]。但氯吡格雷的治療存在個體差異[3]，很可能與個體間不同的CYP2C19多態性有關[4]。有關CYP2C19*17多態性對氯吡格雷臨床療效影響的研究已被廣泛關注，但結論尚不統一[5-8]。本研究旨在采用Meta分析方法，比較CYP2C19*17不同突變對氯吡格雷臨床療效的影響，以期為氯吡格雷的應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究，文種不限。
1.1.2 研究對象
單獨服用氯吡格雷或與阿司匹林聯用治療的心血管疾病（包括冠心病、急性冠脈綜合征、心絞痛、心梗和房顫）患者，其年齡、性別、種族不限。
1.1.3 暴露因素
CYP2C19*17多態性，對CYP2C19基因相關位點的測定需至少包含*1和*17。
1.1.4 結局指標
心血管事件（包括心血管疾病引起的死亡、致命性或非致命性心梗、腦卒中、急性血管重建）、支架后血栓再形成、出血事件等。
1.1.5 排除標準
①會議摘要、書信文獻及無法獲取原文的文獻；②未涉及氯吡格雷用藥；③試驗中沒有測定CYP2C19*17多態性或測定位點與本研究無關，沒有相關基因型與終點事件數據，研究中不包含本研究所列研究對象或觀察指標的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索EMbase、PubMed、The Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，收集CYP2C19*17多態性對氯吡格雷臨床療效影響的文獻，檢索時限均為從建庫至2012年10月1日。以clopidogrel、Cytochrome P450/CYP、polymorphism、氯吡格雷、細胞色素P450/CYP、基因多態性及其相應的不同表達方式為檢索詞進行檢索。氯吡格雷相關的檢索詞有：clopidogrel、Iscover、Plavix、SC 25989C、SC 25990C、SR 25989、PCR 4099、CR-4099和clopidogrel napadisilate；多態性相關的檢索詞有：genotype、genetic、gene、allele、polymorphism、pharmacogenetic、genomic、SNP和Single Nucleotide Polymorphism；細胞色素P450酶相關的檢索詞有：Cytochromes、Cytochrome p-450 enzyme system、Cytochrome P 450 Enzyme System、Cytochrome-p-450、Cytochrome p-450、CYP、P450、P-450、P 450、Cytochrome P450和Cytochrome P 450。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ?PubMed檢索策略
clopidogrel[MeSH Terms] OR clopidogrel OR Iscover OR Plavix OR SC 25989C OR SC 25990C OR SR 25989 OR PCR 4099 OR PCR-4099 OR clopidogrel napadisilate Genotype[MeSH Terms] OR Genetic[MeSH Terms] OR gene[MeSH Terms] OR Allele OR Polymorphism OR Pharmacogenetics OR genomic OR SNP OR Single Nucleotide Polymorphism OR Alleles OR genomics OR Pharmacogenetic OR Genetics OR gene OR Genotype Cytochromes[MeSH Terms] OR Cytochromes OR Cytochrome p-450 enzyme system[MeSH Terms] OR Cytochrome p-450 enzyme system OR Cytochrome P 450 Enzyme System[MeSH Terms] OR Cytochrome-p-450 OR Cytochrome p-450 OR CYP OR P450 OR P 450 OR P-450 OR Cytochrome P450 OR Cytochrome P 450 OR Cytochrome P 450 Enzyme System #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料，如遇分歧，通過討論或由第三方裁定。提取內容包括：病例數、研究對象的年齡、干預措施、基因型測定方法、觀察期、結局指標、不良反應及有效性指標結果等。由2位研究者采用NOS（Newcastle-Ottawa Scale）量表[6]獨立對納入研究進行方法學質量評價，并交叉核對，如遇分歧，通過討論或咨詢第三位研究者解決。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行統計分析[9]。采用χ2檢驗對各納入研究結果進行異質性檢驗，當P≥0.10，I2≤50%時，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。納入研究結果間若存在明顯臨床和統計學異質性時，僅采用描述性分析。對原始數據加權后合并效應量OR及其95%CI，并討論納入文獻的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得1676篇文獻，經過逐層篩選，最終納入6篇文獻共7個隊列研究，包含12116例患者，其中CYP2C19*17攜帶者5578例，CYP2C19*17非攜帶者6538例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價（分）
