引用本文： 楊燕, 姚莉, 萬文霞, 賈小英, 凌楠. 不同霧化吸入方法對慢性阻塞性肺疾病急性加重無創通氣治療的效果評價. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(9): 615-623. doi: 10.7507/1671-6205.202307050 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）急性加重是慢阻肺呼吸系統癥狀突然惡化超出日常變異，導致需要額外的治療。無創機械通氣（noninvasive mechanical ventilation，NIV）目前是慢阻肺急性加重合并Ⅱ型呼吸衰竭患者治療的首選機械通氣方式，它可以提高給氧流量而無需擔心缺氧糾正后的呼吸抑制以及CO2嚴重潴留，能夠迅速提高動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2），改善氧合功能[1]。霧化吸入是一種具有起效快、局部藥物濃度高、用藥量少、應用方便及全身不良反應少等優點的常見給藥方式，已作為呼吸系統相關疾病重要的治療手段[2-4]。常見霧化驅動氣體為氧氣驅動霧化和空氣驅動霧化。當NIV聯合霧化吸入治療時，患者可以有兩種霧化時機，即NIV間歇霧化吸入和NIV同時霧化吸入。在NIV間歇期進行氧氣驅動霧化是慢阻肺急性加重患者，尤其是無需佩戴無創呼吸機治療的慢阻肺急性加重患者最常見的霧化吸入方式。隗強等[4]指出對于可以間斷使用NIV的患者應選擇在NIV間歇期進行氧氣霧化治療。機械通氣患者霧化治療指南指出，對于能耐受脫離NIV行霧化治療的患者，可考慮在NIV間歇期行霧化治療[5]。在NIV的同時進行氧氣驅動霧化是對于需使用NIV治療的慢阻肺急性加重患者常見的霧化吸入方式之一，尤其是對于依賴呼吸機治療的慢阻肺急性加重患者。Reychler等[6]研究指出霧化治療時NIV提供了優于單獨霧化的優勢，NIV治療時增加了潮氣量，降低了呼吸頻率，更有利于霧化微粒的輸送。因此，對于霧化時機的選擇目前觀點仍存在不一致。
對于慢阻肺急性加重患者，在吸氧濃度升高時，可能造成肺通氣死腔改變或氧合-解離曲線移位，進一步加重通氣血流比例失調，導致二氧化碳潴留加重[7]。故對慢阻肺急性加重患者進行氧氣驅動霧化存在一定的局限性。而對于慢阻肺急性加重患者選擇空氣驅動霧化還是氧氣驅動霧化，目前臨床上還沒有嚴格規定。Bardsley等[8]研究指出慢阻肺急性加重患者應當運用空氣驅動霧化，如果必須使用氧氣驅動時，需要監測患者動態PaCO2，以確保患者霧化過程中的安全性。劉苔等[9]發現空氣壓縮泵組PaCO2改善水平較氧氣驅動霧化組效果更好。相反，李興順等[10]發現氧氣驅動霧化更有助于改善慢阻肺急性加重患者的肺功能和血氣指標，促進患者預后；李潔等[11]發現氧氣驅動霧化更有利于患者改善癥狀和缺氧。故對于霧化驅動氣體的選擇國內外研究結論不一致，而對于NIV條件下選擇氧氣驅動還是空氣驅動霧化，國內外研究鮮有報道。
目前對于使用NIV及霧化吸入治療的慢阻肺急性加重患者霧化方式的研究不足且存在爭議，對于霧化過程中二氧化碳分壓的動態持續監測也很罕見。故本研究針對使用NIV及霧化吸入治療的慢阻肺急性加重患者，通過比較三種不同霧化方式即NIV間歇期氧氣驅動霧化、NIV同時氧氣驅動霧化、NIV同時空氣驅動霧化的治療效果，并監測霧化過程中經皮二氧化碳分壓（transcutaneous partial pressure of carbon dioxide，PtCO2），明確霧化過程中相對安全的霧化方式，為臨床霧化方案的選擇提供科學依據。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2022年7月—2023年6月入住于常州市第一人民醫院呼吸與危重癥醫學科使用NIV及霧化吸入治療慢阻肺急性加重患者為研究對象。納入標準：（1）所有病例均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南2021年修訂版》慢阻肺急性加重患者的診斷標準，即慢阻肺患者呼吸系統癥狀突然惡化超出日常變異。主要癥狀為呼吸困難加重，常伴有喘息、胸悶、咳嗽加劇、痰量增加、痰液顏色和（或）黏度改變以及發熱等；（2）年齡≥18歲；（3）氧療方式為無創呼吸機與鼻導管吸氧交替使用，每日無創呼吸機使用時間10 h；（4）每日接受霧化吸入治療；（5）能正常溝通交流；（6）自愿參與本次研究且簽署知情同意書。排除標準：（1）有面部或胃、食道手術史；（2）頭面部外傷，固有的鼻咽部異常；（3）合并其他嚴重消化、泌尿、神經等系統臟器疾病；（4）其他NIV治療禁忌證，如嚴重昏迷、巨大肺大皰、氣胸、縱隔氣腫、休克、肺癌、間質性肺疾病等。脫落標準：（1）因病情需要更改其他輔助通氣治療方式；（2）出現嚴重并發癥，如肺大皰，氣胸，縱隔氣腫等；（3）家屬或患者要求中途退出研究。本研究設計符合赫爾辛基原則，且已通過常州市第一人民醫院倫理委員會審核，倫理號為2021（科）CL241-01。本研究已在臨床試驗注冊中心完成注冊，注冊號為ChiCTR2200056251。
1.2 方法
1.2.1 隨機分組
根據隨機抽樣的方法，由計算機產生隨機兩位數一組，將隨機數字按大小排列，由小到大編為1～102號，1～34號進入對照組，35～68號進入試驗一組，69～102號進入試驗二組。編號后將號碼置于信封中封藏，患者根據入院先后順序取隨機數字，根據得到的隨機數字的編號進入相應組別。
1.2.2 樣本量及計算方法
本研究主要結局指標為霧化過程中動態PtCO2的變化。按重復測量方差分析選擇公式[12]如下：
。根據文獻[8]，PtCO2數值最小臨床意義變化值為δ=4 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），標準差σ=11.58，α=0.05，1–β=0.8，雙側檢驗，干預措施實施后測量次數r=6，干預措施實施前測量次數p=1，ρ取常數0.65，計算得出每組樣本量為n=29例，考慮到15%的樣本脫落率最終樣本量為n=34例，總樣本量為N=102例。
1.2.3 研究方法
