引用本文： 郭別川, 柯敏, 田朕, 王萍, 喬晨. 抗VEGF類藥物治療CRVO-ME效果的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(1): 44-51. doi: 10.7507/1672-2531.20140009 復制
視網膜中央靜脈阻塞繼發的黃斑水腫（central retinal vein occlusion-macular edema，CRVO-ME）是導致視力受損的一種常見疾病，其嚴重影響患者的生活質量，并給社會帶來沉重的負擔。Rogers等[1]發現，全球CRVO發病率高達0.8‰。在我國北京CRVO的發病率為0.7‰ [2]。Maxwell等[3]發現，CRVO的主要發病誘因為高血壓、高齡、糖尿病、血液高凝和眼內壓升高。其主要臨床癥狀為視力降低和視野缺損[4]。不同類型的CRVO患者預后不同，其主要分為兩種類型：缺血性和非缺血性CRVO，前者預后較差，后者預后較好[5]；近1/3的非缺血性CRVO最終將進展為缺血性CRVO [6]。
CRVO-ME是導致視力損害的最重要原因，尤其是缺血性CRVO。目前并無針對視網膜CRVO-ME的標準干預措施。現有的CRVO-ME治療方法，包括激光治療、激素類藥物治療和手術治療，雖有一定的臨床效果[7-9]，但均存在不同程度爭議[10]。McAllister等[11]指出，采用激光光凝治療黃斑水腫，75%患者的視力優于空白對照組，但其優勢僅持續約18個月，且18%的患者光凝部位會出現新生血管，最終需手術切除玻璃體。糖皮質激素的短期療效尚可，但長期療效欠佳，而且玻璃體內長期注射激素可增加眼內壓升高的風險[12]。PACORES研究表明，手術并發癥高，且手術本身不能改善CRVO預后[13]。此外，有研究表明，溶栓治療會帶來嚴重并發癥[14]，如玻璃體出血和全身出血并發癥。與既往療法不同，抗血管生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）類藥物是一種全新作用方式的藥物，目前市面上主要有貝伐單抗、哌加他尼納、雷珠單抗、阿柏西普（VEGF Trap-Eye）共四類，為驗證其有效性，已有針對此類藥物的多中心隨機對照試驗（RCT），但對其結果褒貶不一，且缺乏針對抗VEGF治療CRVO-ME的系統評價。
為探討該類藥物對CRVO-ME患者的療效，我們采用循證醫學方法，對現有采用此類藥物治療CRVO-ME的RCT進行系統評價，以期為其臨床應用提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機或非隨機對照試驗。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
年齡 > 18歲的CRVO-ME患者，并經眼底鏡、FFA和OCT證實。
1.1.3 干預措施
試驗組干預措施為VEGF類藥物治療，其他臨床治療與對照組相同；對照組采用佯裝注射（安慰劑），其余同試驗組。
1.1.4 結局指標
結局指標采用量表評分。主要結局指標為患眼短期和長期的最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）和黃斑中央厚度（central fovea thickness，CFT）。觀察時間以 < 6個月為短期， > 12個月為長期[15]。患眼的視功能改善主要測量方法包括：① ETDRS letters量表[16]對最佳校準視力評分；②通過OCT測量患眼的黃斑中心凹厚度。
1.1.5 排除標準
重復發表；未提供充分原始數據且索取無果；樣本量 < 10例；僅有摘要而缺乏全文。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2012年第11期）、EMbase、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，查找關于抗VEGF藥物治療CRVO-ME的RCT。檢索時限均為從建庫到2012年12月。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
