引用本文： 李敬, 朱保月, 李穎, 張建軍, 王維展. 卡維地洛治療高血壓合并糖尿病患者心律失常臨床療效與安全性的隨機對照試驗. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(2): 152-155. doi: 10.7507/1672-2531.20140026 復制
原發性高血壓（essential hypertension，EH）和糖尿病關系密切。有研究表明，EH患者常有糖耐量異常及胰島素抵抗，并且常同時合并心律失常；嚴重的心律失常更是導致EH患者死亡的原因[1]。另一方面，糖尿病患者也易合并EH。Greenberg等[2]研究顯示，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）合并EH者達50%左右。這2種疾病在同一患者體內并存時，增加了大血管、微血管并發癥的發生風險以及病死率[3]。目前有研究證實，卡維地洛具有抗缺血、抗心律失常、減緩心室重塑、改善預后等作用[4]。
本研究采用隨機對照試驗方法研究卡維地洛治療高血壓合并糖尿病患者心律失常的臨床效果及安全性，以期為其臨床應用提供依據。
1 對象與方法
1.1 研究對象
選擇2011年10月至2013年10月在河北醫科大學附屬哈勵遜國際和平醫院住院治療的高血壓合并糖尿病心律失常患者，按隨機數字表法分為試驗組和對照組。EH按2010版《中國高血壓防治指南》診斷標準[5]，同時排除繼發性高血壓；T2DM按中國2型糖尿病防治指南（2010版）診斷標準[6]，并排除其他類型糖尿病。且通過詢問病史、查體、心電圖檢查明確為并發心律失常；除外由洋地黃中毒/電解質紊亂/酸堿平衡失調/感染引起的心律失常、嚴重心力衰竭及多器官功能衰竭。
1.2 樣本量估算
根據文獻報道美托洛爾治療的有效率為70%左右[7]，本試驗加用卡維地洛后預計有效率達到90%，兩樣本率比較，計算樣本量。二者合計率為80%，α=0.05（單側），power檢驗效能=0.90，β=1-0.90=0.1，N=[（1.64+1.28）2 × 4（0.8）×（1-0.8）/（0.9-0.7）2]=136。每組取68例。
1.3 干預措施
兩組患者均給予針對原發病的治療（如所有病例的降糖治療均采用普通胰島素皮下注射）。對照組給予美托洛爾治療（國藥準字H32025391，阿斯利康制藥有限公司生產），初始劑量6.25 mg，一日2次、根據血壓、心率情況加量至25 mg，一日2次，治療12周。試驗組加用卡維地洛（國藥準字：J20040120，意大利羅氏公司生產），初始劑量6.25 mg，一日2次，根據血壓、心率情況加量至25 mg，一日2次，共治療12周。治療過程中觀察病情改善情況及藥物副作用，如頭暈、乏力、心動過緩、血壓過低（收縮壓＜90 mmHg）等癥狀。所有研究對象經Holter監測并自動分析記錄24小時內的竇性心動過速、房性期前收縮、室性期前收縮的發生次數、形態變化情況，并定時行血壓、心率、心電圖、血脂、血糖等檢查。
1.4 結局指標
總有效率、動態心電圖改善情況、血壓、心率、心電圖、血脂、血糖以及不良反應。
1.5 療效判斷標準
早搏療效判斷標準[8]：①顯效：早搏消失或減少＞90%；②有效：早搏減少50%～90%；③無效：早搏減少＜50%或無變化。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。
1.6 統計分析
所有資料均采用SPSS 17.0軟件進行統計分析，計量資料以
2 結果
2.1 一般情況
共納入140例患者，試驗組和對照組各70例。對照組10例患者失訪，僅采用PPS分析。
試驗組70例患者中，男34例、女36例；年齡58～70歲，平均66.82±5.24歲；病程1～10年，平均6.31±2.32年；其中房性期前收縮32例，竇性心動過速18例，室性期前收縮20例。對照組60例患者中，男39例、女21例；年齡59～71歲，平均67.53±7.16歲；病程1～11年，平均6.25±1.97年；其中房性期前收縮20例，竇性心動過速21例，室性期前收縮19例。
兩組間性別、年齡、基礎疾病、病程、臨床癥狀、心律失常類型均基線可比（P均＞0.05）。
2.2 療效比較
結果見表 1。秩和檢驗結果顯示，治療后兩組療效差異有統計學意義（Z=-3.381，P=0.001），試驗組顯效例數更多。試驗組總有效率明顯高于對照組，且差異有統計學意義（χ2=8.320，P=0.004）。