對照組（NIV間歇期氧氣霧化）：在NIV間歇期采用噴射霧化器，霧化器底部接管道與中心氧氣連接，利用氧氣驅動霧化吸入霧化藥液，氧氣流量給予6 L/min。試驗一組（NIV同時氧氣霧化）：在患者使用NIV過程中，將與呼吸機管道能夠連接的霧化罐串聯在面罩和呼吸回路之間，霧化罐底部接管道與中心氧氣連接，利用中心氧氣驅動霧化，氧氣流量6 L/min。試驗二組（NIV同時空氣霧化）：在患者NIV使用過程中，將霧化罐與呼吸機串聯在一起，連接方式與試驗一組保持一致，霧化罐底部接管道與中心空氣連接，利用中心空氣驅動霧化，空氣流量6 L/min。
所有研究對象均使用飛利浦公司生產的V60無創呼吸機。V60無創呼吸機有4種模式，對于慢阻肺患者，根據病情變化，無創通氣模式主要設置為自主呼吸/時間模式（Spont/Time，S/T）。無創呼吸機參數：設置吸氣相壓力12～20 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），呼氣相壓力4～6 cm H2O，使潮氣量在8～10 mL/kg，血氧飽和度維持在92%以上，患者每日無創呼吸機佩戴時間控制在10 h。霧化藥液均為布地奈德混懸液1 mg+沙丁胺醇5 mg+復方異丙托溴銨250 μg為一組給予3次/d吸入，N-乙酰半胱氨酸5 mg給予2次/d吸入。三組患者均先霧化吸入布地奈德混懸液1 mg+沙丁胺醇5 mg+復方異丙托溴銨250 μg后再添加N-乙酰半胱氨酸5 mg，霧化吸入時間均15 min，吸藥后徹底漱口，治療時間為7 d。
1.3 觀察指標
1.3.1 一般資料
包括姓名、床號、住院號、性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、吸煙史、急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ），慢阻肺肺功能GOLD分級，有無高血壓、糖尿病、心臟病。一般資料的采集在入院24 h內完成。肺功能評估中慢阻肺患者吸入支氣管舒張藥后第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（forced expiratory volume in 1 second/forced vital capacity，FEV1/FVC）<0.7，再根據FEV1下降程度進行氣流受限的嚴重程度分級。Ⅰ級：FEV1≥80%預計值；Ⅱ級：50%預計值≤FEV1<80%預計值；Ⅲ級：30%預計值≤FEV1≤50%預計值；Ⅳ級：FEV1<30%預計值。
1.3.2 主要結局指標PtCO2
使用SenTec牌經皮二氧化碳分壓監測儀，其工作原理為利用傳感器探頭使得局部皮膚溫度增加，使該部位皮膚血流量大幅度增加，從而使該部位附近的毛細血管動脈化后，進一步利用傳感器探頭等監測到PtCO2。機器校準完畢處于備用狀態，將黏貼環貼于患者眉頭上方1 cm處，在黏貼環內滴一滴凝膠，將傳感器探頭嵌入環內，旋轉探頭一圈，使凝膠在黏貼環內均勻分布，等待機器顯示數值，待數值穩定后開始霧化，監測患者霧化過程中的PtCO2，記錄時間點為霧化0 min、霧化5 min、霧化10 min、霧化15 min（即霧化結束時間點）、霧化結束5 min、霧化結束10 min、霧化結束15 min。
1.3.3 次要結局指標
（1）動脈血氣分析：包括PaO2、動脈血二氧化碳分壓（partial pressure of arterial carbon dioxide，PaCO2）及pH值，抽取動脈血氣時間均遵醫囑予治療前、治療第2天至治療第7天早上7點至8點監測，監測時均在佩戴無創呼吸機條件下，穿刺橈動脈抽取動脈血，抽血后立即予床邊血氣分析儀檢測（羅氏品牌cobas b123血氣分析儀）。（2）霧化過程中生命體征（脈搏、呼吸、血壓）和脈搏血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）異常波動次數：以霧化開始患者平穩狀態下的生命體征和SpO2為基線，當霧化過程中生命體征和SpO2波動超過基線上下10%即為異常。監測患者霧化開始30 min內的生命體征（脈搏、呼吸實時監測，血壓每5 min測量1次）和SpO2（實時監測），記錄異常波動次數。
1.4 統計學方法
采用SPSS 26.0統計軟件。對于重復測量數據，組間比較采用多組重復測量方差分析，組內比較采用單組重復測量方差分析，當球形檢驗結果為P>0.05，則數據采用“假設球形度”結果，反之當P≤0.05時，則采用Greenhouse-Geisser（G-G）校正后的結果。滿足正態性分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示，采用多樣本方差分析，有差異時采用兩兩之間Bonferroni多重比較；不服從正態分布的計量數據以中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］描述，采用多樣本非參數秩和檢驗（Kruskal-Wallis檢驗），有差異時采用兩兩之間Bonferroni多重比較；計數資料采用頻數和百分比表示，組間比較采用多樣本χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。
1.5 質量控制
研究工作以團隊模式運作，成立課題小組，課題小組中負責方案實施及數據收集人員在試驗開始前進行統一培訓及考核，主要培訓考核霧化吸入操作包括無創間歇時霧化吸入操作和無創同時霧化吸入操作、無創呼吸機及經皮二氧化碳監測儀的使用、動脈血氣分析的血標本采集及檢測等操作，量表的使用、資料收集等。采用隨機對照的方法，實施分配隱藏，隨機分組人員，招募人員、數據整理和統計人員不得進行課題方案實施。對數據統計人員實施盲法。雙人進行資料核對及整理，并進行錄入，減少錄入誤差。
2 結果
2.1 一般資料
對照組自動出院1例，試驗一組更改其他氧療方式1例，試驗二組更改氧療方式和自動出院各1例，共98例完成本次研究。三組患者一般資料包括性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、吸煙史、 APACHEⅡ評分、慢阻肺肺功能GOLD分級，以及有無高血壓、糖尿病、心臟病等，差異均無統計學意義（P>0.05），結果見表1。