框?1 ?PubMed檢索策略
ophthalmology OR ophthalmic OR ophthalmological CRVO OR central retinal vein occlusion macular edema OR ME VEGF OR vascular endothelial growth factor RCT OR randomized controlled trial #1AND #2 AND#3
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料、評價質量，并交叉核對。如遇分歧，討論解決。資料提取內容包括樣本量、抽樣和分組的方法和過程、研究對象的基本特征、結局指標中連續性指標的均數和標準差等。然后采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [17]的RCT偏倚風險評估工具對納入研究的方法學質量進行評價。基于系統評價的結果，應用GRADE系統推薦分級方法[18]評價證據質量，而后采用GRADEpro 3.6軟件對證據質量進行分級。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.1軟件進行Meta分析。首先通過χ2檢驗確定研究間是否存在異質性。若P > 0.1，I2 < 50%，可認為各研究結果間具有同質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P < 0.1，I2≥50%，但臨床上判斷各研究結果間具有一致性需進行合并時，則采用隨機效應模型進行Meta分析。若異質性過大，則僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果及基本特征
初檢出相關文獻80篇，最終納入9個研究[15, 19-26]，包括1 072例患者，1 072只眼，均為英文。其中，Heier等[15]、Epstein等[19]、Brown等[20]和Campochiaro等[21]這4個研究中，前6個月對照組采用佯裝注射治療，6個月后根據患者病情，給予與治療組一樣的后續治療。納入研究的基本特征見表 1。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入研究的基本特征
2.2 納入研究的方法學質量評價
結果見表 2。
表2
納入研究的方法學質量
2.3 Meta分析結果
2.3.1 短期治療后BCVA變化
共5個研究[22-26]報告了抗VEGF藥物治療對CRVO-ME患者ETDRS letters量表BCVA的影響。其中1個研究[26]報告了試驗組平均提升14.1個字母，對照組平均降低2.0個字母（P < 0.003），但未給出其可信區間。我們與作者聯系未果，故僅將4個研究[22-25]的數據進行合并分析。隨機效應模型Meta分析結果顯示：抗VEGF組的BCVA變化大于對照組，其差異有統計學意義[MD=16.27，95%CI（9.98，22.55），P < 0.000 01]（圖 2）。敏感性分析結果顯示，逐個剔除納入研究后，其合并效應量差異仍具有統計學意義。
圖2
短期抗VEGF藥物治療后兩組BCVA變化比較的Meta分析
2.3.2 短期治療后CFT變化
共5個研究[22-26]報告了抗VEGF藥物治療CRVO-ME對患者OCT測量CFT厚度的影響。其中1個研究[26]報告了試驗組平均降低426 μm，對照組平均降低102 μm（P < 0.001）；但未給出可信區間。我們與作者聯系未果，故僅將4個研究[22-25]的數據進行合并分析。隨機效應模型Meta分析結果顯示：抗VEGF組的CFT變化大于對照組，其差異有統計學意義[MD=245.25，95%CI（136.02，354.48），P < 0.000 1]（圖 3）。異質性過高可能與Wroblewski等[26]研究的pegaptanib sodium劑量和具體類別有關。敏感性分析結果顯示，逐個剔除納入研究后，其合并效應量仍具有統計學意義。
