引用本文： 鳳婧, 湯小菊, 陳一帆, 梁婭莎, 袁莉, 羅鳳鳴. 長期小劑量紅霉素對慢性阻塞性肺疾病穩定期作用的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(2): 191-196. doi: 10.7507/1672-2531.20140034 復制
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種可預防、可治療，以持續存在的不完全可逆氣流受限為特征并伴有廣泛肺外效應的慢性疾病，氣流受限呈進行性發展，伴有氣道和肺對有害顆粒或氣體所致慢性炎癥反應的增加[1]。COPD是一種發病率和死亡率較高的疾病，據世界衛生組織（WHO）資料顯示，COPD已成為全球第4位死亡原因，且由于暴露于COPD的危險因素仍然在持續增加，人口年齡結構的改變，預計到2020年將上升為全球第3位死亡原因并成為疾病經濟負擔的第5位。COPD反復急性加重是導致患者死亡率增加的主要原因，與COPD患者的生存質量及病情嚴重程度顯著相關，因此，COPD穩定期治療顯得尤為重要。慢性氣道炎癥在COPD的發生發展過程中起著關鍵作用，有效控制COPD慢性氣道炎癥是COPD防治的關鍵。
大環內酯類抗生素是一類具有14元～16元大環內脂為母核的快速抑菌劑。自20世紀80年代紅霉素成功應用于彌漫性泛性細支氣管炎，14元、15元大環內酯類抗生素的抗炎及免疫調節作用就受到重視[2]，并擴展應用到COPD、肺囊性纖維化、支氣管擴張、支氣管哮喘等慢性炎癥性疾病的治療。1949年，首次在菲律賓土壤中發現的糖多孢紅霉菌株的代謝產物中分離出的紅霉素是14元大環內酯類的代表藥物[3]。近年來，有多篇關于小劑量紅霉素用于COPD穩定期治療取得良好效果的報道[4-11]，但大多樣本量較小，方法學質量較低，觀察的結局指標不盡一致，結論尚具爭議。本文旨在對近年來長期使用小劑量紅霉素治療COPD穩定期患者的隨機對照試驗進行系統評價，以期為紅霉素治療COPD穩定期患者的臨床療效提供可靠依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（RCT），文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
符合美國胸科學會（ATS）關于COPD的診斷標準[12]或我國2002、2007年中華醫學會呼吸分會關于COPD的診斷標準[13, 14]，且均處于疾病的穩定期；進入試驗前1月內未發生急性加重。排除有嚴重合并癥或并發癥的COPD患者；整體狀況差，預計生存期不超過半年者；對紅霉素有嚴重不良反應者。
1.1.3 干預措施
試驗組給予小劑量紅霉素+常規治療。WHO確定了藥物的限定日劑量（defined daily dose，DDD），即用于主要治療目的的成人藥物平均日劑量，規定紅霉素DDD為1 g/d；本文將紅霉素使用日劑量＜1 g/d定義為小劑量紅霉素。對照組給予單用常規治療（吸氧、穩定劑量的茶堿、白三烯受體拮抗劑、吸入β2受體激動劑、吸入糖皮質激素等）或安慰劑加常規治療。常規治療不允許使用其他大環內酯類、抗凝藥、組胺受體拮抗劑、口服激素。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：肺功能[第一秒用力呼氣容積（FEV1）]、6分鐘步行距離（6MWD）、急性發作頻率。次要結局指標：痰中IL-8、TNF-α、中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）水平。
1.1.5 排除標準
①重復發表文獻；②原始研究數據不能運用，聯系作者也不能獲得有用數據者；③治療時間＜6個月。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed（1996～2013.5）、EMbase（1994～2013.5）、The Cochrane Library（2013年第4期）、CBM（1978～2013.5）、CNKI（1979～2013.5）、VIP（1989～2013.5）和WanFang Data（1998～2013.5），查找小劑量紅霉素+常規治療與常規治療或安慰劑加常規治療比較治療穩定期COPD患者療效的RCT，同時手工檢索相關專業雜志并追溯納入文獻的參考文獻。
采用主題詞、關鍵詞進行檢索。中文檢索詞：慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、COPD、紅霉素、大環內酯類。英文檢索詞：chronic obstructive pulmonary disease、COPD、erythromycin、macrolides。以PubMed為例，其具體檢索策略見框?1。
