引用本文: 熊加川, 田茂露, 何朝霞, 吳紅梅, 胡章學. 霉酚酸酯治療過敏性紫癜腎炎療效和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(2): 184-190. doi: 10.7507/1672-2531.20140033 復制
過敏性紫癜又稱亨-舒綜合征(Henoch-Schonlein purpura,HSP),是一種較常見的微血管變態反應性出血性疾病[1]。其主要表現為皮膚紫癜、關節痛、胃腸出血和血尿[2],各年齡段均可受累,但好發于兒童。年發病率在0.01%,兒童患病平均年齡6歲,小于8歲和10歲的患者分別占75%和90% [3],成人發病率較低。美國的研究顯示發病率在1.3/10萬[4],平均年齡50歲。過敏性紫癜性腎炎(Henoeh-Sehonlein purpura nephritis,HSPN)是過敏性紫癜嚴重的并發癥之一,占過敏性紫癜患者的30%~50% [5]。90%的患兒在患過敏性紫紫癜8周后出現腎臟損傷[3]。其腎活檢與IgA腎病相似,腎小球病變呈多樣性,以系膜增生常見,易出現灶狀節段性纖維素樣壞死,白細胞增多,炎癥浸入和間質纖維化,新月體形成,免疫熒光顯微鏡顯示顆粒性IgA在系膜區沉積[4, 6]。臨床以血尿、蛋白尿等腎病綜合征或者腎炎綜合征為主要表現[7],也有部分患者腎功能衰竭以及進展為終末期腎病。小于5%的患兒進展為終末期腎病[8]。而成人進展為終末期腎臟或者腎功能衰竭達26% [9]。部分HSPN患者可自行緩解,腎功能正常者僅給予支持治療、維持電解質平衡、控制血壓。HSPN的治療方式包括皮質激素、免疫抑制劑、抗凝藥物等單獨或者聯合治療等[10, 11]。其治療反應及預后與其臨床類型和腎臟病理改變的嚴重程度有關。
霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF),現通稱嗎替麥考酚酯,是一種新型免疫抑制劑。其在體內脫酯化后形成具有免疫抑制活性的代謝產物霉酚酸(mycophenolic acid,MPA),后者通過抑制鳥嘌呤核苷和脫氧鳥嘌呤核苷合成,選擇性阻斷T和B細胞增殖,抑制B淋巴系統抗體的產生,抑制血管平滑肌細胞及內皮細胞,同時還可以通過抑制單核細胞與淋巴細胞的浸潤來阻止炎癥的發生[12]。臨床主要用于腎臟、肝臟及心臟移植,能顯著減少急性排斥反應的發生[12, 13]。已有研究證實其治療狼瘡腎炎取得了較好的效果。
盡管輕度過敏性紫癜腎炎能自發緩解,但未經治療的中到重度的紫癜腎炎伴有腎病綜合征或者腎炎綜合征的兒童和成人預后較差,超過5%的兒童進展為終末期腎臟病,大約10%需要腎臟代替治療。而根據Faedda等[9]統計,大約26%的成人進展為終末期腎病,超過30%的患者出現慢性腎功能衰竭。目前治療過敏性紫癜腎炎的方案有多種[14],但療效和安全性未得到證實。Dudley等[15]證實,早期給予激素不能有效防止腎炎進展。有研究表明,患有過敏性紫癜腎炎的兒童接受霉酚酸酯治療后蛋白尿得到緩解,但目前結論尚不統一。本研究旨在對霉酚酸酯治療過敏性紫癜腎炎的隨機對照試驗進行系統評價,為其臨床應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗(RCT)或半隨機對照試驗(quasi-RCT);文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
過敏性紫癜腎炎患者,其診斷根據美國風濕病協會1990年的診斷標準[16]。
1.1.3 干預措施
試驗組采用霉酚酸酯聯合激素治療;對照組單用激素治療或者采用激素聯合安慰劑或其他陽性藥物治療。具體如下:激素+MMF vs.激素+環磷酰胺(CTX);激素+MMF vs.激素;激素+MMF vs.激素+來氟米特(LEF);激素+MMF vs.激素+硫唑嘌呤。其他干預措施或常規治療兩組一致。常規治療指飲食、血糖、血壓、抗凝及其他陽性干預藥物等措施。
1.1.4 結局指標