圖3
短期抗VEGF藥物治療后兩組CFT變化比較的Meta分析
2.3.3 短期治療后BCVA上升≥15個字母比例變化
共5個研究[22-26]報告了短期治療后BCVA上升≥15個字母比例變化。其中4個研究[22-25]報告了BCVA上升≥15個字母比例，另外1個研究[26]未直接給出試驗組和對照組患者BCVA≥15個字母的例數，故僅將4個研究[22-25]的數據進行合并分析。隨機效應模型Meta分析結果顯示：抗VEGF組的BCVA上升≥15個字母比例變化大于對照組，其差異有統計學意義[OR=4.43，95%CI（2.23，8.83），P < 0.000 1]（圖 4）。敏感性分析結果顯示，逐個剔除納入研究后，其合并效應量仍具有統計學意義。
圖4
短期抗VEGF藥物治療后兩組BCVA上升≥15個字母比例變化比較的Meta分析
2.3.4 長期治療后BCVA上升≥15個字母比例變化
共4個研究[15, 19-21]報告了長期治療后BCVA上升≥15個字母比例變化。其中3個研究[19-21]是在短期的隨機對照試驗后，后6個月期間未繼續采取對照方法給予干預，而是對所有患者均給予相應抗VEGF藥物。而1個研究[15]歷經了24個月的觀察，即在完成CRUISE試驗和后續6個月治療觀察的基礎上，又繼續對所有在研患者給予ranibizumab治療并觀察了1年。其中，對照組和試驗組患者BCVA上升≥15個字母比例分別為38.3%（sham/0.5 mg）（CRUISE試驗時為空白對照組）、38.6%（0.3/0.5 mg）（CRUISE試驗時為試驗組注射0.3 mg）和45.1%（0.5/0.5 mg）（CRUISE試驗時為試驗組注射0.5 mg）。故僅將3個研究[19-21]的數據進行合并分析。固定效應模型Meta分析結果顯示：抗VEGF組BCVA上升≥15個字母比例變化大于對照組，其差異有統計學意義[OR=2.25，95%CI（1.56，3.23），P < 0.000 1]（圖 5）。敏感性分析結果顯示，逐個剔除納入研究后，其合并效應量仍具有統計學意義。
圖5
長期抗VEGF藥物治療后兩組對BCVA上升≥15個字母比例變化比較的Meta分析
2.3.5 其他
由于各研究對其他方面的影響報告不一致，故未行Meta分析。短期療效：Kinge等[22]研究結果顯示，1例患者在注射雷珠單抗后，很快出現了視網膜中央動脈栓塞。無眼內炎、其他感染、視網膜脫落或醫源性白內障的形成；在對照組，1例患者發生了視網膜脫落并接受了激光光凝治療，另1例患者發生了新生血管增生并接受了全視網膜光凝治療。Boyer等[23]的研究結果顯示，VEGF Trap-Eye治療最常見的不利影響主要是由于注射過程引起的，表現為結膜下出血、眼痛；VEGF Trap-Eye治療組發生了眼內炎、黃斑病變、眼部不適及視網膜動脈阻塞等不利影響，對照組發生了玻璃體腔出血、新生血管性青光眼、虹膜新生血管化和視網膜出血等不利影響；和對照組相比，VEGF Trap-Eye阻斷了新生血管的進程，眼部并發癥及嚴重并發癥發生較少。Epstein等[24]研究結果顯示試驗觀察期間，試驗組未發生新生血管化，而對照組發生了5例虹膜新生血管化；治療組未發生眼內炎、視網膜脫離等眼部并發癥，無眼外不良反應發生。Brown等[25]研究結果顯示試驗觀察期間，雷珠單抗組患者的眼部和非眼部不良反應均較對照組少；這些不良反應包括玻璃體出血、虹膜新生血管化、新生血管性青光眼、視網膜中央動脈阻塞、心肌梗死、心絞痛及高血壓。Wroblewski等[26]研究結果顯示試驗觀察期間，無眼部相關不良反應的報告；沒有和抗VEGF相關的系統性不良反應的報告。