表1
三組一般資料比較［例（%）/（x±s）］
2.2 PtCO2比較
2.2.1 霧化過程中PtCO2
三組組間比較顯示，組別、時間主效應差異均無統計學意義（P>0.05），時間組別交互效應差異存在統計學意義（P<0.01）。三組患者各時間點PtCO2數值滿足正態性，各時間點PtCO2對比結果顯示0 min、5 min和10 min PtCO2三組之間差異均無統計學意義（P>0.05），15 min PtCO2三組之間存在顯著差異（P<0.05），兩兩比較結果顯示對照組15 min PtCO2顯著高于試驗二組15min PtCO2（P<0.05），試驗一組15 min PtCO2顯著高于試驗二組15min PtCO2（P<0.01）。
組內比較顯示，對照組各測量時間點PtCO2總體差異有統計學意義（P<0.01），兩兩比較顯示15 min PtCO2高于其他時間點PtCO2（P<0.05）。霧化過程中PtCO2與時間呈線性關系（P<0.01），隨測量時間呈上升趨勢；試驗一組各測量時間點PtCO2總體差異無統計學意義（P>0.05），霧化過程中與測量時間無線性關系（P>0.05）；試驗二組各測量時間點PtCO2總體存在統計學意義（P<0.01），兩兩比較顯示每個時間點相互之間均存在顯著差異（P<0.05），霧化過程中與測量時間呈線性關系（P<0.01），隨測量時間PtCO2逐漸降低。結果見表2。
表2
三組霧化時PtCO2的比較（mm Hg，x±s）
2.2.2 ΔPtCO2
ΔPtCO2即霧化結束時間點與霧化開始時間點PtCO2之間的差，ΔPtCO2=霧化15 min PtCO2數值–霧化0 min PtCO2數值，三組ΔPtCO2不完全滿足正態性，故采用Kruskal-Wallis秩和檢驗。結果顯示三組組間ΔPtCO2存在顯著差異（P<0.01）。多重比較顯示試驗二組與對照組之間存在顯著差異（P<0.01），試驗一組與試驗二組之間存在顯著差異（P<0.01），試驗二組霧化前后的ΔPtCO2較對照組和試驗一組ΔPtCO2更大，對照組與試驗一組無顯著差異（P>0.05）。結果見表3。
表3
ΔPtCO2的組間比較［M（P25，P75）］
2.2.3 霧化結束后PtCO2的改變
三組組間比較顯示，組別主效應差異無統計學意義（P>0.05），時間主效應、時間組別交互效應差異存在統計學意義（P<0.01）。分別對三組霧化結束各時間點（包括霧化結束0、5、10、15 min）PtCO2單獨進行比較，結果顯示三組各時間點PtCO2均滿足正態性，其中霧化結束0 min、5 min PtCO2組間存在顯著差異（P<0.05），多重比較顯示霧化結束0 min、5 min PtCO2試驗二組與對照組、試驗一組均存在顯著差異（P<0.05），試驗二組霧化結束0 min、5 min PtCO2均低于對照組和試驗一組；霧化結束10 min、15 min PtCO2三組組間無顯著差異（P>0.05）。
組內比較結果顯示對照組各時間點PtCO2總體差異存在統計學意義（P<0.01），組內各時間點PtCO2比較顯示除霧化結束10 min與霧化結束15 min PtCO2之間無顯著差異，其余時間點PtCO2之間均存在顯著差異，且霧化結束PtCO2隨時間呈線性關系（P<0.01），均隨測量時間降低；試驗一組各時間點PtCO2總體存在顯著差異（P<0.01），多重比較顯示任意兩個時間點PtCO2之間均存在顯著差異，且霧化結束PtCO2隨時間呈線性關系（P<0.01），隨測量時間降低；試驗二組各時間點PtCO2總體存在顯著差異（P<0.01），霧化結束0 min與霧化結束5 min PtCO2之間存在顯著差異（P<0.05），霧化結束5 min PtCO2較霧化結束0 min PtCO2低，其余時間點PtCO2均無顯著差異。結果見表4。
表4
三組霧化結束觀察時間PtCO2比較（mm Hg，x±s）
2.3 動脈血氣指標
2.3.1 PaCO2比較
三組治療前PaCO2差異無統計學意義（F=2.77，P=0.07）。三組PaCO2組間比較顯示，組別主效應、組別時間交互效應差異無統計學意義（P>0.05），時間主效應存在顯著差異（P<0.01）。分別進行三組各時間點PaCO2單獨比較，結果顯示三組各時間點PaCO2均滿足正態性，治療前至治療第7天三組PaCO2均不存在顯著差異（P>0.05）。組內比較顯示，三組治療7天內PaCO2與測量時間均呈線性關系（P<0.01）。對照組治療7天內PaCO2總體存在顯著差異（P<0.01），各時間點PaCO2之間比較顯示治療前PaCO2最早與治療第4天PaCO2存在顯著差異（P<0.01），治療第4天PaCO2較治療前降低；試驗一組治療7天內PaCO2總體存在顯著差異（P<0.01），各時間點PaCO2之間比較顯示治療前PaCO2與其余時間點PaCO2均存在顯著差異（P<0.05），PaCO2均隨治療時間下降；試驗二組治療7天內PaCO2總體存在顯著差異（P<0.01），各時間點PaCO2 比較顯示治療前PaCO2與其余時間點PaCO2均存在顯著差異（P<0.05），PaCO2均隨治療時間下降。結果見表5。
表5
三組治療7天內動脈血氣中PaCO2比較（mm Hg，x±s）
2.3.2 PaO2比較
三組治療前PaO2差異無統計學意義（F=0.73，P=0.48）。三組PaO2組間比較顯示三組PaO2組別主效應、時間主效應，時間組別交互效應均不存在顯著差異（P>0.05）。組內比較顯示對照組各時間點PaO2之間差異無統計學意義（P>0.05）；試驗一組各時間點PaO2之間差異無統計學意義（P>0.05）；試驗二組各時間點PaO2之間差異無統計學意義（P>0.05）。且三組PaO2與治療時間之間均不存在線性關系。結果見表6。
表6
三組治療7天內動脈血氣中PaO2比較（mm Hg，x±s）
2.3.3 pH比較
