引用本文： 肖錫俊, 劉關鍵, 梁茂植, 任榮, 朱喜亮, 向瑾, 何帆. 機械瓣置換術后患者目標INR 1.60～2.20及以每周為單位華法林劑量調整合理性的初步評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(1): 16-20. doi: 10.7507/1672-2531.20140004 復制
機械瓣置換術后患者需行終身抗凝治療，抗凝治療的核心是維持患者抗凝水平在目標國際標準化比值（international normalized ratio，INR）范圍內[1]。但由于患者人群、飲食及醫生經驗等多方面差異，不同國家的醫生選擇的目標INR明顯不同[2, 3]。即使采用相同的目標INR，但目前尚無對患者INR檢測值超出目標范圍時如何調整華法林劑量及不同患者何時復查INR的統一意見。
機械瓣置換術后抗凝所致的血栓栓塞或出血最為常見，因此如何調整華法林劑量對抗凝治療療效極為重要[1, 4]。目前國外還推薦采用應用治療范圍時間（time in therapeutic range，TTR）評價抗凝治療的質量[1, 5, 6]，但國內尚無相關報道。
在過去近20個月的門診隨訪中我們采用以每周為單位的華法林劑量調整，保持目標INR在1.60～2.20的策略，并確定了不同患者在不同情況下調整華法林用量及相應INR復查時間的方法，取得了較好臨床療效，現報告如下。
1 對象與方法
1.1 研究對象
連續收集2011年7月至2013年2月在門診隨訪的在四川大學華西醫院心臟血管外科行機械瓣置換手術后≥6個月的患者資料，包括患者基礎情況、INR檢測值、INR檢測時間、目前每周華法林劑量、調整后或不需調整的每周華法林劑量、要求下一次INR檢測時間以及有無抗凝治療有關的血栓栓塞和出血。排除：①復查間隔時間≥6個月；②未聽從本抗凝策略指導的患者。
1.2 抗凝策略
1.2.1 目標INR及可接受的INR
①目標INR為INR在1.60～2.20；②可接受的INR：INR低限≥1.50且 < 1.60；INR高限 > 2.20且≤2.30。
1.2.2 以每周為單位的華法林劑量調整
①當INR在目標或可接受的INR范圍內時，繼續當前每周華法林劑量；若患者為二尖瓣、三尖瓣置換手術患者及存在明顯危險因素（左房血栓、巨大左房、心房顫動等），當其INR在低限范圍內時，每天加用復方丹參片。②當1.20 < INR < 1.5時，在目前每周華法林劑量基礎上增加華法林1.25 mg；當INR≤1.20時，在目前每周華法林劑量基礎上增加華法林2.5 mg。③當INR > 2.30時，根據其檢測值增高的程度停用華法林15天，并在目前每周華法林劑量基礎上減少1.25 mg。
1.3 INR復查間隔時間
①當患者INR檢測值在目標INR范圍時，每3個月復查1次；②當患者INR檢測值在可接受的INR范圍時，每2個月復查1次；③當患者INR檢測值超出可接受的INR范圍時，每個月復查1次。
1.4 結局指標
1.4.1 TTR
TTR是指在選擇的時間段內，患者INR檢測值保持在目標范圍內的時間。本研究采用線性插值法計算TTR [1, 5]。計算TTR時，將復查間隔時間超過4個月，觀察期間有2次劑量服用錯誤或僅有1次INR檢測值的患者排除。
1.4.2 治療范圍時間分數（fraction of time in therapeutic range，FTTR）
FTTR是指在選擇的時間段內，所有患者在目標INR范圍內的INR檢測值數占這些患者全部INR檢測值數的比例[1]。
1.4.3 血栓形成及栓塞
左房血栓形成或腦梗塞。
1.4.4 出血
嚴重出血：腦溢血、消化道出血及其他需住院治療的出血；非嚴重出血：皮下淤斑或青紫。
1.5 統計分析
采用SPSS 17.0軟件進行統計分析，計量資料采用均數±標準差表示。
2 結果