長期療效：Brown等[20]研究結果顯示試驗觀察期間，治療措施的急性并發癥為視力急劇減退、結膜出血、眼痛和眼內壓升高，但對照組和試驗組之間的差異無統計學意義；和VEGF Trap-Eye相關的眼部及系統不良反應未曾報告。Epstein等[19]研究結果顯示在48周的治療期間，無眼內炎、網膜脫離等不良反應發生，且無全身不良反應發生。Heier等[15]研究結果顯示：注射部位最常見的并發癥為結膜出血；干預組發生2例眼內炎，但差異無統計學意義；全身不良反應主要為高血壓和鼻咽炎。Campochiaro等[21]研究結果顯示，干預組和對照組不良反應無明顯差異。
2.4 GRADE證據質量分級
本研究主要有4個結局，分別為短期內抗VEGF藥物引起的CRVO-ME患者的BCVA變化值、CFT變化值和BCVA變化≥15個字母比例，以及長期療效BCVA變化≥15個字母比例。其GRADE證據質量除短期內BCVA的改變為中等外，其余3個結局均為低等（表 3）。
表3
抗VEGF藥物治療后CRVO-ME患者的視功能恢復效果總結表
3 討論
3.1 納入研究的偏倚風險來源
短期觀察的5個研究[22-26]均采用了隨機對照試驗和雙盲，試驗結果數據完整，無選擇性報告；由于Kinge等[22]引用文獻未標明隨機分組的具體實施方法，所以分配隱藏選擇“不清楚”；Kinge等[22]和Boyer等[23]對資料收集和分析人員未實施盲法；而長期觀察的4個研究[15, 19-21]均采用了前期隨機對照試驗方法，但后期試驗組和對照組干預措施一樣，且缺乏雙盲，試驗結果數據完整，無選擇性報告；由于長期試驗后期未行隨機對照和雙盲方法，所以分配隱藏選擇“否”。
3.2 敏感性分析結果
對于納入評價的4個結局，其敏感性分析發現，逐個剔除納入研究后，其合并效應量仍具有統計學意義，表明4個結局的Meta分析結果均較穩定。
3.3 抗VEGF療法對CRVO-ME的治療效果
本研究評價抗VEGF藥物短期療效的主要方法為采用ETDRS letters量表法評估治療前后的BCV、BCVA上升是否≥15個字母、OCT測量治療前后CFT值。其中BCVA的改變和CFT的改變作為連續變量，可定量評估其恢復的狀況，而BCVA上升是否≥15個字母只能定性評價其恢復狀況。臨床上多采用BCVA改變≥15個字母比例作為研究視網膜新生血管性病變時的主要指標[19, 20, 27]，因為該指標意味著視角變化1倍，且同NEI VFQ-25評分變化的顯著性具有一致性[28]，故本文主要采用BCVA改變≥15個字母比例來評價抗VEGF藥物的長期療效。
本系統評價結果表明，和對照組的佯裝注射相比，注射抗VEGF藥物后，CRVO-ME患者的視功能得到改善。GRADE系統推薦結果顯示，BCVA變化屬于中等證據質量，原因在于各研究結果間異質性明顯，這可能與藥物種類、劑量和給藥周期不同有關。CFT變化和BCVA改變≥15個字母屬于低證據質量，原因在于各研究結果間異質性明顯，這可能與納入研究數量少有關。
由于CRVO-ME是導致視力下降較常見的一種眼科疾病，目前雖有多種治療方法，但療效欠佳且缺乏循證醫學證據。黃斑水腫系由于黃斑區毛細血管受損，視網膜滲漏液集聚于外叢狀層[29]。CRVO-ME可導致患眼視物變形、視力下降，主要是由VEGF引起的[30]。CRVO的患眼中VEGF水平和視網膜缺血、新生血管及視網膜水腫的嚴重性呈正相關[31]。新生血管的產生是導致視力下降的主要病理機制[32]。抗VEGF藥物是一種針對VEGF的全新靶向治療藥物，其靶向作用機理使其臨床治療CRVO-ME被高度關注，而且此類藥物另一優勢在于能夠降低新生血管性青光眼的發生率。抗VEGF療法的局部和全身不良反應較少，具有良好的恢復視功能的作用，但其市場價格較昂貴，臨床醫生可根據患者的實際情況將抗VEGF療法作為推薦。因為納入研究的抗VEGF療法的藥物種類、劑量、作用周期有較大差異，以及納入研究的數量有限，因此未對藥物不良反應行相關Meta分析。在長期觀察的研究中，并未從研究開始到結束都嚴格執行隨機對照試驗方案，故抗VEGF藥物的長期效果仍需開展高質量研究進行驗證。另外，由于納入研究中未就不同類型、不同年齡段、不同患病時間的CRVO-ME患者使用抗VEGF藥物進行更為細致的分析，臨床醫生在實際用藥中對患者進行個體化用藥顯得尤為重要。