三組治療前pH值差異無統計學意義（F=1.25，P=0.29）。三組pH組間比較顯示，三組pH組別主效應差異無統計學意義（P>0.05），時間主效應存在顯著差異（P<0.01），時間*組別交互效應差異無統計學意義（P>0.05）。組內比較顯示三組pH均與測量時間呈線性關系，均隨測量時間呈上升至正常值范圍。對照組各時間點pH總體存在顯著差異（P<0.01），各時間點pH之間比較顯示治療前pH最早與治療第4天pH存在顯著差異（P<0.01），治療前pH值較治療第4天pH值低；試驗一組各時間點pH總體存在顯著差異（P<0.01），各時間點pH之間比較顯示治療前pH與其余時間點pH均存在顯著差異（P<0.05），治療前pH值低于其余時間點pH值；試驗二組各時間點pH總體存在顯著差異（P<0.01），各時間點pH之間Bonferroni多重比較顯示治療前pH與其余時間點pH均存在顯著差異（P<0.05），治療前pH值低于其余時間點pH值。結果見表7。
表7
三組治療7天內動脈血氣pH比較（x±s）
2.4 霧化過程中生命體征和SpO2異常波動次數比較
三組霧化過程中生命體征和SpO2異常波動次數不滿足正態性，采用Kruskal-Wallis檢驗。分析結果顯示三組組間差異無統計學意義（P>0.05）。結果見表8。
表8
三組霧化過程中生命體征波動次數比較［M（P25，P75）］
3 討論
3.1 不同霧化方式對患者PtCO2的動態影響
3.1.1 氧氣驅動霧化條件下，NIV同時氧氣霧化與NIV間歇期氧氣霧化對PtCO2的影響
NIV間歇期氧氣霧化驅動能使霧化15 min PtCO2上升，NIV同時氧氣霧化較NIV間歇期氧氣霧化能夠維持患者霧化過程中PtCO2的穩定。說明在NIV條件下能夠抑制霧化過程中氧流量增加6 L/min導致的PtCO2的增加，從而使得患者霧化過程PtCO2維持相對穩定。分析原因為氧氣驅動霧化吸入條件下，患者吸氧濃度增高，使得通氣血流比例進一步失調，CO2潴留加重[7]。然而在NIV條件下，呼吸運動主要靠無創呼吸機輔助，所以即使增加6 L/min的氧流量，呼吸運動在NIV尤其是在雙水平正壓通氣模式下依然會有效運動，通過無創呼吸機設置的吸氣相氣道正壓和呼氣相氣道正壓的壓力差來促進患者體內CO2的排出，降低患者高碳酸血癥[13]。故而NIV同時氧氣霧化吸入，氧流量增加6 L/min患者不會出現CO2潴留的進一步加重。因此，對于慢阻肺急性加重患者尤其是伴有高碳酸血癥的患者，選擇氧流量6 L/min，NIV同時氧氣霧化較NIV間歇期氧氣霧化是更加安全的方式。Bardsley等[8]發現慢阻肺急性加重患者在非NIV條件下氧氣驅動霧化15 min后PtCO2明顯上升，研究結果與本研究一致。王金榮等[7]發現慢阻肺急性加重患者在NIV條件下短期內增加氧濃度不會造成患者CO2潴留加重，與本研究結果一致。
霧化結束后兩組均出現PtCO2的下降。NIV間歇期氧氣霧化在霧化過程中PtCO2上升，霧化停止后氧濃度降低，患者通氣血流比例逐漸恢復之前的狀態，CO2排出增加，故而霧化結束后PtCO2出現下降。NIV同時氧氣霧化在霧化過程中PtCO2維持穩定，霧化停止后出現PtCO2的下降，說明若無霧化這一因素患者PtCO2應當處于下降趨勢，而霧化過程中NIV降低PtCO2的效應與霧化使PtCO2上升的效應相抵消，霧化過程中PtCO2維持了相對穩定。因此，對于慢阻肺急性加重伴有重度高碳酸血癥的患者，同時進行NIV和霧化吸入治療時，患者PtCO2不會立即下降，僅維持相對穩定，患者持續處于重度高碳酸血癥狀態，進而出現呼吸性酸中毒，嚴重影響患者治療過程中的安全性，臨床操作時應慎重，給予密切觀察。
3.1.2 NIV同時氧氣霧化和NIV同時空氣霧化對PtCO2的影響
NIV同時空氣霧化患者PtCO2隨時間降低程度較NIV同時氧氣霧化PtCO2隨時間降低程度更明顯，且NIV同時空氣霧化前后PtCO2變化的差值較NIV同時氧氣霧化PtCO2變化的差值更大，霧化過程中NIV同時氧氣霧化PtCO2維持了相對穩定，NIV同時空氣霧化PtCO2出現明顯的下降趨勢。這說明NIV同時空氣霧化較NIV同時氧氣霧化更加能夠降低患者霧化過程的PtCO2。分析原因為NIV同時空氣霧化時患者氧濃度沒有增加，無創呼吸機作用使得患者PtCO2下降。且NIV過程中在面罩和呼吸閥之間增加了6 L/min的空氣氣流，降低了患者實際吸入肺內的氧濃度，因此氧濃度輕度降低，會刺激了患者呼吸肌運動，加速了CO2的排出[6，14-15]。本研究并未發現NIV同時空氣霧化出現明顯的氧飽和度下降的現象，三組氧飽和度異常波動次數無顯著差異，這說明NIV同時給予6 L/min流量空氣霧化并不會造成患者低氧。目前對于NIV條件下空氣與氧氣驅動霧化的研究較少，粟玲等[16]研究顯示NIV同時空氣霧化在24 h內能夠顯著降低患者動脈血氣中PaCO2，結果與本研究結果相似。丁震等[17]發現NIV同時空氣霧化改善患者霧化10 min、30 min后PaCO2效果最顯著，對于合并Ⅱ型呼吸衰竭的慢阻肺急性加重患者是相對更加安全的霧化方式，與本研究結果基本一致。
本研究觀察去除霧化因素后患者PtCO2的動態變化，結果顯示NIV同時氧氣霧化較NIV同時空氣霧化PtCO2的改變差異有統計學意義。NIV同時空氣霧化較其他兩組是對患者霧化結束后PtCO2波動影響最小的，是相對最安全的霧化吸入方式。故臨床上對于危重的慢阻肺急性加重伴有嚴重高碳酸血癥的患者，需立即降低患者PaCO2且需立即霧化吸入治療以消炎平喘時，NIV同時空氣霧化是更適合的選擇。
3.2 不同霧化吸入方式對患者動脈血氣指標的影響
三種霧化方式均能促使患者PaCO2和pH值好轉，但NIV同時氧氣/空氣霧化較NIV間歇期氧氣霧化更早改善患者PaCO2和pH值，Hess[18]發現對于哮喘急性發作患者，NIV能夠機械性開放患者氣道，支氣管舒張藥物在藥理作用方面開放患者氣道，二者聯合作用時相互協同發揮作用。慢阻肺急性加重患者氣道在誘發因素的作用下處于暫時痙攣或塌陷狀態，與哮喘急性發作患者類似，均存在氣流受限，NIV與霧化藥物均具有擴張患者氣道的作用，二組聯合應用時擴張氣道的效果比單用NIV或霧化治療更好，使肺內潴留的CO2更容易排出，故NIV同時氧氣/空氣霧化較NIV間歇期氧氣霧化能夠讓患者PaCO2更早出現好轉。