療效分為完全緩解、部分緩解和無效,總體有效為完全緩解+部分緩解。完全緩解指癥狀和體征消失并維持半年以上,尿蛋白<0.5 g/24 h,尿紅細胞計數<3個/HP,血漿白蛋白≥35 g/L。部分緩解指癥狀和體征明顯好轉或消失,尿蛋白>0.5 g/24 h且24 h尿蛋白定量較治療前下降50%,及尿紅細胞計數均下降≥50%基礎值,血清白蛋白<35 g/L。無效指癥狀和體征無明顯好轉,甚至病情加重,尿蛋白下降及尿紅細胞計數均未達基礎值的50%或無變化,血清白蛋白<30 g/L。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、CENTRAL、VIP、CNKI、CBM和WanFang Data等數據庫,檢索時限均從建庫至2013年12月。此外還補充檢索所獲文獻的參考文獻。英文檢索詞包括Henoeh-Sehonlein purpura nephritis、purpura nephritis、HSPN、Mycophenolate mofetil、Mycophenolate、Mycophenolic acid、MPA、MMF。中文檢索詞包括過敏性紫癜腎炎、紫癜腎炎、霉酚酸酯、霉酚酸、嗎替麥考酚酯、驍悉。文種限中、英文。以PubMed為例,其具體檢索策略見框?1。
框1 ?PubMed檢索策略
randomized controlled trial[pt] controlled clinical trial[pt] randomized[tiab] placebo[tiab] clinical trials as topic[sh] randomly[tiab] trial[tiab] #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 exp animals/ not humans[mh] #8 NOT #9 mycophenolate mofetil[All Fields] mycophenolate[All Fields] MMF[All Fields] mycophenolic acid[All Fields] CellCept[All Fields] #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 henoeh sehonlein purpura nephritis[All Fields] Purpura nephritis[All Fields] HSPN[All Fields] HSP[All Fields] Henoeh-Sehonlein purpura[All Fields] HSP nephritis[All Fields] #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 #10 AND #16 AND #23
1.3 文獻篩選、資料提取和方法質量學評價
由2位研究者獨立篩選文獻,并按預先設計好的表格提取資料,而后交叉核對,如遇分歧,通過討論或與第三方討論確定。根據Cochrane系統評價員手冊5.1版推薦的質量評價方法[17],用統一的質量評價表對納入研究進行方法學質量評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.1軟件進行統計分析。對于二分類變量使用Mantel-Haenszel法來獲取比值比(OR)及其95%可信區間(CI),對于連續性變量使用Inverse Variance法來獲取均數差(MD)及其95%CI,檢驗水準為α=0.05。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗,P>0.1為研究間無統計學異質性。I2為25%、50%、75%分別表示低、中、高度異質性。如各研究結果間無統計學異質性,采用固定效應模型進行Meta分析;如存在統計學異質性,在解釋異質性的原因后,采用隨機效應模型進行Meta分析。當納入足夠多的研究時,使用RevMan軟件生成漏斗圖,判斷是否存在發表偏倚。若臨床試驗提供的數據不能進行Meta分析時,則只對其進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本特征