2.1 患者基本情況
共納入患者1 442例，檢測INR 6 461份。患者年齡14～80歲（48.2±10.6歲），其中女性1 043例（72.3%），男性399例（27.8%）。術后隨訪時間為6～180月（39.2±37.4月）。
2.2 瓣膜置換手術類型
二尖瓣置換術851例（59.0%），二尖瓣及主動脈瓣置換術412例（28.6%），主動脈瓣置換術140例（9.7%），三尖瓣置換術19例（1.3%），二尖瓣及三尖瓣置換術11例（0.8%），二尖瓣、主動脈瓣及三尖瓣置換術8例（0.6%），主動脈瓣及三尖瓣置換術2例（0.1%）。
2.3 INR
患者INR檢測值為0.90～8.39（1.85±0.49），見圖 1。
圖1
本組患者INR檢測值
2.4 華法林劑量
如圖 2所示，為保持可接受的INR（1.5～2.3），患者每周所服用華法林劑量為2.50～61.25 mg（20.89±6.93 mg）。
圖2
本組患者每周所需華法林劑量
2.5 TTR及FTTR
目標INR及可接受INR的TTR分別為51.1%（156 640.5天/306 415.0天）和64.9%（198 856.0天/306 415.0天）。目標INR及可接受INR的FTTR分別為49.4%（3 193次/6 461次）和62.6%（4 047次/6 461次）。
2.6 抗凝并發癥
隨訪期間，患者出現的抗凝有關的并發癥包括左房血栓形成2例，腦梗塞2例（1例完全恢復，1例肢體活動障礙）；嚴重出血8例，其中腦出血3例（1例死亡，2例完全恢復），消化道出血3例，肺癌咳血1例，子宮出血1例（手術后切除子宮）；非嚴重出血7例（皮下淤斑或青紫）。
3 討論
華法林是機械瓣置換術后用于抗凝治療的維生素K拮抗劑，口服后約90 min達到吸收高峰，但由于所涉及凝血因子半衰期的不同，其達到完全的抗凝效應需4～7天[6, 7]。臨床應用華法林存在兩個問題：①治療窗口窄，即過低的抗凝水平無效而易致血栓形成及栓塞，而過高的抗凝水平又將使出血風險急劇增加；②個體用量存在巨大差異，即在不同的患者使其達到同樣INR水平所需的華法林劑量存在一個很寬的范圍。此外，多種患者自身及環境因素影響華法林的治療反應，因此臨床藥物劑量的調整通常非常困難[8-10]。
華法林抗凝治療的重點是維持患者抗凝水平處于目標INR范圍內。由于心臟不同解剖部位力學環境不同，不同類型機械瓣膜的血栓形成易感性也有差別，因此歐美有關指南對不同部位瓣膜置換手術及不同類型機械瓣膜所推薦的目標INR是不同的，一般二尖瓣置換術后要求的目標INR為2.5～3.5，而日本相應指南建議的目標INR為1.8～3.0 [2, 3, 8, 11, 12]。已有的臨床結果顯示，若中國患者采用歐美標準將導致更多的抗凝所致的出血。本研究選擇INR 1.60～2.20為目標INR值，并進一步設定1.50～2.30為可接受的INR范圍，這種適當放寬治療要求范圍的策略是希望減少因華法林劑量調整而引起的抗凝水平波動，因有研究顯示抗凝水平的穩定性較抗凝強度對并發癥發生危險的影響更為重要[13]。此外，不調整華法林劑量可延長患者來院復查的間隔時間，提高患者依從性。因我們所治療的患者中較多來自邊遠和農村地區，即使是本市患者若按國外要求每月復查1次INR [14]，其可行性或依從性也不會高。