綜上所述，本研究對比了NIV間歇期氧氣霧化、NIV同時氧氣霧化以及NIV同時空氣霧化三種霧化方式，結果顯示三種霧化方式均能取得良好的治療效果，但NIV間歇期氧氣霧化能夠使患者霧化過程中PtCO2上升，NIV同時氧氣霧化能夠使患者霧化過程中PtCO2維持穩定，NIV同時空氣霧化能夠使患者霧化過程中PtCO2下降。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）急性加重是慢阻肺呼吸系統癥狀突然惡化超出日常變異，導致需要額外的治療。無創機械通氣（noninvasive mechanical ventilation，NIV）目前是慢阻肺急性加重合并Ⅱ型呼吸衰竭患者治療的首選機械通氣方式，它可以提高給氧流量而無需擔心缺氧糾正后的呼吸抑制以及CO2嚴重潴留，能夠迅速提高動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2），改善氧合功能[1]。霧化吸入是一種具有起效快、局部藥物濃度高、用藥量少、應用方便及全身不良反應少等優點的常見給藥方式，已作為呼吸系統相關疾病重要的治療手段[2-4]。常見霧化驅動氣體為氧氣驅動霧化和空氣驅動霧化。當NIV聯合霧化吸入治療時，患者可以有兩種霧化時機，即NIV間歇霧化吸入和NIV同時霧化吸入。在NIV間歇期進行氧氣驅動霧化是慢阻肺急性加重患者，尤其是無需佩戴無創呼吸機治療的慢阻肺急性加重患者最常見的霧化吸入方式。隗強等[4]指出對于可以間斷使用NIV的患者應選擇在NIV間歇期進行氧氣霧化治療。機械通氣患者霧化治療指南指出，對于能耐受脫離NIV行霧化治療的患者，可考慮在NIV間歇期行霧化治療[5]。在NIV的同時進行氧氣驅動霧化是對于需使用NIV治療的慢阻肺急性加重患者常見的霧化吸入方式之一，尤其是對于依賴呼吸機治療的慢阻肺急性加重患者。Reychler等[6]研究指出霧化治療時NIV提供了優于單獨霧化的優勢，NIV治療時增加了潮氣量，降低了呼吸頻率，更有利于霧化微粒的輸送。因此，對于霧化時機的選擇目前觀點仍存在不一致。
對于慢阻肺急性加重患者，在吸氧濃度升高時，可能造成肺通氣死腔改變或氧合-解離曲線移位，進一步加重通氣血流比例失調，導致二氧化碳潴留加重[7]。故對慢阻肺急性加重患者進行氧氣驅動霧化存在一定的局限性。而對于慢阻肺急性加重患者選擇空氣驅動霧化還是氧氣驅動霧化，目前臨床上還沒有嚴格規定。Bardsley等[8]研究指出慢阻肺急性加重患者應當運用空氣驅動霧化，如果必須使用氧氣驅動時，需要監測患者動態PaCO2，以確保患者霧化過程中的安全性。劉苔等[9]發現空氣壓縮泵組PaCO2改善水平較氧氣驅動霧化組效果更好。相反，李興順等[10]發現氧氣驅動霧化更有助于改善慢阻肺急性加重患者的肺功能和血氣指標，促進患者預后；李潔等[11]發現氧氣驅動霧化更有利于患者改善癥狀和缺氧。故對于霧化驅動氣體的選擇國內外研究結論不一致，而對于NIV條件下選擇氧氣驅動還是空氣驅動霧化，國內外研究鮮有報道。
目前對于使用NIV及霧化吸入治療的慢阻肺急性加重患者霧化方式的研究不足且存在爭議，對于霧化過程中二氧化碳分壓的動態持續監測也很罕見。故本研究針對使用NIV及霧化吸入治療的慢阻肺急性加重患者，通過比較三種不同霧化方式即NIV間歇期氧氣驅動霧化、NIV同時氧氣驅動霧化、NIV同時空氣驅動霧化的治療效果，并監測霧化過程中經皮二氧化碳分壓（transcutaneous partial pressure of carbon dioxide，PtCO2），明確霧化過程中相對安全的霧化方式，為臨床霧化方案的選擇提供科學依據。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2022年7月—2023年6月入住于常州市第一人民醫院呼吸與危重癥醫學科使用NIV及霧化吸入治療慢阻肺急性加重患者為研究對象。納入標準：（1）所有病例均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南2021年修訂版》慢阻肺急性加重患者的診斷標準，即慢阻肺患者呼吸系統癥狀突然惡化超出日常變異。主要癥狀為呼吸困難加重，常伴有喘息、胸悶、咳嗽加劇、痰量增加、痰液顏色和（或）黏度改變以及發熱等；（2）年齡≥18歲；（3）氧療方式為無創呼吸機與鼻導管吸氧交替使用，每日無創呼吸機使用時間10 h；（4）每日接受霧化吸入治療；（5）能正常溝通交流；（6）自愿參與本次研究且簽署知情同意書。排除標準：（1）有面部或胃、食道手術史；（2）頭面部外傷，固有的鼻咽部異常；（3）合并其他嚴重消化、泌尿、神經等系統臟器疾病；（4）其他NIV治療禁忌證，如嚴重昏迷、巨大肺大皰、氣胸、縱隔氣腫、休克、肺癌、間質性肺疾病等。脫落標準：（1）因病情需要更改其他輔助通氣治療方式；（2）出現嚴重并發癥，如肺大皰，氣胸，縱隔氣腫等；（3）家屬或患者要求中途退出研究。本研究設計符合赫爾辛基原則，且已通過常州市第一人民醫院倫理委員會審核，倫理號為2021（科）CL241-01。本研究已在臨床試驗注冊中心完成注冊，注冊號為ChiCTR2200056251。
1.2 方法
1.2.1 隨機分組
根據隨機抽樣的方法，由計算機產生隨機兩位數一組，將隨機數字按大小排列，由小到大編為1～102號，1～34號進入對照組，35～68號進入試驗一組，69～102號進入試驗二組。編號后將號碼置于信封中封藏，患者根據入院先后順序取隨機數字，根據得到的隨機數字的編號進入相應組別。
1.2.2 樣本量及計算方法
本研究主要結局指標為霧化過程中動態PtCO2的變化。按重復測量方差分析選擇公式[12]如下：。根據文獻[8]，PtCO2數值最小臨床意義變化值為δ=4 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），標準差σ=11.58，α=0.05，1–β=0.8，雙側檢驗，干預措施實施后測量次數r=6，干預措施實施前測量次數p=1，ρ取常數0.65，計算得出每組樣本量為n=29例，考慮到15%的樣本脫落率最終樣本量為n=34例，總樣本量為N=102例。
1.2.3 研究方法