綜上所述，尚需開展針對具體種類的抗VEGF藥物進行大樣本量、多中心、方法科學和規范的高質量RCT，以進一步驗證抗VEGF療法對CRVO-ME患者的治療效果。
視網膜中央靜脈阻塞繼發的黃斑水腫（central retinal vein occlusion-macular edema，CRVO-ME）是導致視力受損的一種常見疾病，其嚴重影響患者的生活質量，并給社會帶來沉重的負擔。Rogers等[1]發現，全球CRVO發病率高達0.8‰。在我國北京CRVO的發病率為0.7‰ [2]。Maxwell等[3]發現，CRVO的主要發病誘因為高血壓、高齡、糖尿病、血液高凝和眼內壓升高。其主要臨床癥狀為視力降低和視野缺損[4]。不同類型的CRVO患者預后不同，其主要分為兩種類型：缺血性和非缺血性CRVO，前者預后較差，后者預后較好[5]；近1/3的非缺血性CRVO最終將進展為缺血性CRVO [6]。
CRVO-ME是導致視力損害的最重要原因，尤其是缺血性CRVO。目前并無針對視網膜CRVO-ME的標準干預措施。現有的CRVO-ME治療方法，包括激光治療、激素類藥物治療和手術治療，雖有一定的臨床效果[7-9]，但均存在不同程度爭議[10]。McAllister等[11]指出，采用激光光凝治療黃斑水腫，75%患者的視力優于空白對照組，但其優勢僅持續約18個月，且18%的患者光凝部位會出現新生血管，最終需手術切除玻璃體。糖皮質激素的短期療效尚可，但長期療效欠佳，而且玻璃體內長期注射激素可增加眼內壓升高的風險[12]。PACORES研究表明，手術并發癥高，且手術本身不能改善CRVO預后[13]。此外，有研究表明，溶栓治療會帶來嚴重并發癥[14]，如玻璃體出血和全身出血并發癥。與既往療法不同，抗血管生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）類藥物是一種全新作用方式的藥物，目前市面上主要有貝伐單抗、哌加他尼納、雷珠單抗、阿柏西普（VEGF Trap-Eye）共四類，為驗證其有效性，已有針對此類藥物的多中心隨機對照試驗（RCT），但對其結果褒貶不一，且缺乏針對抗VEGF治療CRVO-ME的系統評價。
為探討該類藥物對CRVO-ME患者的療效，我們采用循證醫學方法，對現有采用此類藥物治療CRVO-ME的RCT進行系統評價，以期為其臨床應用提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機或非隨機對照試驗。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
年齡 > 18歲的CRVO-ME患者，并經眼底鏡、FFA和OCT證實。
1.1.3 干預措施
試驗組干預措施為VEGF類藥物治療，其他臨床治療與對照組相同；對照組采用佯裝注射（安慰劑），其余同試驗組。
1.1.4 結局指標
結局指標采用量表評分。主要結局指標為患眼短期和長期的最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）和黃斑中央厚度（central fovea thickness，CFT）。觀察時間以 < 6個月為短期， > 12個月為長期[15]。患眼的視功能改善主要測量方法包括：① ETDRS letters量表[16]對最佳校準視力評分；②通過OCT測量患眼的黃斑中心凹厚度。
1.1.5 排除標準
重復發表；未提供充分原始數據且索取無果；樣本量 < 10例；僅有摘要而缺乏全文。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2012年第11期）、EMbase、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，查找關于抗VEGF藥物治療CRVO-ME的RCT。檢索時限均為從建庫到2012年12月。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
框?1 ?PubMed檢索策略