框1 ?PubMed檢索策略
randomized controlled trials random allocation double blind method single blind method #l OR #2 OR #3 OR #4 erythromycin macrolides #6 OR #7 chronic obstructive pulmonary disease COPD #9 OR #10 #5 AND #8 AND #11
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員獨立按納入與排除標準篩選文獻，并交叉核對：首先閱讀文題，如符合納入標準，則進一步閱讀摘要、全文，符合納入標準后納入。如遇分歧，則咨詢第3方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。
制定數據提取表提取資料，提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；②研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③試驗組與對照組患者基本情況，包括納入例數、性別比例、年齡等；④干預措施：給藥途徑、劑量、療程；⑤結局指標：治療后FEV1、6MWD、急性發作頻率、痰中IL-8、TNF-α、NE水平。
采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [15]推薦的RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行數據處理。計數資料以相對危險度（RR）及其95%CI為效應量，連續變量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）及其95%CI為效應量。采用χ2檢驗對各研究結果進行異質性檢驗，當P≥0.10，I2≤50%時，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析，并謹慎解釋研究結果。若數據無法合并則行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻246篇，經逐層篩選后，最終納入8個RCT [4-11]，共526例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 FEV1
共4個RCT [4, 5, 7, 10]（n=357）報告了長期小劑量羅紅霉素治療對COPD穩定期患者FEV1值的改善情況，隨訪期最長為24個月。隨機效應模型Meta分析結果顯示兩組在改善COPD穩定期患者FEV1值方面無明顯差異[SMD=0.19，95%CI（-0.19，0.58），P=0.32]（圖 2）。潘寶璇等[5]按紅霉素劑量將試驗組分為250 mg、500 mg兩個劑量組，此處予合并亞組數據，下同。
圖2
兩組治療穩定期COPD患者FEV1改善比較的Meta分析
2.3.2 6MWD
共3個RCT [5, 6, 8]（n=271）報告了長期小劑量羅紅霉素對COPD穩定期患者6MWD的改善情況，隨訪期最長為24個月。固定效應模型Meta分析結果顯示試驗組COPD穩定期患者6MWD長于對照組，其差異有統計學意義[SMD=0.30，95%CI（0.05，0.55），P=0.02]（圖 3）。黃惠娟等[8]按隨訪時間將試驗組分為6個月、12個月兩組，此處予合并亞組數據，下同。
圖3
兩組治療穩定期COPD患者6MWD改善比較的Meta分析
2.3.3 急性發作頻率
共3個RCT [5, 9, 11]（n=320）報告了長期小劑量羅紅霉素對COPD穩定期患者急性發作頻率的改善情況，隨訪期最長為24個月。隨機效應模型Meta分析結果顯示試驗組患者急性發作頻率小于對照組，其差異有統計學意義[RR=0.44，95%CI（0.25，0.78），P=0.005]（圖 4）。
圖4
兩組治療穩定期COPD患者急性發作頻率改善比較的Meta分析
2.3.4 IL-8
共2個RCT [4, 8]（n=73）報告了痰中IL-8水平。固定效應模型Meta分析結果顯示試驗組患者痰中IL-8水平低于對照組，其差異有統計學意義[SMD=-1.63，95%CI（-2.17，-1.09），P＜0.000 01]。納入研究數據單位不一，此處統一單位為μg/L，下同。