對照組（NIV間歇期氧氣霧化）：在NIV間歇期采用噴射霧化器，霧化器底部接管道與中心氧氣連接，利用氧氣驅動霧化吸入霧化藥液，氧氣流量給予6 L/min。試驗一組（NIV同時氧氣霧化）：在患者使用NIV過程中，將與呼吸機管道能夠連接的霧化罐串聯在面罩和呼吸回路之間，霧化罐底部接管道與中心氧氣連接，利用中心氧氣驅動霧化，氧氣流量6 L/min。試驗二組（NIV同時空氣霧化）：在患者NIV使用過程中，將霧化罐與呼吸機串聯在一起，連接方式與試驗一組保持一致，霧化罐底部接管道與中心空氣連接，利用中心空氣驅動霧化，空氣流量6 L/min。
所有研究對象均使用飛利浦公司生產的V60無創呼吸機。V60無創呼吸機有4種模式，對于慢阻肺患者，根據病情變化，無創通氣模式主要設置為自主呼吸/時間模式（Spont/Time，S/T）。無創呼吸機參數：設置吸氣相壓力12～20 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），呼氣相壓力4～6 cm H2O，使潮氣量在8～10 mL/kg，血氧飽和度維持在92%以上，患者每日無創呼吸機佩戴時間控制在10 h。霧化藥液均為布地奈德混懸液1 mg+沙丁胺醇5 mg+復方異丙托溴銨250 μg為一組給予3次/d吸入，N-乙酰半胱氨酸5 mg給予2次/d吸入。三組患者均先霧化吸入布地奈德混懸液1 mg+沙丁胺醇5 mg+復方異丙托溴銨250 μg后再添加N-乙酰半胱氨酸5 mg，霧化吸入時間均15 min，吸藥后徹底漱口，治療時間為7 d。
1.3 觀察指標
1.3.1 一般資料
包括姓名、床號、住院號、性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、吸煙史、急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ），慢阻肺肺功能GOLD分級，有無高血壓、糖尿病、心臟病。一般資料的采集在入院24 h內完成。肺功能評估中慢阻肺患者吸入支氣管舒張藥后第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（forced expiratory volume in 1 second/forced vital capacity，FEV1/FVC）<0.7，再根據FEV1下降程度進行氣流受限的嚴重程度分級。Ⅰ級：FEV1≥80%預計值；Ⅱ級：50%預計值≤FEV1<80%預計值；Ⅲ級：30%預計值≤FEV1≤50%預計值；Ⅳ級：FEV1<30%預計值。
1.3.2 主要結局指標PtCO2
使用SenTec牌經皮二氧化碳分壓監測儀，其工作原理為利用傳感器探頭使得局部皮膚溫度增加，使該部位皮膚血流量大幅度增加，從而使該部位附近的毛細血管動脈化后，進一步利用傳感器探頭等監測到PtCO2。機器校準完畢處于備用狀態，將黏貼環貼于患者眉頭上方1 cm處，在黏貼環內滴一滴凝膠，將傳感器探頭嵌入環內，旋轉探頭一圈，使凝膠在黏貼環內均勻分布，等待機器顯示數值，待數值穩定后開始霧化，監測患者霧化過程中的PtCO2，記錄時間點為霧化0 min、霧化5 min、霧化10 min、霧化15 min（即霧化結束時間點）、霧化結束5 min、霧化結束10 min、霧化結束15 min。
1.3.3 次要結局指標
（1）動脈血氣分析：包括PaO2、動脈血二氧化碳分壓（partial pressure of arterial carbon dioxide，PaCO2）及pH值，抽取動脈血氣時間均遵醫囑予治療前、治療第2天至治療第7天早上7點至8點監測，監測時均在佩戴無創呼吸機條件下，穿刺橈動脈抽取動脈血，抽血后立即予床邊血氣分析儀檢測（羅氏品牌cobas b123血氣分析儀）。（2）霧化過程中生命體征（脈搏、呼吸、血壓）和脈搏血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）異常波動次數：以霧化開始患者平穩狀態下的生命體征和SpO2為基線，當霧化過程中生命體征和SpO2波動超過基線上下10%即為異常。監測患者霧化開始30 min內的生命體征（脈搏、呼吸實時監測，血壓每5 min測量1次）和SpO2（實時監測），記錄異常波動次數。
1.4 統計學方法
采用SPSS 26.0統計軟件。對于重復測量數據，組間比較采用多組重復測量方差分析，組內比較采用單組重復測量方差分析，當球形檢驗結果為P>0.05，則數據采用“假設球形度”結果，反之當P≤0.05時，則采用Greenhouse-Geisser（G-G）校正后的結果。滿足正態性分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用多樣本方差分析，有差異時采用兩兩之間Bonferroni多重比較；不服從正態分布的計量數據以中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］描述，采用多樣本非參數秩和檢驗（Kruskal-Wallis檢驗），有差異時采用兩兩之間Bonferroni多重比較；計數資料采用頻數和百分比表示，組間比較采用多樣本χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。
1.5 質量控制
研究工作以團隊模式運作，成立課題小組，課題小組中負責方案實施及數據收集人員在試驗開始前進行統一培訓及考核，主要培訓考核霧化吸入操作包括無創間歇時霧化吸入操作和無創同時霧化吸入操作、無創呼吸機及經皮二氧化碳監測儀的使用、動脈血氣分析的血標本采集及檢測等操作，量表的使用、資料收集等。采用隨機對照的方法，實施分配隱藏，隨機分組人員，招募人員、數據整理和統計人員不得進行課題方案實施。對數據統計人員實施盲法。雙人進行資料核對及整理，并進行錄入，減少錄入誤差。
2 結果
2.1 一般資料
對照組自動出院1例，試驗一組更改其他氧療方式1例，試驗二組更改氧療方式和自動出院各1例，共98例完成本次研究。三組患者一般資料包括性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、吸煙史、 APACHEⅡ評分、慢阻肺肺功能GOLD分級，以及有無高血壓、糖尿病、心臟病等，差異均無統計學意義（P>0.05），結果見表1。
表1
三組一般資料比較［例（%）/（x±s）］
2.2 PtCO2比較
2.2.1 霧化過程中PtCO2