表1
兩組患者療效比較（例）
2.3 動態心電圖改善情況比較
結果見表 2。試驗組室性期前收縮的動態心電圖改善情況優于對照組，其差異有統計學意義（P＜0.05）。
表2
兩組患者動態心電圖改善情況比較（例）
2.4 血壓、心率、血糖、血脂比較
結果見表 3。經12周治療后，收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、心率（HR）明顯下降，其差異均有統計學意義（P＜0.01）。兩組治療前后空腹血糖、餐后2小時血糖、甘油三酯（TC）、總膽固醇（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）無明顯差異（P＞0.05）。
表3
兩組治療前后血壓、心率、血糖、血脂指標比較（2.5 不良反應
服藥過程中試驗組有3例出現消化道癥狀（輕微惡心、食欲不振），無其他不適，能堅持服藥，未做特殊處理，癥狀自行緩解；對照組有2例出現輕度頭暈及腹脹，亦未做處理，癥狀自行緩解。余病例未發現明顯不良反應。
2.6 依從性
兩組患者依從性無明顯差異。
3 討論
原發性高血壓合并糖尿病的因素很多，包括社會因素、遺傳因素、環境因素、生活因素等。這些因素相互作用，可引起多系統器官的損害，尤其是對心臟的損害特別明顯。隨病程延長，高血壓通過影響血流剪切力、冠狀動脈內皮功能、血管壁重塑等機制，造成心血管的慢性損傷，使心肌供血不足，發生心律失常，明顯加重左心室結構和功能損害[9, 10]。
長期以來認為，高血糖可引起迷走神經活性降低，使交感神經處于相對興奮狀態，心肌細胞的自律性增加，不應期縮短，室顫域下降，導致惡性心律失常的發生[11]。高血壓可加重心臟負擔，導致左心室肥大和心肌缺血[12]，因此原發性高血壓合并2型糖尿病更易導致心律失常的發生，且其嚴重程度高于原發性高血壓和2型糖尿病單獨存在的情況。高血壓合并糖尿病會明顯加重患者左心室結構和功能損害，且心臟電重構，促使了心律失常的發生[13]。有研究報告，高血壓合并糖尿病心律失常患者的房性期前收縮發生率最高，其次是竇性心動過速[14]。對高血壓合并糖尿病心律失常患者伴有癥狀的竇性心動過速、房性期前收縮，應首選β受體阻滯劑治療。
卡維地洛是第三代β受體阻滯劑，其無內源性擬交感活性，對于機體糖脂代謝幾乎無影響，且其兼有α1及β1、β2受體阻斷作用[15]。其中α1受體阻滯作用使平滑肌松弛，擴張血管，不同程度地恢復內皮功能和血管結構，降低血管壁壓力，從而使外周阻力下降，心臟負荷減輕，并且可以減少后除極和觸發活動[16, 17]。β受體阻滯作用能拮抗過度亢進的交感神經興奮引起的神經內分泌紊亂，更好地降低腎上腺素能活性，β2受體對心肌纖維化和心室重構的不良影響，減慢心率，提高心率變異性，預防或減輕心肌缺血作用和抗心律失常作用。其還可通過阻斷β2受體的過度激活，減少K+向細胞內轉運，抑制低鉀血癥導致的室性心律失常。卡維地洛有強大的抗氧化作用，可清除自由基，保護心肌細胞，降低血漿腦鈉肽水平，打破患者體內兒茶酚胺、腎上腺皮質激素過度分泌的惡性循環[18]。因此，其具有抗缺血、抗心律失常、減緩心室重塑、改善預后等作用。此外，大劑量應用卡維地洛，有一定的鈣拮抗作用，從而阻斷鈣通道，阻滯β1受體，減少心臟的cAMP水平，可降低復雜性室性心律失常乃至猝死發生，且不同程度地減輕心律失常的發生[19]。
糖尿病會損害周圍血管，減少其血流量而減小一氧化氮（NO）誘導的血管擴張作用，而卡維地洛可使血管擴張而抵消其作用。此外，卡維地洛可安全地用于治療高血壓合并糖代謝及脂代謝異常的患者，對糖尿病和非糖尿病患者胰島素敏感性有益處，如增加胰島素敏感性，降低血糖和糖化血紅蛋白（HbA1c）。這些與卡維地洛的α1受體阻滯劑作用及清除氧自由基、抑制脂質過氧化，調節紊亂的糖、脂代謝作用有關。服用卡維地洛的患者中，β2-AR基因多態性可能會影響胰島素和三酰甘油水平。
本研究結果顯示，試驗組總有效率（χ2=8.320，P=0.004）和室性期前收縮的動態心電圖改善情況（χ2=5.333，P=0.143）優于對照組，其差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療后血壓和心率較治療前均明顯改善，且治療后試驗組與對照組血壓和心率差異有統計學意義，試驗組更優。治療過程中，試驗組有3例出現消化道癥狀其癥狀輕微，均能自行緩解。