初檢出相關文獻179篇,經逐層篩選后,最終納入10篇文獻[18-27],共426例過敏性紫癜腎炎患者,其中試驗組231例,對照組195例。文獻篩選流程及結果見圖 1。納入研究的基本特征見表 1。


2.2 納入研究的偏倚風險評價
見表 2。

2.3 Meta分析結果
2.3.1 總體有效率
共納入10個研究[18-27],在治療隨訪6個月時,MMF組與對照組的總體有效率分別為76.5%和65.3%,其差異無統計學意義(P=0.40)(圖 2)。在治療隨訪12個月時,MMF組與對照組的總有效率分別為93.2%和73.4%,其差異有統計學意義(P=0.004)(圖 3)。亞組分析結果顯示:在治療6個月時,霉酚酸酯組與環磷酰胺組、來氟米特組或單用激素組的總有效率差異均無統計學意義(圖 2);而在治療12個月時,霉酚酸酯組總有效率優于環磷酰胺組[OR=6.58,95%CI(2.54,17.70),P=0.000 2]或硫唑嘌呤組[OR=49.40,95%CI(2.02,1207.15),P=0.02],其差異均有統計學意義,而與單用激素組和來氟米特組相比差異均無統計學意義(圖 3)。


2.3.2 不良反應發生率
共納入9個研究[19-27],MMF組總體不良反應發生35例(17.4%),而對照組發生77例(38.9%)。Meta分析結果顯示:霉酚酸酯組與環磷酰胺組[OR=0.25,95%CI(0.13,0.45),P<0.000 01]或單用激素組[OR=0.26,95%CI(0.09,0.79),P=0.02]不良反應發生率差異均有統計學意義,而與來氟米特組差異無統計學意義(圖 4)。

2.4 發表偏倚評估
基于治療12個月時總有效率這一結局進行漏斗圖分析,結果顯示漏斗圖不對稱,提示可能存在發表偏倚(圖 5)。

3 討論
過敏性紫癜性腎炎是一種小血管炎,臨床主要表現為非血小板減少性紫癜皮疹、非變形性關節炎、胃腸道癥狀和腎炎[1]。根據KDIGO指南,對于尿蛋白持續>0.5~1 g/d的兒童患者,首先推薦使用血管轉換酶抑制劑或血管緊張素受體抑制劑治療,若持續尿蛋白>1 g/d,試用血管轉換酶抑制劑或血管緊張素受體抑制劑無效后,考慮使用激素治療6個月,對于成人紫癜腎炎患者,KDIGO指南指出治療方案同兒童患者。但上述建議證據質量較低,對于免疫抑制劑的使用存在爭議[28]。
本系統評價共納入10個RCT,共426例患者,旨在評價霉酚酸酯治療過敏性紫癜腎炎的療效和安全性。與最近的RCT進行對比,本次系統評價顯示出霉酚酸酯具有良好的臨床療效,總體緩解率(完全緩解率+部分緩解率)優于環磷酰胺,而與來氟米特、硫唑嘌呤或單用激素相比孰優孰劣,需開展更多研究加以驗證。在安全性方面,霉酚酸酯的副作用主要表現為一過性轉氨酶升高和上呼吸道感染,而對照組主要為胃腸道副作用和轉氨酶升高。本次系統評價結果顯示,霉酚酸酯組總體不良反應發生率低于對照組,亞組分析顯示低于環磷酰胺組和單用激素組,與來氟米特組相當,因此其安全性較好。這提示我們,在臨床實踐中,霉酚酸酯治療過敏性紫癜腎炎緩解率高,能更有效地降低蛋白尿和血尿,副作用發生率和復發率低,是目前治療過敏性紫癜腎炎的一種較好方法。
本系統評價也存在一定的局限性。①系統評價是建立在已發表文獻的基礎之上,結論強度受納入研究質量等眾多因素影響,而本次系統評價納入RCT較少,樣本量較小,研究的方法學質量不高。②未納入灰色文獻及未發表文獻,其中3個研究隨訪時間僅6個月,1篇會議文獻未獲得全部信息,納入研究多數來自國內,缺乏國外大規模的RCT,并且在一些結局上研究間存在較大異質性。③漏斗圖呈非對稱性分布,存在發表偏倚可能。