三組組間比較顯示，組別、時間主效應差異均無統計學意義（P>0.05），時間組別交互效應差異存在統計學意義（P<0.01）。三組患者各時間點PtCO2數值滿足正態性，各時間點PtCO2對比結果顯示0 min、5 min和10 min PtCO2三組之間差異均無統計學意義（P>0.05），15 min PtCO2三組之間存在顯著差異（P<0.05），兩兩比較結果顯示對照組15 min PtCO2顯著高于試驗二組15min PtCO2（P<0.05），試驗一組15 min PtCO2顯著高于試驗二組15min PtCO2（P<0.01）。
組內比較顯示，對照組各測量時間點PtCO2總體差異有統計學意義（P<0.01），兩兩比較顯示15 min PtCO2高于其他時間點PtCO2（P<0.05）。霧化過程中PtCO2與時間呈線性關系（P<0.01），隨測量時間呈上升趨勢；試驗一組各測量時間點PtCO2總體差異無統計學意義（P>0.05），霧化過程中與測量時間無線性關系（P>0.05）；試驗二組各測量時間點PtCO2總體存在統計學意義（P<0.01），兩兩比較顯示每個時間點相互之間均存在顯著差異（P<0.05），霧化過程中與測量時間呈線性關系（P<0.01），隨測量時間PtCO2逐漸降低。結果見表2。
表2
三組霧化時PtCO2的比較（mm Hg，x±s）
2.2.2 ΔPtCO2
ΔPtCO2即霧化結束時間點與霧化開始時間點PtCO2之間的差，ΔPtCO2=霧化15 min PtCO2數值–霧化0 min PtCO2數值，三組ΔPtCO2不完全滿足正態性，故采用Kruskal-Wallis秩和檢驗。結果顯示三組組間ΔPtCO2存在顯著差異（P<0.01）。多重比較顯示試驗二組與對照組之間存在顯著差異（P<0.01），試驗一組與試驗二組之間存在顯著差異（P<0.01），試驗二組霧化前后的ΔPtCO2較對照組和試驗一組ΔPtCO2更大，對照組與試驗一組無顯著差異（P>0.05）。結果見表3。
表3
ΔPtCO2的組間比較［M（P25，P75）］
2.2.3 霧化結束后PtCO2的改變
三組組間比較顯示，組別主效應差異無統計學意義（P>0.05），時間主效應、時間組別交互效應差異存在統計學意義（P<0.01）。分別對三組霧化結束各時間點（包括霧化結束0、5、10、15 min）PtCO2單獨進行比較，結果顯示三組各時間點PtCO2均滿足正態性，其中霧化結束0 min、5 min PtCO2組間存在顯著差異（P<0.05），多重比較顯示霧化結束0 min、5 min PtCO2試驗二組與對照組、試驗一組均存在顯著差異（P<0.05），試驗二組霧化結束0 min、5 min PtCO2均低于對照組和試驗一組；霧化結束10 min、15 min PtCO2三組組間無顯著差異（P>0.05）。
組內比較結果顯示對照組各時間點PtCO2總體差異存在統計學意義（P<0.01），組內各時間點PtCO2比較顯示除霧化結束10 min與霧化結束15 min PtCO2之間無顯著差異，其余時間點PtCO2之間均存在顯著差異，且霧化結束PtCO2隨時間呈線性關系（P<0.01），均隨測量時間降低；試驗一組各時間點PtCO2總體存在顯著差異（P<0.01），多重比較顯示任意兩個時間點PtCO2之間均存在顯著差異，且霧化結束PtCO2隨時間呈線性關系（P<0.01），隨測量時間降低；試驗二組各時間點PtCO2總體存在顯著差異（P<0.01），霧化結束0 min與霧化結束5 min PtCO2之間存在顯著差異（P<0.05），霧化結束5 min PtCO2較霧化結束0 min PtCO2低，其余時間點PtCO2均無顯著差異。結果見表4。
表4
三組霧化結束觀察時間PtCO2比較（mm Hg，x±s）
2.3 動脈血氣指標
2.3.1 PaCO2比較
三組治療前PaCO2差異無統計學意義（F=2.77，P=0.07）。三組PaCO2組間比較顯示，組別主效應、組別時間交互效應差異無統計學意義（P>0.05），時間主效應存在顯著差異（P<0.01）。分別進行三組各時間點PaCO2單獨比較，結果顯示三組各時間點PaCO2均滿足正態性，治療前至治療第7天三組PaCO2均不存在顯著差異（P>0.05）。組內比較顯示，三組治療7天內PaCO2與測量時間均呈線性關系（P<0.01）。對照組治療7天內PaCO2總體存在顯著差異（P<0.01），各時間點PaCO2之間比較顯示治療前PaCO2最早與治療第4天PaCO2存在顯著差異（P<0.01），治療第4天PaCO2較治療前降低；試驗一組治療7天內PaCO2總體存在顯著差異（P<0.01），各時間點PaCO2之間比較顯示治療前PaCO2與其余時間點PaCO2均存在顯著差異（P<0.05），PaCO2均隨治療時間下降；試驗二組治療7天內PaCO2總體存在顯著差異（P<0.01），各時間點PaCO2 比較顯示治療前PaCO2與其余時間點PaCO2均存在顯著差異（P<0.05），PaCO2均隨治療時間下降。結果見表5。
表5
三組治療7天內動脈血氣中PaCO2比較（mm Hg，x±s）
2.3.2 PaO2比較
三組治療前PaO2差異無統計學意義（F=0.73，P=0.48）。三組PaO2組間比較顯示三組PaO2組別主效應、時間主效應，時間組別交互效應均不存在顯著差異（P>0.05）。組內比較顯示對照組各時間點PaO2之間差異無統計學意義（P>0.05）；試驗一組各時間點PaO2之間差異無統計學意義（P>0.05）；試驗二組各時間點PaO2之間差異無統計學意義（P>0.05）。且三組PaO2與治療時間之間均不存在線性關系。結果見表6。
表6
三組治療7天內動脈血氣中PaO2比較（mm Hg，x±s）
2.3.3 pH比較
三組治療前pH值差異無統計學意義（F=1.25，P=0.29）。三組pH組間比較顯示，三組pH組別主效應差異無統計學意義（P>0.05），時間主效應存在顯著差異（P<0.01），時間*組別交互效應差異無統計學意義（P>0.05）。組內比較顯示三組pH均與測量時間呈線性關系，均隨測量時間呈上升至正常值范圍。對照組各時間點pH總體存在顯著差異（P<0.01），各時間點pH之間比較顯示治療前pH最早與治療第4天pH存在顯著差異（P<0.01），治療前pH值較治療第4天pH值低；試驗一組各時間點pH總體存在顯著差異（P<0.01），各時間點pH之間比較顯示治療前pH與其余時間點pH均存在顯著差異（P<0.05），治療前pH值低于其余時間點pH值；試驗二組各時間點pH總體存在顯著差異（P<0.01），各時間點pH之間Bonferroni多重比較顯示治療前pH與其余時間點pH均存在顯著差異（P<0.05），治療前pH值低于其余時間點pH值。結果見表7。