2.3.5 TNF-α
共2個RCT [4, 8]（n=73）報告了痰中TNF-α水平。隨機效應模型Meta分析結果顯示試驗組患者痰中TNF-α水平低于對照組，其差異有統計學意義[SMD=-1.49，95%CI（-2.36，-0.62），P=0.000 8]。
2.3.6 NE
共2個RCT [6, 7]（n=96）報告了痰中NE水平。固定效應模型Meta分析結果顯示試驗組患者痰中NE水平低于對照組，其差異有統計學意義[SMD=-0.94，95%CI（-1.36，-0.51），P＜0.000 1]。
3 討論
氣道、肺實質及肺血管的慢性炎癥是COPD的特征性改變，中性粒細胞、淋巴細胞和巨噬細胞等炎癥細胞的活化和聚集是COPD炎癥過程的重要環節。被激活的炎癥細胞釋放大量的細胞因子及炎性介質參與氣道炎癥的發生、發展，其中IL-8、TNF-α、NE是參與COPD氣道炎癥的重要因子。NE可引起肺上皮細胞損傷、黏液腺增生、刺激黏液分泌以及降低纖毛的擺動，且可促進IL-8 mRNA高表達[16]。IL-8、TNF-α是體內前炎癥因子的核心，可由多種炎癥細胞分泌，誘發IL-6、IL-8、白三烯、血小板激活因子和前列腺素等分泌，由此激發炎癥連鎖反應[17]。痰中IL-8、TNF-α及NE水平能直接反映氣道炎癥情況，是判斷COPD氣道炎癥一個較好的指標[18, 19]。本系統評價結果顯示，小劑量紅霉素可降低COPD穩定期患者痰中IL-8、TNF-α及NE水平。納入研究中紅霉素劑量明顯低于常規治療劑量，故其作用不能用抗微生物作用來解釋，而是與紅霉素的抗炎作用相關。
近年來，大量研究證實，紅霉素的抗炎作用機制與其抑制中性粒細胞的趨化性和活性、加速中性粒細胞的凋亡及清除，改善巨噬細胞的吞噬能力及抑制炎癥細胞聚集、活化，抑制炎癥介質、細胞因子的產生和釋放，抑制轉錄因子的激活水平有關[20]。Inamura等[21]的研究結果顯示，紅霉素可通過抑制中性粒細胞與血管內皮和氣道上皮的黏附，阻斷氣道上皮細胞、肺泡巨噬細胞、中性粒細胞等分泌細胞因子，從而抑制中性粒細胞向炎癥局部的聚集。Desaki等[22]報告，紅霉素可通過抑制核因子-kB和激活蛋白-1的水平來調控IL-8基因的表達，從而起到抗炎作用。但COPD的慢性氣道炎癥是一個多因素參與、復雜的病理過程，僅有IL-8、TNF-α及NE水平改變尚不能完全解釋紅霉素對其氣道炎癥的作用機制，紅霉素的抗炎機制亟待進一步研究。
已有研究表明，紅霉素可抑制中性粒細胞的活化，減少彈性蛋白酶的含量[23]，抑制氣道重塑、減少肺彈性纖維的破壞，從而減輕氣流受限[19]。本系統評價納入的4個報告了FEV1的RCT [4, 5, 7, 10]中，僅有1個RCT [5]報告治療后兩組FEV1值差異有統計學意義，其隨訪時間為24個月，而本系統評價的合并結果顯示紅霉素可改善COPD穩定期患者FEV1值，但與對照組相比，差異無統計學意義，與Gotfried等[24]、Kadota等[25]的研究結果不一致。我們推測這可能與隨訪時間不夠長有關，同時，對肺功能的評價不應只以FEV1為指標，對FEV1%、FEV1/FVC、深呼氣量（IC）、肺總量（TLC）等的綜合評估十分重要[7]。另外，6MWD作為一項運動試驗，可綜合評估受試者心肺功能狀態，本系統評價結果顯示采用小劑量紅霉素可改善COPD患者的6MWD，這或許與紅霉素能在一定程度上減輕氣道炎癥，改善肺功能，提高運動耐力相關。
COPD反復急性發作是導致患者就診率和死亡率增加的主要原因。本系統評價結果顯示，小劑量紅霉素可較常規治療降低COPD穩定期患者總體急性發作頻率（RR=40%）。納入的3個RCT [5, 9, 11]均報告了急性發作的患者例數，而非總次數，這可能丟失部分信息，造成偏倚。
本系統評價存在一定的局限性，包括：納入8個RCT均存在退出/失訪情況，部分研究納入例數偏少，質量偏低。雖均為RCT，但部分研究未報告具體的隨機方法，僅有1個研究[10]實施了分配方案的隱藏，僅有3個研究[6, 9, 10]采用了雙盲，且部分未詳細描述其盲法，僅有4個研究[4, 6, 10, 11]的對照組使用了安慰劑；所納入研究中，紅霉素劑量、隨訪時間不全一致；部分結局指標測量方法不一；加之納入各研究在結局指標的選擇上不盡一致，致在評價各結局指標時納入研究數目偏少；且本系統評價納入研究僅限于中、英文，受文種限制。上述提示納入研究存在不同程度的選擇性偏倚、發表偏倚[26]、實施偏倚和測量偏倚，可能影響結果的論證強度。