綜上所述,當前有限證據顯示,接受霉酚酸酯聯合激素治療的過敏性紫癜腎炎患者較單用激素或與環磷酰胺、來氟米特、硫唑嘌呤聯合治療的患者,其療效和安全性更高。受納入研究數量和質量限制,該結論尚需進一步開展更多高質量研究驗證。
過敏性紫癜又稱亨-舒綜合征(Henoch-Schonlein purpura,HSP),是一種較常見的微血管變態反應性出血性疾病[1]。其主要表現為皮膚紫癜、關節痛、胃腸出血和血尿[2],各年齡段均可受累,但好發于兒童。年發病率在0.01%,兒童患病平均年齡6歲,小于8歲和10歲的患者分別占75%和90% [3],成人發病率較低。美國的研究顯示發病率在1.3/10萬[4],平均年齡50歲。過敏性紫癜性腎炎(Henoeh-Sehonlein purpura nephritis,HSPN)是過敏性紫癜嚴重的并發癥之一,占過敏性紫癜患者的30%~50% [5]。90%的患兒在患過敏性紫紫癜8周后出現腎臟損傷[3]。其腎活檢與IgA腎病相似,腎小球病變呈多樣性,以系膜增生常見,易出現灶狀節段性纖維素樣壞死,白細胞增多,炎癥浸入和間質纖維化,新月體形成,免疫熒光顯微鏡顯示顆粒性IgA在系膜區沉積[4, 6]。臨床以血尿、蛋白尿等腎病綜合征或者腎炎綜合征為主要表現[7],也有部分患者腎功能衰竭以及進展為終末期腎病。小于5%的患兒進展為終末期腎病[8]。而成人進展為終末期腎臟或者腎功能衰竭達26% [9]。部分HSPN患者可自行緩解,腎功能正常者僅給予支持治療、維持電解質平衡、控制血壓。HSPN的治療方式包括皮質激素、免疫抑制劑、抗凝藥物等單獨或者聯合治療等[10, 11]。其治療反應及預后與其臨床類型和腎臟病理改變的嚴重程度有關。
霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF),現通稱嗎替麥考酚酯,是一種新型免疫抑制劑。其在體內脫酯化后形成具有免疫抑制活性的代謝產物霉酚酸(mycophenolic acid,MPA),后者通過抑制鳥嘌呤核苷和脫氧鳥嘌呤核苷合成,選擇性阻斷T和B細胞增殖,抑制B淋巴系統抗體的產生,抑制血管平滑肌細胞及內皮細胞,同時還可以通過抑制單核細胞與淋巴細胞的浸潤來阻止炎癥的發生[12]。臨床主要用于腎臟、肝臟及心臟移植,能顯著減少急性排斥反應的發生[12, 13]。已有研究證實其治療狼瘡腎炎取得了較好的效果。
盡管輕度過敏性紫癜腎炎能自發緩解,但未經治療的中到重度的紫癜腎炎伴有腎病綜合征或者腎炎綜合征的兒童和成人預后較差,超過5%的兒童進展為終末期腎臟病,大約10%需要腎臟代替治療。而根據Faedda等[9]統計,大約26%的成人進展為終末期腎病,超過30%的患者出現慢性腎功能衰竭。目前治療過敏性紫癜腎炎的方案有多種[14],但療效和安全性未得到證實。Dudley等[15]證實,早期給予激素不能有效防止腎炎進展。有研究表明,患有過敏性紫癜腎炎的兒童接受霉酚酸酯治療后蛋白尿得到緩解,但目前結論尚不統一。本研究旨在對霉酚酸酯治療過敏性紫癜腎炎的隨機對照試驗進行系統評價,為其臨床應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗(RCT)或半隨機對照試驗(quasi-RCT);文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
過敏性紫癜腎炎患者,其診斷根據美國風濕病協會1990年的診斷標準[16]。
1.1.3 干預措施
試驗組采用霉酚酸酯聯合激素治療;對照組單用激素治療或者采用激素聯合安慰劑或其他陽性藥物治療。具體如下:激素+MMF vs.激素+環磷酰胺(CTX);激素+MMF vs.激素;激素+MMF vs.激素+來氟米特(LEF);激素+MMF vs.激素+硫唑嘌呤。其他干預措施或常規治療兩組一致。常規治療指飲食、血糖、血壓、抗凝及其他陽性干預藥物等措施。
1.1.4 結局指標