圖2
CYP2C19*17基因攜帶者與非攜帶者對心血管事件影響的Meta分析
圖3
CYP2C19*17基因攜帶者與非攜帶者對支架后血栓事件影響的Meta分析
圖4
CYP2C19*17基因攜帶者與非攜帶者對出血性事件影響的Meta分析
2.3 Meta分析結果
2.3.1 CYP2C19*17多態性與心血管事件的相關性
來自4篇文獻[10-13]的5個研究報道了CYP2C19*17多態性與心血管事件的相關性。固定效應模型Meta分析結果顯示CYP2C19*17多態性與心血管事件的降低相關［OR=0.85，95%CI（0.73，0.99），P=0.03］。
2.3.2 CYP2C19*17基因多態性與支架后血栓發生的相關性
2個研究[12, 13]報道了CYP2C19*17多態性與支架后血栓發生的相關性。固定效應模型Meta分析結果顯示CYP2C19*17多態性并不增加支架后血栓的發生風險［OR=1.07，95%CI（0.47，2.41），P=0.88］。
2.3.3 CYP2C19*17多態性與出血性事件的相關性
來自4篇文獻[11, 12, 14, 15]的5個研究報道了CYP2C19*17多態性與出血事件的相關性。固定效應模型Meta分析結果顯示CYP2C19*17多態性與出血事件發生明顯相關［OR=1.25，95%CI（1.05，1.50），P=0.01］。
3 討論
盡管氯吡格雷已成為預防和治療心、腦及其他動脈的循環障礙性疾病的常規藥物，但氯吡格雷在臨床上的使用存在較大個體差異，而越來越多的研究證實某些多態性可能是造成氯吡格雷用藥個體化差異的主要因素[16]。目前，已知能代謝氯吡格雷的酶有CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5和CYP2C9，其中CYP2C19是代謝氯吡格雷的主要肝藥酶，而CYP2C19酶的基因又呈現明顯多態性[17]。有研究認為，CYP2C19基因多態性是引起氯吡格雷個體化差異的重要原因[18]，并受到越來越多的關注。已知對臨床藥物代謝影響較大的CYP2C19基因突變位點有CYP2C19*2、*3、*4、*5、*7、*8、*17等，其中前6個位點突變都降低CYP2C19酶的活性，而*17位點的突變則使CYP2C19酶活性明顯增加。
由于氯吡格雷為前體藥物，需要代謝為活性產物才能發揮相應的藥效。理論上，相同劑量的氯吡格雷在CYP2C19*17攜帶者體內其活性代謝物濃度比非攜帶者高，相應地其藥物療效也應比非攜帶者強。雖然這些研究均未測定氯吡格雷的血藥濃度，但CYP2C19*17攜帶者心血管事件降低和出血性事件增加的臨床結果表明，氯吡格雷在CYP2C19*17攜帶者體內的作用比非攜帶者強，說明攜帶CYP2C19*17的患者體內有更多的氯吡格雷活性代謝物。由此可見，CYP2C19多態性通過影響氯吡格雷的代謝來影響其療效。CYP2C19*17基因中-806C→T的突變使其易于結合肝細胞核蛋白轉錄酶，從而加快CYP2C19的轉錄速率，從而提高CYP2C19酶對藥物的代謝效率，加快了氯吡格雷轉化為其活性代謝產物。
已有CYP2C19基因多態性相關系統評價均未專門針對CYP2C19*17，故本研究選擇CYP2C19*17基因突變對氯吡格雷臨床療效影響進行系統評價，觀察指標包括心血管事件、支架后血栓和出血性事件3方面，與之前的系統評價相比，內容更系統、全面。CYP2C19*17基因多態性與心血管事件發生相關性共納入5個研究，結果顯示CYP2C19*17攜帶者比非攜帶者發生心血管事件的風險更低，說明CYP2C19*17攜帶者在服用氯比格雷后療效更佳。CYP2C19*17多態性與出血性事件發生相關性也納入了5個研究，結果顯示CYP2C19*17多態性與出血性事件發生明顯相關，其可能增加出血風險。
涉及CYP2C19多態性的系統評價已有2篇[19, 20]，但均未專門針對*17位點進行研究。Zabalza等[19]對CYP2C19多個位點的系統評價發現，CYP2C19*17多態性與心血管事件發生率降低和出血事件發生率增加均有關。同年，Bauer等[20]的研究顯示，CYP2C19多態性不足以影響氯吡格雷的臨床療效。這兩個系統評價的結果并不一致，且均僅納入了2010年以前的文獻，評價內容也只針對心血管事件、支架后血栓或出血性事件中的兩個。本研究針對CYP2C19*17突變型，并將心血管事件、支架后血栓和出血性事件3個指標全部納入評價，且檢索了中、英文數據庫，內容更系統、全面。
本研究的局限性：①由于各研究對基因檢測結果的報告存在較大差異，未能統計攜帶者是純合子還是雜合子，故本次研究僅納入至少攜帶一個突變基因的情況；②與支架后血栓和出血性事件的終點事件相比，心血管事件的復合終點所包含的內容較為復雜，主要包括心血管疾病引起的死亡、致命性或非致命性心梗、腦卒中、急性血管重建，只要包含這些終點內容，均歸為心血管事件，因而臨床終點的判斷各研究之間可能存在不一致性；③本研究著重分析了基因多態性與氯吡格雷臨床療效間的相關性，未能將其他因素考慮進來。
綜上所述，CYP2C19*17多態性患者使用氯吡格雷心血管事件發生風險降低，但出血性事件發生風險增加。但受納入研究數量限制，該結論尚需更多關于CYP2C19*17基因與氯吡格雷療效相關性的研究來加以驗證。