ophthalmology OR ophthalmic OR ophthalmological CRVO OR central retinal vein occlusion macular edema OR ME VEGF OR vascular endothelial growth factor RCT OR randomized controlled trial #1AND #2 AND#3
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料、評價質量，并交叉核對。如遇分歧，討論解決。資料提取內容包括樣本量、抽樣和分組的方法和過程、研究對象的基本特征、結局指標中連續性指標的均數和標準差等。然后采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [17]的RCT偏倚風險評估工具對納入研究的方法學質量進行評價。基于系統評價的結果，應用GRADE系統推薦分級方法[18]評價證據質量，而后采用GRADEpro 3.6軟件對證據質量進行分級。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.1軟件進行Meta分析。首先通過χ2檢驗確定研究間是否存在異質性。若P > 0.1，I2 < 50%，可認為各研究結果間具有同質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P < 0.1，I2≥50%，但臨床上判斷各研究結果間具有一致性需進行合并時，則采用隨機效應模型進行Meta分析。若異質性過大，則僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果及基本特征
初檢出相關文獻80篇，最終納入9個研究[15, 19-26]，包括1 072例患者，1 072只眼，均為英文。其中，Heier等[15]、Epstein等[19]、Brown等[20]和Campochiaro等[21]這4個研究中，前6個月對照組采用佯裝注射治療，6個月后根據患者病情，給予與治療組一樣的后續治療。納入研究的基本特征見表 1。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入研究的基本特征
2.2 納入研究的方法學質量評價
結果見表 2。
表2
納入研究的方法學質量
2.3 Meta分析結果
2.3.1 短期治療后BCVA變化
共5個研究[22-26]報告了抗VEGF藥物治療對CRVO-ME患者ETDRS letters量表BCVA的影響。其中1個研究[26]報告了試驗組平均提升14.1個字母，對照組平均降低2.0個字母（P < 0.003），但未給出其可信區間。我們與作者聯系未果，故僅將4個研究[22-25]的數據進行合并分析。隨機效應模型Meta分析結果顯示：抗VEGF組的BCVA變化大于對照組，其差異有統計學意義[MD=16.27，95%CI（9.98，22.55），P < 0.000 01]（圖 2）。敏感性分析結果顯示，逐個剔除納入研究后，其合并效應量差異仍具有統計學意義。
圖2
短期抗VEGF藥物治療后兩組BCVA變化比較的Meta分析
2.3.2 短期治療后CFT變化
共5個研究[22-26]報告了抗VEGF藥物治療CRVO-ME對患者OCT測量CFT厚度的影響。其中1個研究[26]報告了試驗組平均降低426 μm，對照組平均降低102 μm（P < 0.001）；但未給出可信區間。我們與作者聯系未果，故僅將4個研究[22-25]的數據進行合并分析。隨機效應模型Meta分析結果顯示：抗VEGF組的CFT變化大于對照組，其差異有統計學意義[MD=245.25，95%CI（136.02，354.48），P < 0.000 1]（圖 3）。異質性過高可能與Wroblewski等[26]研究的pegaptanib sodium劑量和具體類別有關。敏感性分析結果顯示，逐個剔除納入研究后，其合并效應量仍具有統計學意義。