對屬于血栓形成高危人群的二尖瓣置換、三尖瓣置換手術及合并危險因素的患者應注意使其INR值維持在目標INR范圍的上限，當這些患者INR檢測值低于治療要求范圍時，除根據情況增加每周華法林劑量外也考慮服用復方丹參片；而在INR檢測值超過治療要求范圍上限時，則根據不同患者的超過值考慮停用華法林1～5天，并減少每周華法林劑量。一般若無必要，不使用維生素K制劑對抗。國外研究也提出當INR > 8時可采用1～2 mg口服維生素K，而INR < 8時僅停用華法林數天即可。口服維生素不會像靜脈用維生素K可能導致過敏反應，同時也較少引起INR低于治療范圍[15]。當然在需要緊急逆轉華法林作用時，可使用凍干血漿或凝血酶原復合物進行對抗治療[16]。本研究1 443例患者在20個月的觀察期內僅4例出現左房血栓形成或腦梗塞，8例出現嚴重出血和7例非嚴重出血。抗凝并發癥發生率較低顯示目標INR 1.60～2.20及可接受的INR 1.50～2.30是適合患者術后抗凝要求的。此外，我們還注意到，發生抗凝相關并發癥的患者中絕大多數均未按我們要求的時間復查INR，特別是2例左房血栓形成的患者在術后有長達1年的時間未做INR檢測及進行相應的華法林劑量調整。國外使用St.Jude雙葉機械瓣的長期隨訪報告結果顯示，主動脈瓣置換術及二尖瓣置換術后血栓栓塞發生率分別為0.6%～3.7%/患者-年和0.3%～5.1%/患者-年；而主動脈瓣置換術及二尖瓣置換術后出血發生率則分別為0.3%～4.1%/患者-年和0.2%～2.8%/患者-年[11]。
若患者INR檢測值不在目標范圍內時，如何確定最佳的華法林劑量調整策略？以天為單位進行華法林劑量調整無疑比較粗略，加之臨床廣泛使用的國產華法林劑量單一（僅有2.5 mg/片），以天為單位進行華法林劑量調整難以保證患者攝入準確的需要劑量。我們采用以周為單位的華法林劑量調整，這樣既方便患者藥物的服用也能保證劑量的準確攝入。本研究結果顯示，患者在目標及可接受INR范圍內每周服用的華法林劑量為2.5 mg～61.25 mg（21.10±7.07 mg），個體華法林需要劑量的巨大差異證實了以天為單位進行藥物劑量調整既不方便也不可能保證患者依從性。現有國外報告也多采用以周為單位進行華法林劑量調整[10, 17, 18]。目前國外口服華法林片劑規格為1～5 mg/片，不同的劑量以不同顏色區分，非常方便醫生藥物劑量的調整和患者的服用，國內廠商也可效仿。
機械瓣置換術后75%的并發癥為抗凝治療有關的血栓栓塞或出血，而在這些并發癥發生時約60%的患者其INR檢測值不在要求的治療范圍內[4]。術后第一年血栓栓塞及出血的危險特別高[19]，因此國外推薦采用TTR作為評價口服華法林抗凝治療的定量指標[1, 5, 8, 18, 20]，但國內尚無相關報告。Mijer等[16]報告了200例瓣膜手術患者術后前3個月的抗凝監測及華法林劑量調整，目標INR為2.0～3.0，每周檢測一次INR，研究者對患者TTR 66.5%的結果非常滿意。Horstkotte等[14]發現，在6個月的觀察期內，當每月檢測INR一次，有52%患者的INR值超出目標INR范圍，而當每2周檢測INR一次，有36%患者的INR超出目標INR范圍；在4周的觀察期內，當每周檢測INR兩次，則可使89%患者的INR值維持在目標范圍內。盡管TTR是應用于抗凝治療評價的較好指標，但其受目標INR范圍及INR檢測頻率的明顯影響，顯然若目標INR范圍較寬、INR檢測頻率較高，那么TTR自然相對較高。本研究分別采用了TTR和FTTR定量評價我們所采用的抗凝治療策略，考慮到本研究目標INR范圍相對較窄以及INR復查間隔時間相對較長，因此我們對TTR 49.1%～62.5%及FTTR 51.0%～64.5%的結果感到滿意。該結果也進一步表明，本研究所采用的抗凝策略對這些患者是合理的。而目前無法要求所有患者在監測時間內均維持在一個完全穩定的抗凝目標水平，許多因素如患者依從性、醫生經驗及患者對華法林治療反應的不同均導致實際抗凝水平偏離目標抗凝范圍[5]。因此在盡可能減少患者抗凝所致的并發癥及不縮短患者INR復查間隔時間的前提下，如何進一步提高TTR是值得深入研究的課題。
本研究的局限性及改進：與國外發達國家完全不同，目前國內機械瓣置換術后抗凝的調整及監測主要由心臟專科醫生承擔，尚無抗凝門診，而國內專科門診普遍工作量較大，對相關資料的紀錄非常困難。由于相應資料有限等原因，我們無法進行不同抗凝策略的對比研究，未來需要進行多中心的合作來完成相應研究。