療效分為完全緩解、部分緩解和無效,總體有效為完全緩解+部分緩解。完全緩解指癥狀和體征消失并維持半年以上,尿蛋白<0.5 g/24 h,尿紅細胞計數<3個/HP,血漿白蛋白≥35 g/L。部分緩解指癥狀和體征明顯好轉或消失,尿蛋白>0.5 g/24 h且24 h尿蛋白定量較治療前下降50%,及尿紅細胞計數均下降≥50%基礎值,血清白蛋白<35 g/L。無效指癥狀和體征無明顯好轉,甚至病情加重,尿蛋白下降及尿紅細胞計數均未達基礎值的50%或無變化,血清白蛋白<30 g/L。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、CENTRAL、VIP、CNKI、CBM和WanFang Data等數據庫,檢索時限均從建庫至2013年12月。此外還補充檢索所獲文獻的參考文獻。英文檢索詞包括Henoeh-Sehonlein purpura nephritis、purpura nephritis、HSPN、Mycophenolate mofetil、Mycophenolate、Mycophenolic acid、MPA、MMF。中文檢索詞包括過敏性紫癜腎炎、紫癜腎炎、霉酚酸酯、霉酚酸、嗎替麥考酚酯、驍悉。文種限中、英文。以PubMed為例,其具體檢索策略見框?1。
框1 ?PubMed檢索策略
randomized controlled trial[pt] controlled clinical trial[pt] randomized[tiab] placebo[tiab] clinical trials as topic[sh] randomly[tiab] trial[tiab] #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 exp animals/ not humans[mh] #8 NOT #9 mycophenolate mofetil[All Fields] mycophenolate[All Fields] MMF[All Fields] mycophenolic acid[All Fields] CellCept[All Fields] #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 henoeh sehonlein purpura nephritis[All Fields] Purpura nephritis[All Fields] HSPN[All Fields] HSP[All Fields] Henoeh-Sehonlein purpura[All Fields] HSP nephritis[All Fields] #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 #10 AND #16 AND #23
1.3 文獻篩選、資料提取和方法質量學評價
由2位研究者獨立篩選文獻,并按預先設計好的表格提取資料,而后交叉核對,如遇分歧,通過討論或與第三方討論確定。根據Cochrane系統評價員手冊5.1版推薦的質量評價方法[17],用統一的質量評價表對納入研究進行方法學質量評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.1軟件進行統計分析。對于二分類變量使用Mantel-Haenszel法來獲取比值比(OR)及其95%可信區間(CI),對于連續性變量使用Inverse Variance法來獲取均數差(MD)及其95%CI,檢驗水準為α=0.05。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗,P>0.1為研究間無統計學異質性。I2為25%、50%、75%分別表示低、中、高度異質性。如各研究結果間無統計學異質性,采用固定效應模型進行Meta分析;如存在統計學異質性,在解釋異質性的原因后,采用隨機效應模型進行Meta分析。當納入足夠多的研究時,使用RevMan軟件生成漏斗圖,判斷是否存在發表偏倚。若臨床試驗提供的數據不能進行Meta分析時,則只對其進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本特征