圖3
短期抗VEGF藥物治療后兩組CFT變化比較的Meta分析
2.3.3 短期治療后BCVA上升≥15個字母比例變化
共5個研究[22-26]報告了短期治療后BCVA上升≥15個字母比例變化。其中4個研究[22-25]報告了BCVA上升≥15個字母比例，另外1個研究[26]未直接給出試驗組和對照組患者BCVA≥15個字母的例數，故僅將4個研究[22-25]的數據進行合并分析。隨機效應模型Meta分析結果顯示：抗VEGF組的BCVA上升≥15個字母比例變化大于對照組，其差異有統計學意義[OR=4.43，95%CI（2.23，8.83），P < 0.000 1]（圖 4）。敏感性分析結果顯示，逐個剔除納入研究后，其合并效應量仍具有統計學意義。
圖4
短期抗VEGF藥物治療后兩組BCVA上升≥15個字母比例變化比較的Meta分析
2.3.4 長期治療后BCVA上升≥15個字母比例變化
共4個研究[15, 19-21]報告了長期治療后BCVA上升≥15個字母比例變化。其中3個研究[19-21]是在短期的隨機對照試驗后，后6個月期間未繼續采取對照方法給予干預，而是對所有患者均給予相應抗VEGF藥物。而1個研究[15]歷經了24個月的觀察，即在完成CRUISE試驗和后續6個月治療觀察的基礎上，又繼續對所有在研患者給予ranibizumab治療并觀察了1年。其中，對照組和試驗組患者BCVA上升≥15個字母比例分別為38.3%（sham/0.5 mg）（CRUISE試驗時為空白對照組）、38.6%（0.3/0.5 mg）（CRUISE試驗時為試驗組注射0.3 mg）和45.1%（0.5/0.5 mg）（CRUISE試驗時為試驗組注射0.5 mg）。故僅將3個研究[19-21]的數據進行合并分析。固定效應模型Meta分析結果顯示：抗VEGF組BCVA上升≥15個字母比例變化大于對照組，其差異有統計學意義[OR=2.25，95%CI（1.56，3.23），P < 0.000 1]（圖 5）。敏感性分析結果顯示，逐個剔除納入研究后，其合并效應量仍具有統計學意義。
圖5
長期抗VEGF藥物治療后兩組對BCVA上升≥15個字母比例變化比較的Meta分析
2.3.5 其他
由于各研究對其他方面的影響報告不一致，故未行Meta分析。短期療效：Kinge等[22]研究結果顯示，1例患者在注射雷珠單抗后，很快出現了視網膜中央動脈栓塞。無眼內炎、其他感染、視網膜脫落或醫源性白內障的形成；在對照組，1例患者發生了視網膜脫落并接受了激光光凝治療，另1例患者發生了新生血管增生并接受了全視網膜光凝治療。Boyer等[23]的研究結果顯示，VEGF Trap-Eye治療最常見的不利影響主要是由于注射過程引起的，表現為結膜下出血、眼痛；VEGF Trap-Eye治療組發生了眼內炎、黃斑病變、眼部不適及視網膜動脈阻塞等不利影響，對照組發生了玻璃體腔出血、新生血管性青光眼、虹膜新生血管化和視網膜出血等不利影響；和對照組相比，VEGF Trap-Eye阻斷了新生血管的進程，眼部并發癥及嚴重并發癥發生較少。Epstein等[24]研究結果顯示試驗觀察期間，試驗組未發生新生血管化，而對照組發生了5例虹膜新生血管化；治療組未發生眼內炎、視網膜脫離等眼部并發癥，無眼外不良反應發生。Brown等[25]研究結果顯示試驗觀察期間，雷珠單抗組患者的眼部和非眼部不良反應均較對照組少；這些不良反應包括玻璃體出血、虹膜新生血管化、新生血管性青光眼、視網膜中央動脈阻塞、心肌梗死、心絞痛及高血壓。Wroblewski等[26]研究結果顯示試驗觀察期間，無眼部相關不良反應的報告；沒有和抗VEGF相關的系統性不良反應的報告。
長期療效：Brown等[20]研究結果顯示試驗觀察期間，治療措施的急性并發癥為視力急劇減退、結膜出血、眼痛和眼內壓升高，但對照組和試驗組之間的差異無統計學意義；和VEGF Trap-Eye相關的眼部及系統不良反應未曾報告。Epstein等[19]研究結果顯示在48周的治療期間，無眼內炎、網膜脫離等不良反應發生，且無全身不良反應發生。Heier等[15]研究結果顯示：注射部位最常見的并發癥為結膜出血；干預組發生2例眼內炎，但差異無統計學意義；全身不良反應主要為高血壓和鼻咽炎。Campochiaro等[21]研究結果顯示，干預組和對照組不良反應無明顯差異。
