引用本文： 羅雪梅, 方蕓, 嚴思敏. 瘦素基因-2548G/A多態性與抗精神病藥所致肥胖相關性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(2): 231-235. doi: 10.7507/1672-2531.20140040 復制
抗精神病藥物（APS）主要用于治療精神分裂癥。研究表明APS導致的體重增加（AIWG）不僅影響患者治療的依從性，還可誘發肥胖相關的糖尿病、高血壓和冠心病等疾病[1, 2]。
近年來瘦素的發現為APS源性肥胖的機理研究提供了新途徑[3, 4]。瘦素基因啟動子區-2548G/A在APS源性肥胖的作用尤為突出。有研究表明，瘦素基因-2548G/A多態性與肥胖[5, 6]、循環瘦素水平[7, 8]相關。瘦素基因-2548G/A多態性有A和G兩個等位基因，存在AA、AG、GG三種不同基因型，不同基因型對瘦素基因的轉錄和瘦素在脂肪組織分泌率的影響不同[5, 7, 9]。瘦素基因-2548G/A的多態性與AIWG發病風險的研究較多，但目前尚無統一的結論。本研究旨在系統評價瘦素基因-2548G/A多態性與精神病患者服用抗精神病藥物所致肥胖的相關性，以期為臨床用藥提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
國內外發表的關于瘦素基因-2548G/A與抗精神病藥物所致肥胖相關性的病例-對照研究。文種不限。
1.1.2 研究對象
診斷為精神分裂癥、情感性精神障礙或其他類型精神障礙的患者。病例組為服用抗精神病藥物后有明顯肥胖指征[體質量變化≥7%，或身體質量指數（BMI）≥30 kg/m2]的患者，對照組為服用抗精神病藥物后體質量未發生明顯變化（體質量變化＜7%或BMI＜30 kg/m2）的患者。且基因型分布符合Hardy-Weinberg（H-W）遺傳平衡規律。
1.1.3 暴露因素
瘦素基因-2548G/A各基因型分布。
1.1.4 結局指標
各種基因型頻率的數據，可直接或間接得到統計指標OR及其95%CI。
1.1.5 排除標準
①前瞻性研究、重復報告的研究。②信息數據不吻合或不完整、無法提取相關數據的文獻。③對照組不符合要求。④ STREGA評分低于3分。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、CNKI和WanFang Data數據庫，檢索時限均從建庫至2013年6月1日。英文檢索詞：leptin、schizophrenia、antipsychotic、weight gain。中文檢索詞：瘦素、精神病、肥胖及其相應的不同表達，同時結合自由詞及邏輯符、運算符等制定檢索模式，并輔以文獻追溯法查找相關文獻。以PubMed為例，具體檢索策略見框?1。
框1 ?PubMed檢索策略
leptin schizophrenia OR antipsychotic weight gain OR fat* OR corpulenc* OR adipositas OR obesit* OR adipositas OR liparia OR pimelosis OR polypionia OR polysarcia #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者按照納入與排除標準獨立篩查文獻和提取資料，如遇分歧討論解決或由第3位研究者決定。資料提取內容包括一般資料、研究對象、病例數、病例組和對照組各基因型攜帶者的數量等。
1.4 質量評價
根據STREGA標準[10]，由2位研究者獨立閱讀所獲文獻進行質量評價，如遇分歧討論解決或由第3位研究者決定是否納入。STREGA標準包括：①樣本量充分與否；②診斷標準交代清楚與否；③分組配匹情況；④對照組與病例組是否具有可比性，對照組基因型分布是否符合H-W遺傳平衡定律；⑤基因檢測方法合理與否；⑥數據充分與否。以上6項，每滿足一項記為1分，總分≥3分者為質量可靠。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行統計分析。首先進行異質性檢驗，其檢驗水準為α=0.1。若各研究結果間無統計學異質性（P＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應模型進行統計分析，計算合并OR值及其95%CI；若各研究結果間存在統計學異質性（P≤0.1，I2≥50%），則采用隨機效應模型進行統計分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。采用Egger法分析是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出47篇文獻，根據納入與排除標準，經逐層篩選，最終納入7篇文獻[11-17]（見圖 1），共912例精神病患者。其中病例組404例，對照組508例，來自中國人群的文獻3篇[14, 16, 17]。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta分析結果