表7
三組治療7天內動脈血氣pH比較（x±s）
2.4 霧化過程中生命體征和SpO2異常波動次數比較
三組霧化過程中生命體征和SpO2異常波動次數不滿足正態性，采用Kruskal-Wallis檢驗。分析結果顯示三組組間差異無統計學意義（P>0.05）。結果見表8。
表8
三組霧化過程中生命體征波動次數比較［M（P25，P75）］
3 討論
3.1 不同霧化方式對患者PtCO2的動態影響
3.1.1 氧氣驅動霧化條件下，NIV同時氧氣霧化與NIV間歇期氧氣霧化對PtCO2的影響
NIV間歇期氧氣霧化驅動能使霧化15 min PtCO2上升，NIV同時氧氣霧化較NIV間歇期氧氣霧化能夠維持患者霧化過程中PtCO2的穩定。說明在NIV條件下能夠抑制霧化過程中氧流量增加6 L/min導致的PtCO2的增加，從而使得患者霧化過程PtCO2維持相對穩定。分析原因為氧氣驅動霧化吸入條件下，患者吸氧濃度增高，使得通氣血流比例進一步失調，CO2潴留加重[7]。然而在NIV條件下，呼吸運動主要靠無創呼吸機輔助，所以即使增加6 L/min的氧流量，呼吸運動在NIV尤其是在雙水平正壓通氣模式下依然會有效運動，通過無創呼吸機設置的吸氣相氣道正壓和呼氣相氣道正壓的壓力差來促進患者體內CO2的排出，降低患者高碳酸血癥[13]。故而NIV同時氧氣霧化吸入，氧流量增加6 L/min患者不會出現CO2潴留的進一步加重。因此，對于慢阻肺急性加重患者尤其是伴有高碳酸血癥的患者，選擇氧流量6 L/min，NIV同時氧氣霧化較NIV間歇期氧氣霧化是更加安全的方式。Bardsley等[8]發現慢阻肺急性加重患者在非NIV條件下氧氣驅動霧化15 min后PtCO2明顯上升，研究結果與本研究一致。王金榮等[7]發現慢阻肺急性加重患者在NIV條件下短期內增加氧濃度不會造成患者CO2潴留加重，與本研究結果一致。
霧化結束后兩組均出現PtCO2的下降。NIV間歇期氧氣霧化在霧化過程中PtCO2上升，霧化停止后氧濃度降低，患者通氣血流比例逐漸恢復之前的狀態，CO2排出增加，故而霧化結束后PtCO2出現下降。NIV同時氧氣霧化在霧化過程中PtCO2維持穩定，霧化停止后出現PtCO2的下降，說明若無霧化這一因素患者PtCO2應當處于下降趨勢，而霧化過程中NIV降低PtCO2的效應與霧化使PtCO2上升的效應相抵消，霧化過程中PtCO2維持了相對穩定。因此，對于慢阻肺急性加重伴有重度高碳酸血癥的患者，同時進行NIV和霧化吸入治療時，患者PtCO2不會立即下降，僅維持相對穩定，患者持續處于重度高碳酸血癥狀態，進而出現呼吸性酸中毒，嚴重影響患者治療過程中的安全性，臨床操作時應慎重，給予密切觀察。
3.1.2 NIV同時氧氣霧化和NIV同時空氣霧化對PtCO2的影響
NIV同時空氣霧化患者PtCO2隨時間降低程度較NIV同時氧氣霧化PtCO2隨時間降低程度更明顯，且NIV同時空氣霧化前后PtCO2變化的差值較NIV同時氧氣霧化PtCO2變化的差值更大，霧化過程中NIV同時氧氣霧化PtCO2維持了相對穩定，NIV同時空氣霧化PtCO2出現明顯的下降趨勢。這說明NIV同時空氣霧化較NIV同時氧氣霧化更加能夠降低患者霧化過程的PtCO2。分析原因為NIV同時空氣霧化時患者氧濃度沒有增加，無創呼吸機作用使得患者PtCO2下降。且NIV過程中在面罩和呼吸閥之間增加了6 L/min的空氣氣流，降低了患者實際吸入肺內的氧濃度，因此氧濃度輕度降低，會刺激了患者呼吸肌運動，加速了CO2的排出[6，14-15]。本研究并未發現NIV同時空氣霧化出現明顯的氧飽和度下降的現象，三組氧飽和度異常波動次數無顯著差異，這說明NIV同時給予6 L/min流量空氣霧化并不會造成患者低氧。目前對于NIV條件下空氣與氧氣驅動霧化的研究較少，粟玲等[16]研究顯示NIV同時空氣霧化在24 h內能夠顯著降低患者動脈血氣中PaCO2，結果與本研究結果相似。丁震等[17]發現NIV同時空氣霧化改善患者霧化10 min、30 min后PaCO2效果最顯著，對于合并Ⅱ型呼吸衰竭的慢阻肺急性加重患者是相對更加安全的霧化方式，與本研究結果基本一致。
本研究觀察去除霧化因素后患者PtCO2的動態變化，結果顯示NIV同時氧氣霧化較NIV同時空氣霧化PtCO2的改變差異有統計學意義。NIV同時空氣霧化較其他兩組是對患者霧化結束后PtCO2波動影響最小的，是相對最安全的霧化吸入方式。故臨床上對于危重的慢阻肺急性加重伴有嚴重高碳酸血癥的患者，需立即降低患者PaCO2且需立即霧化吸入治療以消炎平喘時，NIV同時空氣霧化是更適合的選擇。
3.2 不同霧化吸入方式對患者動脈血氣指標的影響
三種霧化方式均能促使患者PaCO2和pH值好轉，但NIV同時氧氣/空氣霧化較NIV間歇期氧氣霧化更早改善患者PaCO2和pH值，Hess[18]發現對于哮喘急性發作患者，NIV能夠機械性開放患者氣道，支氣管舒張藥物在藥理作用方面開放患者氣道，二者聯合作用時相互協同發揮作用。慢阻肺急性加重患者氣道在誘發因素的作用下處于暫時痙攣或塌陷狀態，與哮喘急性發作患者類似，均存在氣流受限，NIV與霧化藥物均具有擴張患者氣道的作用，二組聯合應用時擴張氣道的效果比單用NIV或霧化治療更好，使肺內潴留的CO2更容易排出，故NIV同時氧氣/空氣霧化較NIV間歇期氧氣霧化能夠讓患者PaCO2更早出現好轉。
綜上所述，本研究對比了NIV間歇期氧氣霧化、NIV同時氧氣霧化以及NIV同時空氣霧化三種霧化方式，結果顯示三種霧化方式均能取得良好的治療效果，但NIV間歇期氧氣霧化能夠使患者霧化過程中PtCO2上升，NIV同時氧氣霧化能夠使患者霧化過程中PtCO2維持穩定，NIV同時空氣霧化能夠使患者霧化過程中PtCO2下降。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突