2.4 GRADE證據質量分級
本研究主要有4個結局，分別為短期內抗VEGF藥物引起的CRVO-ME患者的BCVA變化值、CFT變化值和BCVA變化≥15個字母比例，以及長期療效BCVA變化≥15個字母比例。其GRADE證據質量除短期內BCVA的改變為中等外，其余3個結局均為低等（表 3）。
表3
抗VEGF藥物治療后CRVO-ME患者的視功能恢復效果總結表
3 討論
3.1 納入研究的偏倚風險來源
短期觀察的5個研究[22-26]均采用了隨機對照試驗和雙盲，試驗結果數據完整，無選擇性報告；由于Kinge等[22]引用文獻未標明隨機分組的具體實施方法，所以分配隱藏選擇“不清楚”；Kinge等[22]和Boyer等[23]對資料收集和分析人員未實施盲法；而長期觀察的4個研究[15, 19-21]均采用了前期隨機對照試驗方法，但后期試驗組和對照組干預措施一樣，且缺乏雙盲，試驗結果數據完整，無選擇性報告；由于長期試驗后期未行隨機對照和雙盲方法，所以分配隱藏選擇“否”。
3.2 敏感性分析結果
對于納入評價的4個結局，其敏感性分析發現，逐個剔除納入研究后，其合并效應量仍具有統計學意義，表明4個結局的Meta分析結果均較穩定。
3.3 抗VEGF療法對CRVO-ME的治療效果
本研究評價抗VEGF藥物短期療效的主要方法為采用ETDRS letters量表法評估治療前后的BCV、BCVA上升是否≥15個字母、OCT測量治療前后CFT值。其中BCVA的改變和CFT的改變作為連續變量，可定量評估其恢復的狀況，而BCVA上升是否≥15個字母只能定性評價其恢復狀況。臨床上多采用BCVA改變≥15個字母比例作為研究視網膜新生血管性病變時的主要指標[19, 20, 27]，因為該指標意味著視角變化1倍，且同NEI VFQ-25評分變化的顯著性具有一致性[28]，故本文主要采用BCVA改變≥15個字母比例來評價抗VEGF藥物的長期療效。
本系統評價結果表明，和對照組的佯裝注射相比，注射抗VEGF藥物后，CRVO-ME患者的視功能得到改善。GRADE系統推薦結果顯示，BCVA變化屬于中等證據質量，原因在于各研究結果間異質性明顯，這可能與藥物種類、劑量和給藥周期不同有關。CFT變化和BCVA改變≥15個字母屬于低證據質量，原因在于各研究結果間異質性明顯，這可能與納入研究數量少有關。
由于CRVO-ME是導致視力下降較常見的一種眼科疾病，目前雖有多種治療方法，但療效欠佳且缺乏循證醫學證據。黃斑水腫系由于黃斑區毛細血管受損，視網膜滲漏液集聚于外叢狀層[29]。CRVO-ME可導致患眼視物變形、視力下降，主要是由VEGF引起的[30]。CRVO的患眼中VEGF水平和視網膜缺血、新生血管及視網膜水腫的嚴重性呈正相關[31]。新生血管的產生是導致視力下降的主要病理機制[32]。抗VEGF藥物是一種針對VEGF的全新靶向治療藥物，其靶向作用機理使其臨床治療CRVO-ME被高度關注，而且此類藥物另一優勢在于能夠降低新生血管性青光眼的發生率。抗VEGF療法的局部和全身不良反應較少，具有良好的恢復視功能的作用，但其市場價格較昂貴，臨床醫生可根據患者的實際情況將抗VEGF療法作為推薦。因為納入研究的抗VEGF療法的藥物種類、劑量、作用周期有較大差異，以及納入研究的數量有限，因此未對藥物不良反應行相關Meta分析。在長期觀察的研究中，并未從研究開始到結束都嚴格執行隨機對照試驗方案，故抗VEGF藥物的長期效果仍需開展高質量研究進行驗證。另外，由于納入研究中未就不同類型、不同年齡段、不同患病時間的CRVO-ME患者使用抗VEGF藥物進行更為細致的分析，臨床醫生在實際用藥中對患者進行個體化用藥顯得尤為重要。
綜上所述，尚需開展針對具體種類的抗VEGF藥物進行大樣本量、多中心、方法科學和規范的高質量RCT，以進一步驗證抗VEGF療法對CRVO-ME患者的治療效果。