因此，尚需開展更多大樣本、多中心、高質量的RCT，更加全面地選擇結局指標，納入對紅霉素使用時間及劑量、不良反應、細菌耐藥情況等的觀察，為紅霉素的使用確定合理的使用劑量及時間，深入、全面地評價小劑量紅霉素對COPD穩定期患者的臨床療效。
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種可預防、可治療，以持續存在的不完全可逆氣流受限為特征并伴有廣泛肺外效應的慢性疾病，氣流受限呈進行性發展，伴有氣道和肺對有害顆粒或氣體所致慢性炎癥反應的增加[1]。COPD是一種發病率和死亡率較高的疾病，據世界衛生組織（WHO）資料顯示，COPD已成為全球第4位死亡原因，且由于暴露于COPD的危險因素仍然在持續增加，人口年齡結構的改變，預計到2020年將上升為全球第3位死亡原因并成為疾病經濟負擔的第5位。COPD反復急性加重是導致患者死亡率增加的主要原因，與COPD患者的生存質量及病情嚴重程度顯著相關，因此，COPD穩定期治療顯得尤為重要。慢性氣道炎癥在COPD的發生發展過程中起著關鍵作用，有效控制COPD慢性氣道炎癥是COPD防治的關鍵。
大環內酯類抗生素是一類具有14元～16元大環內脂為母核的快速抑菌劑。自20世紀80年代紅霉素成功應用于彌漫性泛性細支氣管炎，14元、15元大環內酯類抗生素的抗炎及免疫調節作用就受到重視[2]，并擴展應用到COPD、肺囊性纖維化、支氣管擴張、支氣管哮喘等慢性炎癥性疾病的治療。1949年，首次在菲律賓土壤中發現的糖多孢紅霉菌株的代謝產物中分離出的紅霉素是14元大環內酯類的代表藥物[3]。近年來，有多篇關于小劑量紅霉素用于COPD穩定期治療取得良好效果的報道[4-11]，但大多樣本量較小，方法學質量較低，觀察的結局指標不盡一致，結論尚具爭議。本文旨在對近年來長期使用小劑量紅霉素治療COPD穩定期患者的隨機對照試驗進行系統評價，以期為紅霉素治療COPD穩定期患者的臨床療效提供可靠依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（RCT），文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
符合美國胸科學會（ATS）關于COPD的診斷標準[12]或我國2002、2007年中華醫學會呼吸分會關于COPD的診斷標準[13, 14]，且均處于疾病的穩定期；進入試驗前1月內未發生急性加重。排除有嚴重合并癥或并發癥的COPD患者；整體狀況差，預計生存期不超過半年者；對紅霉素有嚴重不良反應者。
1.1.3 干預措施
試驗組給予小劑量紅霉素+常規治療。WHO確定了藥物的限定日劑量（defined daily dose，DDD），即用于主要治療目的的成人藥物平均日劑量，規定紅霉素DDD為1 g/d；本文將紅霉素使用日劑量＜1 g/d定義為小劑量紅霉素。對照組給予單用常規治療（吸氧、穩定劑量的茶堿、白三烯受體拮抗劑、吸入β2受體激動劑、吸入糖皮質激素等）或安慰劑加常規治療。常規治療不允許使用其他大環內酯類、抗凝藥、組胺受體拮抗劑、口服激素。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：肺功能[第一秒用力呼氣容積（FEV1）]、6分鐘步行距離（6MWD）、急性發作頻率。次要結局指標：痰中IL-8、TNF-α、中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）水平。
1.1.5 排除標準
①重復發表文獻；②原始研究數據不能運用，聯系作者也不能獲得有用數據者；③治療時間＜6個月。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed（1996～2013.5）、EMbase（1994～2013.5）、The Cochrane Library（2013年第4期）、CBM（1978～2013.5）、CNKI（1979～2013.5）、VIP（1989～2013.5）和WanFang Data（1998～2013.5），查找小劑量紅霉素+常規治療與常規治療或安慰劑加常規治療比較治療穩定期COPD患者療效的RCT，同時手工檢索相關專業雜志并追溯納入文獻的參考文獻。
采用主題詞、關鍵詞進行檢索。中文檢索詞：慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、COPD、紅霉素、大環內酯類。英文檢索詞：chronic obstructive pulmonary disease、COPD、erythromycin、macrolides。以PubMed為例，其具體檢索策略見框?1。