終上所述，卡維地洛治療高血壓合并糖尿病心律失常患者的臨床效果顯著，安全有效，值得臨床應用。但受納入研究及樣本量較少等限制，上述結論仍需開展更多高質量研究加以驗證。
原發性高血壓（essential hypertension，EH）和糖尿病關系密切。有研究表明，EH患者常有糖耐量異常及胰島素抵抗，并且常同時合并心律失常；嚴重的心律失常更是導致EH患者死亡的原因[1]。另一方面，糖尿病患者也易合并EH。Greenberg等[2]研究顯示，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）合并EH者達50%左右。這2種疾病在同一患者體內并存時，增加了大血管、微血管并發癥的發生風險以及病死率[3]。目前有研究證實，卡維地洛具有抗缺血、抗心律失常、減緩心室重塑、改善預后等作用[4]。
本研究采用隨機對照試驗方法研究卡維地洛治療高血壓合并糖尿病患者心律失常的臨床效果及安全性，以期為其臨床應用提供依據。
1 對象與方法
1.1 研究對象
選擇2011年10月至2013年10月在河北醫科大學附屬哈勵遜國際和平醫院住院治療的高血壓合并糖尿病心律失常患者，按隨機數字表法分為試驗組和對照組。EH按2010版《中國高血壓防治指南》診斷標準[5]，同時排除繼發性高血壓；T2DM按中國2型糖尿病防治指南（2010版）診斷標準[6]，并排除其他類型糖尿病。且通過詢問病史、查體、心電圖檢查明確為并發心律失常；除外由洋地黃中毒/電解質紊亂/酸堿平衡失調/感染引起的心律失常、嚴重心力衰竭及多器官功能衰竭。
1.2 樣本量估算
根據文獻報道美托洛爾治療的有效率為70%左右[7]，本試驗加用卡維地洛后預計有效率達到90%，兩樣本率比較，計算樣本量。二者合計率為80%，α=0.05（單側），power檢驗效能=0.90，β=1-0.90=0.1，N=[（1.64+1.28）2 × 4（0.8）×（1-0.8）/（0.9-0.7）2]=136。每組取68例。
1.3 干預措施
兩組患者均給予針對原發病的治療（如所有病例的降糖治療均采用普通胰島素皮下注射）。對照組給予美托洛爾治療（國藥準字H32025391，阿斯利康制藥有限公司生產），初始劑量6.25 mg，一日2次、根據血壓、心率情況加量至25 mg，一日2次，治療12周。試驗組加用卡維地洛（國藥準字：J20040120，意大利羅氏公司生產），初始劑量6.25 mg，一日2次，根據血壓、心率情況加量至25 mg，一日2次，共治療12周。治療過程中觀察病情改善情況及藥物副作用，如頭暈、乏力、心動過緩、血壓過低（收縮壓＜90 mmHg）等癥狀。所有研究對象經Holter監測并自動分析記錄24小時內的竇性心動過速、房性期前收縮、室性期前收縮的發生次數、形態變化情況，并定時行血壓、心率、心電圖、血脂、血糖等檢查。
1.4 結局指標
總有效率、動態心電圖改善情況、血壓、心率、心電圖、血脂、血糖以及不良反應。
1.5 療效判斷標準
早搏療效判斷標準[8]：①顯效：早搏消失或減少＞90%；②有效：早搏減少50%～90%；③無效：早搏減少＜50%或無變化。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。
1.6 統計分析
所有資料均采用SPSS 17.0軟件進行統計分析，計量資料以
2 結果
2.1 一般情況
共納入140例患者，試驗組和對照組各70例。對照組10例患者失訪，僅采用PPS分析。
試驗組70例患者中，男34例、女36例；年齡58～70歲，平均66.82±5.24歲；病程1～10年，平均6.31±2.32年；其中房性期前收縮32例，竇性心動過速18例，室性期前收縮20例。對照組60例患者中，男39例、女21例；年齡59～71歲，平均67.53±7.16歲；病程1～11年，平均6.25±1.97年；其中房性期前收縮20例，竇性心動過速21例，室性期前收縮19例。
兩組間性別、年齡、基礎疾病、病程、臨床癥狀、心律失常類型均基線可比（P均＞0.05）。
2.2 療效比較
結果見表 1。秩和檢驗結果顯示，治療后兩組療效差異有統計學意義（Z=-3.381，P=0.001），試驗組顯效例數更多。試驗組總有效率明顯高于對照組，且差異有統計學意義（χ2=8.320，P=0.004）。
表1
兩組患者療效比較（例）
2.3 動態心電圖改善情況比較
結果見表 2。試驗組室性期前收縮的動態心電圖改善情況優于對照組，其差異有統計學意義（P＜0.05）。