綜上所述，機械置換術后目標INR 1.60～2.20及以每周為單位的華法林劑量調整對在我院實施機械瓣置換術后的患者是合理的。
機械瓣置換術后患者需行終身抗凝治療，抗凝治療的核心是維持患者抗凝水平在目標國際標準化比值（international normalized ratio，INR）范圍內[1]。但由于患者人群、飲食及醫生經驗等多方面差異，不同國家的醫生選擇的目標INR明顯不同[2, 3]。即使采用相同的目標INR，但目前尚無對患者INR檢測值超出目標范圍時如何調整華法林劑量及不同患者何時復查INR的統一意見。
機械瓣置換術后抗凝所致的血栓栓塞或出血最為常見，因此如何調整華法林劑量對抗凝治療療效極為重要[1, 4]。目前國外還推薦采用應用治療范圍時間（time in therapeutic range，TTR）評價抗凝治療的質量[1, 5, 6]，但國內尚無相關報道。
在過去近20個月的門診隨訪中我們采用以每周為單位的華法林劑量調整，保持目標INR在1.60～2.20的策略，并確定了不同患者在不同情況下調整華法林用量及相應INR復查時間的方法，取得了較好臨床療效，現報告如下。
1 對象與方法
1.1 研究對象
連續收集2011年7月至2013年2月在門診隨訪的在四川大學華西醫院心臟血管外科行機械瓣置換手術后≥6個月的患者資料，包括患者基礎情況、INR檢測值、INR檢測時間、目前每周華法林劑量、調整后或不需調整的每周華法林劑量、要求下一次INR檢測時間以及有無抗凝治療有關的血栓栓塞和出血。排除：①復查間隔時間≥6個月；②未聽從本抗凝策略指導的患者。
1.2 抗凝策略
1.2.1 目標INR及可接受的INR
①目標INR為INR在1.60～2.20；②可接受的INR：INR低限≥1.50且 < 1.60；INR高限 > 2.20且≤2.30。
1.2.2 以每周為單位的華法林劑量調整
①當INR在目標或可接受的INR范圍內時，繼續當前每周華法林劑量；若患者為二尖瓣、三尖瓣置換手術患者及存在明顯危險因素（左房血栓、巨大左房、心房顫動等），當其INR在低限范圍內時，每天加用復方丹參片。②當1.20 < INR < 1.5時，在目前每周華法林劑量基礎上增加華法林1.25 mg；當INR≤1.20時，在目前每周華法林劑量基礎上增加華法林2.5 mg。③當INR > 2.30時，根據其檢測值增高的程度停用華法林15天，并在目前每周華法林劑量基礎上減少1.25 mg。
1.3 INR復查間隔時間
①當患者INR檢測值在目標INR范圍時，每3個月復查1次；②當患者INR檢測值在可接受的INR范圍時，每2個月復查1次；③當患者INR檢測值超出可接受的INR范圍時，每個月復查1次。
1.4 結局指標
1.4.1 TTR
TTR是指在選擇的時間段內，患者INR檢測值保持在目標范圍內的時間。本研究采用線性插值法計算TTR [1, 5]。計算TTR時，將復查間隔時間超過4個月，觀察期間有2次劑量服用錯誤或僅有1次INR檢測值的患者排除。
1.4.2 治療范圍時間分數（fraction of time in therapeutic range，FTTR）
FTTR是指在選擇的時間段內，所有患者在目標INR范圍內的INR檢測值數占這些患者全部INR檢測值數的比例[1]。
1.4.3 血栓形成及栓塞
左房血栓形成或腦梗塞。
1.4.4 出血
嚴重出血：腦溢血、消化道出血及其他需住院治療的出血；非嚴重出血：皮下淤斑或青紫。
1.5 統計分析
采用SPSS 17.0軟件進行統計分析，計量資料采用均數±標準差表示。
2 結果
2.1 患者基本情況
共納入患者1 442例，檢測INR 6 461份。患者年齡14～80歲（48.2±10.6歲），其中女性1 043例（72.3%），男性399例（27.8%）。術后隨訪時間為6～180月（39.2±37.4月）。