框1 ?PubMed檢索策略
randomized controlled trials random allocation double blind method single blind method #l OR #2 OR #3 OR #4 erythromycin macrolides #6 OR #7 chronic obstructive pulmonary disease COPD #9 OR #10 #5 AND #8 AND #11
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員獨立按納入與排除標準篩選文獻，并交叉核對：首先閱讀文題，如符合納入標準，則進一步閱讀摘要、全文，符合納入標準后納入。如遇分歧，則咨詢第3方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。
制定數據提取表提取資料，提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；②研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③試驗組與對照組患者基本情況，包括納入例數、性別比例、年齡等；④干預措施：給藥途徑、劑量、療程；⑤結局指標：治療后FEV1、6MWD、急性發作頻率、痰中IL-8、TNF-α、NE水平。
采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [15]推薦的RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行數據處理。計數資料以相對危險度（RR）及其95%CI為效應量，連續變量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）及其95%CI為效應量。采用χ2檢驗對各研究結果進行異質性檢驗，當P≥0.10，I2≤50%時，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析，并謹慎解釋研究結果。若數據無法合并則行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻246篇，經逐層篩選后，最終納入8個RCT [4-11]，共526例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 FEV1
共4個RCT [4, 5, 7, 10]（n=357）報告了長期小劑量羅紅霉素治療對COPD穩定期患者FEV1值的改善情況，隨訪期最長為24個月。隨機效應模型Meta分析結果顯示兩組在改善COPD穩定期患者FEV1值方面無明顯差異[SMD=0.19，95%CI（-0.19，0.58），P=0.32]（圖 2）。潘寶璇等[5]按紅霉素劑量將試驗組分為250 mg、500 mg兩個劑量組，此處予合并亞組數據，下同。
圖2
兩組治療穩定期COPD患者FEV1改善比較的Meta分析
2.3.2 6MWD
共3個RCT [5, 6, 8]（n=271）報告了長期小劑量羅紅霉素對COPD穩定期患者6MWD的改善情況，隨訪期最長為24個月。固定效應模型Meta分析結果顯示試驗組COPD穩定期患者6MWD長于對照組，其差異有統計學意義[SMD=0.30，95%CI（0.05，0.55），P=0.02]（圖 3）。黃惠娟等[8]按隨訪時間將試驗組分為6個月、12個月兩組，此處予合并亞組數據，下同。
圖3
兩組治療穩定期COPD患者6MWD改善比較的Meta分析
2.3.3 急性發作頻率
共3個RCT [5, 9, 11]（n=320）報告了長期小劑量羅紅霉素對COPD穩定期患者急性發作頻率的改善情況，隨訪期最長為24個月。隨機效應模型Meta分析結果顯示試驗組患者急性發作頻率小于對照組，其差異有統計學意義[RR=0.44，95%CI（0.25，0.78），P=0.005]（圖 4）。
圖4
兩組治療穩定期COPD患者急性發作頻率改善比較的Meta分析
2.3.4 IL-8
共2個RCT [4, 8]（n=73）報告了痰中IL-8水平。固定效應模型Meta分析結果顯示試驗組患者痰中IL-8水平低于對照組，其差異有統計學意義[SMD=-1.63，95%CI（-2.17，-1.09），P＜0.000 01]。納入研究數據單位不一，此處統一單位為μg/L，下同。
2.3.5 TNF-α