表2
兩組患者動態心電圖改善情況比較（例）
2.4 血壓、心率、血糖、血脂比較
結果見表 3。經12周治療后，收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、心率（HR）明顯下降，其差異均有統計學意義（P＜0.01）。兩組治療前后空腹血糖、餐后2小時血糖、甘油三酯（TC）、總膽固醇（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）無明顯差異（P＞0.05）。
表3
兩組治療前后血壓、心率、血糖、血脂指標比較（2.5 不良反應
服藥過程中試驗組有3例出現消化道癥狀（輕微惡心、食欲不振），無其他不適，能堅持服藥，未做特殊處理，癥狀自行緩解；對照組有2例出現輕度頭暈及腹脹，亦未做處理，癥狀自行緩解。余病例未發現明顯不良反應。
2.6 依從性
兩組患者依從性無明顯差異。
3 討論
原發性高血壓合并糖尿病的因素很多，包括社會因素、遺傳因素、環境因素、生活因素等。這些因素相互作用，可引起多系統器官的損害，尤其是對心臟的損害特別明顯。隨病程延長，高血壓通過影響血流剪切力、冠狀動脈內皮功能、血管壁重塑等機制，造成心血管的慢性損傷，使心肌供血不足，發生心律失常，明顯加重左心室結構和功能損害[9, 10]。
長期以來認為，高血糖可引起迷走神經活性降低，使交感神經處于相對興奮狀態，心肌細胞的自律性增加，不應期縮短，室顫域下降，導致惡性心律失常的發生[11]。高血壓可加重心臟負擔，導致左心室肥大和心肌缺血[12]，因此原發性高血壓合并2型糖尿病更易導致心律失常的發生，且其嚴重程度高于原發性高血壓和2型糖尿病單獨存在的情況。高血壓合并糖尿病會明顯加重患者左心室結構和功能損害，且心臟電重構，促使了心律失常的發生[13]。有研究報告，高血壓合并糖尿病心律失常患者的房性期前收縮發生率最高，其次是竇性心動過速[14]。對高血壓合并糖尿病心律失常患者伴有癥狀的竇性心動過速、房性期前收縮，應首選β受體阻滯劑治療。
卡維地洛是第三代β受體阻滯劑，其無內源性擬交感活性，對于機體糖脂代謝幾乎無影響，且其兼有α1及β1、β2受體阻斷作用[15]。其中α1受體阻滯作用使平滑肌松弛，擴張血管，不同程度地恢復內皮功能和血管結構，降低血管壁壓力，從而使外周阻力下降，心臟負荷減輕，并且可以減少后除極和觸發活動[16, 17]。β受體阻滯作用能拮抗過度亢進的交感神經興奮引起的神經內分泌紊亂，更好地降低腎上腺素能活性，β2受體對心肌纖維化和心室重構的不良影響，減慢心率，提高心率變異性，預防或減輕心肌缺血作用和抗心律失常作用。其還可通過阻斷β2受體的過度激活，減少K+向細胞內轉運，抑制低鉀血癥導致的室性心律失常。卡維地洛有強大的抗氧化作用，可清除自由基，保護心肌細胞，降低血漿腦鈉肽水平，打破患者體內兒茶酚胺、腎上腺皮質激素過度分泌的惡性循環[18]。因此，其具有抗缺血、抗心律失常、減緩心室重塑、改善預后等作用。此外，大劑量應用卡維地洛，有一定的鈣拮抗作用，從而阻斷鈣通道，阻滯β1受體，減少心臟的cAMP水平，可降低復雜性室性心律失常乃至猝死發生，且不同程度地減輕心律失常的發生[19]。
糖尿病會損害周圍血管，減少其血流量而減小一氧化氮（NO）誘導的血管擴張作用，而卡維地洛可使血管擴張而抵消其作用。此外，卡維地洛可安全地用于治療高血壓合并糖代謝及脂代謝異常的患者，對糖尿病和非糖尿病患者胰島素敏感性有益處，如增加胰島素敏感性，降低血糖和糖化血紅蛋白（HbA1c）。這些與卡維地洛的α1受體阻滯劑作用及清除氧自由基、抑制脂質過氧化，調節紊亂的糖、脂代謝作用有關。服用卡維地洛的患者中，β2-AR基因多態性可能會影響胰島素和三酰甘油水平。
本研究結果顯示，試驗組總有效率（χ2=8.320，P=0.004）和室性期前收縮的動態心電圖改善情況（χ2=5.333，P=0.143）優于對照組，其差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療后血壓和心率較治療前均明顯改善，且治療后試驗組與對照組血壓和心率差異有統計學意義，試驗組更優。治療過程中，試驗組有3例出現消化道癥狀其癥狀輕微，均能自行緩解。
終上所述，卡維地洛治療高血壓合并糖尿病心律失常患者的臨床效果顯著，安全有效，值得臨床應用。但受納入研究及樣本量較少等限制，上述結論仍需開展更多高質量研究加以驗證。