總體Meta分析共納入7個研究[11-17]，其結果顯示瘦素基因-2548G/A多態性與AIWG之間無相關性[OR=1.16，95%CI（0.70，1.93），P=0.57]（圖 2）。
圖2
瘦素基因-2548G/A多態性基因型頻率與AIWG發生相關性的Meta分析
按中國人群和外國人群進行亞組分析，結果顯示瘦素基因-2548G/A多態性與中國人群AIWG有相關性[OR=2.15，95%CI（1.41，3.26），P=0.000 4]，而與外國人群AIWG無相關性[OR=0.69，95%CI（0.45，1.07），P=0.10]（圖 3和表 2）。
圖3
不同人群亞組瘦素基因-2548G/A多態性與AIWG發生相關性的Meta分析
表2
瘦素基因-2548G/A多態性與抗精神病藥物所致肥胖相關性的Meta分析結果
3 討論
抗精神病藥物引起的體重增加已成為臨床醫生和患者越來越關注的問題，其不僅引起代謝綜合征方面的副反應，還增加患者的死亡風險。Miller等[18]研究發現，精神病患者出現的體重增加可使患者壽命比普通人短3年。由于服用APS所致肥胖存在明顯個體差異[5, 7]，提示基因遺傳在AIWG中起著重要作用，瘦素基因-2548G/A是最重要的多態性之一。
本研究對瘦素基因-2548G/A多態性與精神病患者服用APS致肥胖的相關性進行了系統評價。共納入7個研究，結果顯示瘦素基因-2548G/A多態性與中國人群AIWG發病之間存在相關性[OR=2.15，95%CI（1.41，3.26），P=0.000 4]，即在中國人群中AA基因型攜帶者AIWG的發病風險明顯增加。而在外國人群中，由于各研究中心研究人群種族更加復雜，試驗設計差異及病例選擇標準不一等，使得瘦素基因-2548G/A多態性與AIWG的相關結果存在一些爭議。對已納入的4個研究進行Meta分析發現，AA基因型與AIWG發病之間無統計學差異。這與加拿大Brandl等[19]的研究、英國Templeman等[20]的研究結果一致。
Li等[5]研究發現，使用APS治療的精神病患者的體重增加，不僅與種族不同，還與年齡和性別等因素有關。由于缺乏不同性別、年齡段的分層數據，我們未對性別和年齡段進行Meta分析。發表偏倚結果提示中國人群中P值為0.509，發表偏倚的可能性較小，而外國人群中P值為0.028，存在一定的偏倚。
此外，本研究也存在一定的局限性。首先，檢索后所得文獻數有限，且樣本量總體不是很大。其次，未對不同患者不同精神病類型進行Meta亞組分析。
綜上所述，系統評價結果顯示瘦素基因-2548G/A多態性與中國人精神病患者發生AIWG存在相關性。
抗精神病藥物（APS）主要用于治療精神分裂癥。研究表明APS導致的體重增加（AIWG）不僅影響患者治療的依從性，還可誘發肥胖相關的糖尿病、高血壓和冠心病等疾病[1, 2]。
近年來瘦素的發現為APS源性肥胖的機理研究提供了新途徑[3, 4]。瘦素基因啟動子區-2548G/A在APS源性肥胖的作用尤為突出。有研究表明，瘦素基因-2548G/A多態性與肥胖[5, 6]、循環瘦素水平[7, 8]相關。瘦素基因-2548G/A多態性有A和G兩個等位基因，存在AA、AG、GG三種不同基因型，不同基因型對瘦素基因的轉錄和瘦素在脂肪組織分泌率的影響不同[5, 7, 9]。瘦素基因-2548G/A的多態性與AIWG發病風險的研究較多，但目前尚無統一的結論。本研究旨在系統評價瘦素基因-2548G/A多態性與精神病患者服用抗精神病藥物所致肥胖的相關性，以期為臨床用藥提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
國內外發表的關于瘦素基因-2548G/A與抗精神病藥物所致肥胖相關性的病例-對照研究。文種不限。
1.1.2 研究對象
診斷為精神分裂癥、情感性精神障礙或其他類型精神障礙的患者。病例組為服用抗精神病藥物后有明顯肥胖指征[體質量變化≥7%，或身體質量指數（BMI）≥30 kg/m2]的患者，對照組為服用抗精神病藥物后體質量未發生明顯變化（體質量變化＜7%或BMI＜30 kg/m2）的患者。且基因型分布符合Hardy-Weinberg（H-W）遺傳平衡規律。
1.1.3 暴露因素
瘦素基因-2548G/A各基因型分布。
1.1.4 結局指標
各種基因型頻率的數據，可直接或間接得到統計指標OR及其95%CI。
1.1.5 排除標準
①前瞻性研究、重復報告的研究。②信息數據不吻合或不完整、無法提取相關數據的文獻。③對照組不符合要求。④ STREGA評分低于3分。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、CNKI和WanFang Data數據庫，檢索時限均從建庫至2013年6月1日。英文檢索詞：leptin、schizophrenia、antipsychotic、weight gain。中文檢索詞：瘦素、精神病、肥胖及其相應的不同表達，同時結合自由詞及邏輯符、運算符等制定檢索模式，并輔以文獻追溯法查找相關文獻。以PubMed為例，具體檢索策略見框?1。