共2個RCT [4, 8]（n=73）報告了痰中TNF-α水平。隨機效應模型Meta分析結果顯示試驗組患者痰中TNF-α水平低于對照組，其差異有統計學意義[SMD=-1.49，95%CI（-2.36，-0.62），P=0.000 8]。
2.3.6 NE
共2個RCT [6, 7]（n=96）報告了痰中NE水平。固定效應模型Meta分析結果顯示試驗組患者痰中NE水平低于對照組，其差異有統計學意義[SMD=-0.94，95%CI（-1.36，-0.51），P＜0.000 1]。
3 討論
氣道、肺實質及肺血管的慢性炎癥是COPD的特征性改變，中性粒細胞、淋巴細胞和巨噬細胞等炎癥細胞的活化和聚集是COPD炎癥過程的重要環節。被激活的炎癥細胞釋放大量的細胞因子及炎性介質參與氣道炎癥的發生、發展，其中IL-8、TNF-α、NE是參與COPD氣道炎癥的重要因子。NE可引起肺上皮細胞損傷、黏液腺增生、刺激黏液分泌以及降低纖毛的擺動，且可促進IL-8 mRNA高表達[16]。IL-8、TNF-α是體內前炎癥因子的核心，可由多種炎癥細胞分泌，誘發IL-6、IL-8、白三烯、血小板激活因子和前列腺素等分泌，由此激發炎癥連鎖反應[17]。痰中IL-8、TNF-α及NE水平能直接反映氣道炎癥情況，是判斷COPD氣道炎癥一個較好的指標[18, 19]。本系統評價結果顯示，小劑量紅霉素可降低COPD穩定期患者痰中IL-8、TNF-α及NE水平。納入研究中紅霉素劑量明顯低于常規治療劑量，故其作用不能用抗微生物作用來解釋，而是與紅霉素的抗炎作用相關。
近年來，大量研究證實，紅霉素的抗炎作用機制與其抑制中性粒細胞的趨化性和活性、加速中性粒細胞的凋亡及清除，改善巨噬細胞的吞噬能力及抑制炎癥細胞聚集、活化，抑制炎癥介質、細胞因子的產生和釋放，抑制轉錄因子的激活水平有關[20]。Inamura等[21]的研究結果顯示，紅霉素可通過抑制中性粒細胞與血管內皮和氣道上皮的黏附，阻斷氣道上皮細胞、肺泡巨噬細胞、中性粒細胞等分泌細胞因子，從而抑制中性粒細胞向炎癥局部的聚集。Desaki等[22]報告，紅霉素可通過抑制核因子-kB和激活蛋白-1的水平來調控IL-8基因的表達，從而起到抗炎作用。但COPD的慢性氣道炎癥是一個多因素參與、復雜的病理過程，僅有IL-8、TNF-α及NE水平改變尚不能完全解釋紅霉素對其氣道炎癥的作用機制，紅霉素的抗炎機制亟待進一步研究。
已有研究表明，紅霉素可抑制中性粒細胞的活化，減少彈性蛋白酶的含量[23]，抑制氣道重塑、減少肺彈性纖維的破壞，從而減輕氣流受限[19]。本系統評價納入的4個報告了FEV1的RCT [4, 5, 7, 10]中，僅有1個RCT [5]報告治療后兩組FEV1值差異有統計學意義，其隨訪時間為24個月，而本系統評價的合并結果顯示紅霉素可改善COPD穩定期患者FEV1值，但與對照組相比，差異無統計學意義，與Gotfried等[24]、Kadota等[25]的研究結果不一致。我們推測這可能與隨訪時間不夠長有關，同時，對肺功能的評價不應只以FEV1為指標，對FEV1%、FEV1/FVC、深呼氣量（IC）、肺總量（TLC）等的綜合評估十分重要[7]。另外，6MWD作為一項運動試驗，可綜合評估受試者心肺功能狀態，本系統評價結果顯示采用小劑量紅霉素可改善COPD患者的6MWD，這或許與紅霉素能在一定程度上減輕氣道炎癥，改善肺功能，提高運動耐力相關。
COPD反復急性發作是導致患者就診率和死亡率增加的主要原因。本系統評價結果顯示，小劑量紅霉素可較常規治療降低COPD穩定期患者總體急性發作頻率（RR=40%）。納入的3個RCT [5, 9, 11]均報告了急性發作的患者例數，而非總次數，這可能丟失部分信息，造成偏倚。
本系統評價存在一定的局限性，包括：納入8個RCT均存在退出/失訪情況，部分研究納入例數偏少，質量偏低。雖均為RCT，但部分研究未報告具體的隨機方法，僅有1個研究[10]實施了分配方案的隱藏，僅有3個研究[6, 9, 10]采用了雙盲，且部分未詳細描述其盲法，僅有4個研究[4, 6, 10, 11]的對照組使用了安慰劑；所納入研究中，紅霉素劑量、隨訪時間不全一致；部分結局指標測量方法不一；加之納入各研究在結局指標的選擇上不盡一致，致在評價各結局指標時納入研究數目偏少；且本系統評價納入研究僅限于中、英文，受文種限制。上述提示納入研究存在不同程度的選擇性偏倚、發表偏倚[26]、實施偏倚和測量偏倚，可能影響結果的論證強度。
因此，尚需開展更多大樣本、多中心、高質量的RCT，更加全面地選擇結局指標，納入對紅霉素使用時間及劑量、不良反應、細菌耐藥情況等的觀察，為紅霉素的使用確定合理的使用劑量及時間，深入、全面地評價小劑量紅霉素對COPD穩定期患者的臨床療效。