2.2 瓣膜置換手術類型
二尖瓣置換術851例（59.0%），二尖瓣及主動脈瓣置換術412例（28.6%），主動脈瓣置換術140例（9.7%），三尖瓣置換術19例（1.3%），二尖瓣及三尖瓣置換術11例（0.8%），二尖瓣、主動脈瓣及三尖瓣置換術8例（0.6%），主動脈瓣及三尖瓣置換術2例（0.1%）。
2.3 INR
患者INR檢測值為0.90～8.39（1.85±0.49），見圖 1。
圖1
本組患者INR檢測值
2.4 華法林劑量
如圖 2所示，為保持可接受的INR（1.5～2.3），患者每周所服用華法林劑量為2.50～61.25 mg（20.89±6.93 mg）。
圖2
本組患者每周所需華法林劑量
2.5 TTR及FTTR
目標INR及可接受INR的TTR分別為51.1%（156 640.5天/306 415.0天）和64.9%（198 856.0天/306 415.0天）。目標INR及可接受INR的FTTR分別為49.4%（3 193次/6 461次）和62.6%（4 047次/6 461次）。
2.6 抗凝并發癥
隨訪期間，患者出現的抗凝有關的并發癥包括左房血栓形成2例，腦梗塞2例（1例完全恢復，1例肢體活動障礙）；嚴重出血8例，其中腦出血3例（1例死亡，2例完全恢復），消化道出血3例，肺癌咳血1例，子宮出血1例（手術后切除子宮）；非嚴重出血7例（皮下淤斑或青紫）。
3 討論
華法林是機械瓣置換術后用于抗凝治療的維生素K拮抗劑，口服后約90 min達到吸收高峰，但由于所涉及凝血因子半衰期的不同，其達到完全的抗凝效應需4～7天[6, 7]。臨床應用華法林存在兩個問題：①治療窗口窄，即過低的抗凝水平無效而易致血栓形成及栓塞，而過高的抗凝水平又將使出血風險急劇增加；②個體用量存在巨大差異，即在不同的患者使其達到同樣INR水平所需的華法林劑量存在一個很寬的范圍。此外，多種患者自身及環境因素影響華法林的治療反應，因此臨床藥物劑量的調整通常非常困難[8-10]。
華法林抗凝治療的重點是維持患者抗凝水平處于目標INR范圍內。由于心臟不同解剖部位力學環境不同，不同類型機械瓣膜的血栓形成易感性也有差別，因此歐美有關指南對不同部位瓣膜置換手術及不同類型機械瓣膜所推薦的目標INR是不同的，一般二尖瓣置換術后要求的目標INR為2.5～3.5，而日本相應指南建議的目標INR為1.8～3.0 [2, 3, 8, 11, 12]。已有的臨床結果顯示，若中國患者采用歐美標準將導致更多的抗凝所致的出血。本研究選擇INR 1.60～2.20為目標INR值，并進一步設定1.50～2.30為可接受的INR范圍，這種適當放寬治療要求范圍的策略是希望減少因華法林劑量調整而引起的抗凝水平波動，因有研究顯示抗凝水平的穩定性較抗凝強度對并發癥發生危險的影響更為重要[13]。此外，不調整華法林劑量可延長患者來院復查的間隔時間，提高患者依從性。因我們所治療的患者中較多來自邊遠和農村地區，即使是本市患者若按國外要求每月復查1次INR [14]，其可行性或依從性也不會高。
對屬于血栓形成高危人群的二尖瓣置換、三尖瓣置換手術及合并危險因素的患者應注意使其INR值維持在目標INR范圍的上限，當這些患者INR檢測值低于治療要求范圍時，除根據情況增加每周華法林劑量外也考慮服用復方丹參片；而在INR檢測值超過治療要求范圍上限時，則根據不同患者的超過值考慮停用華法林1～5天，并減少每周華法林劑量。一般若無必要，不使用維生素K制劑對抗。國外研究也提出當INR > 8時可采用1～2 mg口服維生素K，而INR < 8時僅停用華法林數天即可。口服維生素不會像靜脈用維生素K可能導致過敏反應，同時也較少引起INR低于治療范圍[15]。當然在需要緊急逆轉華法林作用時，可使用凍干血漿或凝血酶原復合物進行對抗治療[16]。