框1 ?PubMed檢索策略
leptin schizophrenia OR antipsychotic weight gain OR fat* OR corpulenc* OR adipositas OR obesit* OR adipositas OR liparia OR pimelosis OR polypionia OR polysarcia #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者按照納入與排除標準獨立篩查文獻和提取資料，如遇分歧討論解決或由第3位研究者決定。資料提取內容包括一般資料、研究對象、病例數、病例組和對照組各基因型攜帶者的數量等。
1.4 質量評價
根據STREGA標準[10]，由2位研究者獨立閱讀所獲文獻進行質量評價，如遇分歧討論解決或由第3位研究者決定是否納入。STREGA標準包括：①樣本量充分與否；②診斷標準交代清楚與否；③分組配匹情況；④對照組與病例組是否具有可比性，對照組基因型分布是否符合H-W遺傳平衡定律；⑤基因檢測方法合理與否；⑥數據充分與否。以上6項，每滿足一項記為1分，總分≥3分者為質量可靠。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行統計分析。首先進行異質性檢驗，其檢驗水準為α=0.1。若各研究結果間無統計學異質性（P＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應模型進行統計分析，計算合并OR值及其95%CI；若各研究結果間存在統計學異質性（P≤0.1，I2≥50%），則采用隨機效應模型進行統計分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。采用Egger法分析是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出47篇文獻，根據納入與排除標準，經逐層篩選，最終納入7篇文獻[11-17]（見圖 1），共912例精神病患者。其中病例組404例，對照組508例，來自中國人群的文獻3篇[14, 16, 17]。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta分析結果
總體Meta分析共納入7個研究[11-17]，其結果顯示瘦素基因-2548G/A多態性與AIWG之間無相關性[OR=1.16，95%CI（0.70，1.93），P=0.57]（圖 2）。
圖2
瘦素基因-2548G/A多態性基因型頻率與AIWG發生相關性的Meta分析
按中國人群和外國人群進行亞組分析，結果顯示瘦素基因-2548G/A多態性與中國人群AIWG有相關性[OR=2.15，95%CI（1.41，3.26），P=0.000 4]，而與外國人群AIWG無相關性[OR=0.69，95%CI（0.45，1.07），P=0.10]（圖 3和表 2）。
圖3
不同人群亞組瘦素基因-2548G/A多態性與AIWG發生相關性的Meta分析
表2
瘦素基因-2548G/A多態性與抗精神病藥物所致肥胖相關性的Meta分析結果
3 討論
抗精神病藥物引起的體重增加已成為臨床醫生和患者越來越關注的問題，其不僅引起代謝綜合征方面的副反應，還增加患者的死亡風險。Miller等[18]研究發現，精神病患者出現的體重增加可使患者壽命比普通人短3年。由于服用APS所致肥胖存在明顯個體差異[5, 7]，提示基因遺傳在AIWG中起著重要作用，瘦素基因-2548G/A是最重要的多態性之一。
本研究對瘦素基因-2548G/A多態性與精神病患者服用APS致肥胖的相關性進行了系統評價。共納入7個研究，結果顯示瘦素基因-2548G/A多態性與中國人群AIWG發病之間存在相關性[OR=2.15，95%CI（1.41，3.26），P=0.000 4]，即在中國人群中AA基因型攜帶者AIWG的發病風險明顯增加。而在外國人群中，由于各研究中心研究人群種族更加復雜，試驗設計差異及病例選擇標準不一等，使得瘦素基因-2548G/A多態性與AIWG的相關結果存在一些爭議。對已納入的4個研究進行Meta分析發現，AA基因型與AIWG發病之間無統計學差異。這與加拿大Brandl等[19]的研究、英國Templeman等[20]的研究結果一致。
Li等[5]研究發現，使用APS治療的精神病患者的體重增加，不僅與種族不同，還與年齡和性別等因素有關。由于缺乏不同性別、年齡段的分層數據，我們未對性別和年齡段進行Meta分析。發表偏倚結果提示中國人群中P值為0.509，發表偏倚的可能性較小，而外國人群中P值為0.028，存在一定的偏倚。
此外，本研究也存在一定的局限性。首先，檢索后所得文獻數有限，且樣本量總體不是很大。其次，未對不同患者不同精神病類型進行Meta亞組分析。
綜上所述，系統評價結果顯示瘦素基因-2548G/A多態性與中國人精神病患者發生AIWG存在相關性。