初檢出相關文獻179篇,經逐層篩選后,最終納入10篇文獻[18-27],共426例過敏性紫癜腎炎患者,其中試驗組231例,對照組195例。文獻篩選流程及結果見圖 1。納入研究的基本特征見表 1。


2.2 納入研究的偏倚風險評價
見表 2。

2.3 Meta分析結果
2.3.1 總體有效率
共納入10個研究[18-27],在治療隨訪6個月時,MMF組與對照組的總體有效率分別為76.5%和65.3%,其差異無統計學意義(P=0.40)(圖 2)。在治療隨訪12個月時,MMF組與對照組的總有效率分別為93.2%和73.4%,其差異有統計學意義(P=0.004)(圖 3)。亞組分析結果顯示:在治療6個月時,霉酚酸酯組與環磷酰胺組、來氟米特組或單用激素組的總有效率差異均無統計學意義(圖 2);而在治療12個月時,霉酚酸酯組總有效率優于環磷酰胺組[OR=6.58,95%CI(2.54,17.70),P=0.000 2]或硫唑嘌呤組[OR=49.40,95%CI(2.02,1207.15),P=0.02],其差異均有統計學意義,而與單用激素組和來氟米特組相比差異均無統計學意義(圖 3)。


2.3.2 不良反應發生率
共納入9個研究[19-27],MMF組總體不良反應發生35例(17.4%),而對照組發生77例(38.9%)。Meta分析結果顯示:霉酚酸酯組與環磷酰胺組[OR=0.25,95%CI(0.13,0.45),P<0.000 01]或單用激素組[OR=0.26,95%CI(0.09,0.79),P=0.02]不良反應發生率差異均有統計學意義,而與來氟米特組差異無統計學意義(圖 4)。

2.4 發表偏倚評估
基于治療12個月時總有效率這一結局進行漏斗圖分析,結果顯示漏斗圖不對稱,提示可能存在發表偏倚(圖 5)。

3 討論
過敏性紫癜性腎炎是一種小血管炎,臨床主要表現為非血小板減少性紫癜皮疹、非變形性關節炎、胃腸道癥狀和腎炎[1]。根據KDIGO指南,對于尿蛋白持續>0.5~1 g/d的兒童患者,首先推薦使用血管轉換酶抑制劑或血管緊張素受體抑制劑治療,若持續尿蛋白>1 g/d,試用血管轉換酶抑制劑或血管緊張素受體抑制劑無效后,考慮使用激素治療6個月,對于成人紫癜腎炎患者,KDIGO指南指出治療方案同兒童患者。但上述建議證據質量較低,對于免疫抑制劑的使用存在爭議[28]。
本系統評價共納入10個RCT,共426例患者,旨在評價霉酚酸酯治療過敏性紫癜腎炎的療效和安全性。與最近的RCT進行對比,本次系統評價顯示出霉酚酸酯具有良好的臨床療效,總體緩解率(完全緩解率+部分緩解率)優于環磷酰胺,而與來氟米特、硫唑嘌呤或單用激素相比孰優孰劣,需開展更多研究加以驗證。在安全性方面,霉酚酸酯的副作用主要表現為一過性轉氨酶升高和上呼吸道感染,而對照組主要為胃腸道副作用和轉氨酶升高。本次系統評價結果顯示,霉酚酸酯組總體不良反應發生率低于對照組,亞組分析顯示低于環磷酰胺組和單用激素組,與來氟米特組相當,因此其安全性較好。這提示我們,在臨床實踐中,霉酚酸酯治療過敏性紫癜腎炎緩解率高,能更有效地降低蛋白尿和血尿,副作用發生率和復發率低,是目前治療過敏性紫癜腎炎的一種較好方法。
本系統評價也存在一定的局限性。①系統評價是建立在已發表文獻的基礎之上,結論強度受納入研究質量等眾多因素影響,而本次系統評價納入RCT較少,樣本量較小,研究的方法學質量不高。②未納入灰色文獻及未發表文獻,其中3個研究隨訪時間僅6個月,1篇會議文獻未獲得全部信息,納入研究多數來自國內,缺乏國外大規模的RCT,并且在一些結局上研究間存在較大異質性。③漏斗圖呈非對稱性分布,存在發表偏倚可能。
綜上所述,當前有限證據顯示,接受霉酚酸酯聯合激素治療的過敏性紫癜腎炎患者較單用激素或與環磷酰胺、來氟米特、硫唑嘌呤聯合治療的患者,其療效和安全性更高。受納入研究數量和質量限制,該結論尚需進一步開展更多高質量研究驗證。