本研究1 443例患者在20個月的觀察期內僅4例出現左房血栓形成或腦梗塞，8例出現嚴重出血和7例非嚴重出血。抗凝并發癥發生率較低顯示目標INR 1.60～2.20及可接受的INR 1.50～2.30是適合患者術后抗凝要求的。此外，我們還注意到，發生抗凝相關并發癥的患者中絕大多數均未按我們要求的時間復查INR，特別是2例左房血栓形成的患者在術后有長達1年的時間未做INR檢測及進行相應的華法林劑量調整。國外使用St.Jude雙葉機械瓣的長期隨訪報告結果顯示，主動脈瓣置換術及二尖瓣置換術后血栓栓塞發生率分別為0.6%～3.7%/患者-年和0.3%～5.1%/患者-年；而主動脈瓣置換術及二尖瓣置換術后出血發生率則分別為0.3%～4.1%/患者-年和0.2%～2.8%/患者-年[11]。
若患者INR檢測值不在目標范圍內時，如何確定最佳的華法林劑量調整策略？以天為單位進行華法林劑量調整無疑比較粗略，加之臨床廣泛使用的國產華法林劑量單一（僅有2.5 mg/片），以天為單位進行華法林劑量調整難以保證患者攝入準確的需要劑量。我們采用以周為單位的華法林劑量調整，這樣既方便患者藥物的服用也能保證劑量的準確攝入。本研究結果顯示，患者在目標及可接受INR范圍內每周服用的華法林劑量為2.5 mg～61.25 mg（21.10±7.07 mg），個體華法林需要劑量的巨大差異證實了以天為單位進行藥物劑量調整既不方便也不可能保證患者依從性。現有國外報告也多采用以周為單位進行華法林劑量調整[10, 17, 18]。目前國外口服華法林片劑規格為1～5 mg/片，不同的劑量以不同顏色區分，非常方便醫生藥物劑量的調整和患者的服用，國內廠商也可效仿。
機械瓣置換術后75%的并發癥為抗凝治療有關的血栓栓塞或出血，而在這些并發癥發生時約60%的患者其INR檢測值不在要求的治療范圍內[4]。術后第一年血栓栓塞及出血的危險特別高[19]，因此國外推薦采用TTR作為評價口服華法林抗凝治療的定量指標[1, 5, 8, 18, 20]，但國內尚無相關報告。Mijer等[16]報告了200例瓣膜手術患者術后前3個月的抗凝監測及華法林劑量調整，目標INR為2.0～3.0，每周檢測一次INR，研究者對患者TTR 66.5%的結果非常滿意。Horstkotte等[14]發現，在6個月的觀察期內，當每月檢測INR一次，有52%患者的INR值超出目標INR范圍，而當每2周檢測INR一次，有36%患者的INR超出目標INR范圍；在4周的觀察期內，當每周檢測INR兩次，則可使89%患者的INR值維持在目標范圍內。盡管TTR是應用于抗凝治療評價的較好指標，但其受目標INR范圍及INR檢測頻率的明顯影響，顯然若目標INR范圍較寬、INR檢測頻率較高，那么TTR自然相對較高。本研究分別采用了TTR和FTTR定量評價我們所采用的抗凝治療策略，考慮到本研究目標INR范圍相對較窄以及INR復查間隔時間相對較長，因此我們對TTR 49.1%～62.5%及FTTR 51.0%～64.5%的結果感到滿意。該結果也進一步表明，本研究所采用的抗凝策略對這些患者是合理的。而目前無法要求所有患者在監測時間內均維持在一個完全穩定的抗凝目標水平，許多因素如患者依從性、醫生經驗及患者對華法林治療反應的不同均導致實際抗凝水平偏離目標抗凝范圍[5]。因此在盡可能減少患者抗凝所致的并發癥及不縮短患者INR復查間隔時間的前提下，如何進一步提高TTR是值得深入研究的課題。
本研究的局限性及改進：與國外發達國家完全不同，目前國內機械瓣置換術后抗凝的調整及監測主要由心臟專科醫生承擔，尚無抗凝門診，而國內專科門診普遍工作量較大，對相關資料的紀錄非常困難。由于相應資料有限等原因，我們無法進行不同抗凝策略的對比研究，未來需要進行多中心的合作來完成相應研究。
綜上所述，機械置換術后目標INR 1.60～2.20及以每周為單位的華法林劑量調整對在我院實施機械瓣置換術后的患者是合理的。
