引用本文： 張韓偉, 蔣毅, 張亞麗, 安若麗, 岳倩如. 重度哮喘臨床特征、炎癥標志物特點及危險因素分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(9): 609-614. doi: 10.7507/1671-6205.202209033 復制
重度哮喘是指在過去的1年中需要使用全球哮喘防治創議（global initiative for asthma，GINA）建議的第4級和第5級哮喘藥物治療才能夠維持哮喘控制或即使在上述治療下仍表現為“未控制哮喘”[1]。重度哮喘患病率約為5%～10%[2]，雖然重度哮喘僅占哮喘患者的一小部分，但卻占用很大一部分醫療資源，疾病負擔重[3]，是哮喘患者致死、致殘的主要原因[4]。國外有很多關于重度哮喘特征的隊列研究[5-7]，但是因生活環境、人群種族等均不同，尚不清楚可否代表我國重度哮喘患者的臨床特征。本研究收集就診于山西醫科大學第一醫院呼吸科門診的哮喘患者資料，分析重度哮喘患者的臨床特征、炎性標志物特點以及危險因素，為更好地實施個體化治療提供更多證據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究為橫斷面、回顧性研究，收集2018年5月—2021年5月就診于山西醫科大學第一醫院呼吸科門診年齡>14歲且符合入排標準的哮喘患者，其中輕中度哮喘87例，重度哮喘40例。研究設計流程圖見圖1。入選標準：年齡>14歲，性別不限，符合支氣管哮喘（哮喘）診斷標準。排除標準：臨床資料不完整；患者依從性差導致哮喘控制欠佳；合并嚴重心肺功能疾病，如肺間質纖維化、肺癌、嚴重心功能不全等；持續存在誘發哮喘發作的因素。本研究已通過山西醫科大學第一醫院倫理委員會審核通過（KYLL-2023-212）。
圖1
研究設計流程圖
診斷標準：參照中國支氣管哮喘防治指南診斷標準明確哮喘的診斷[8]。重度哮喘：在過去1年，需要使用GINA建議的第4級或第5級哮喘藥物治療，才能夠維持控制或即使在上述治療下仍表現為“未控制哮喘”[1]；輕度哮喘：經過GINA推薦的第1～2級治療能達到完全控制的哮喘[8]；中度哮喘：經過GINA推薦的第3級治療能達到完全控制的哮喘[8]；過敏性哮喘：符合中國支氣管哮喘防治指南[8]哮喘診斷標準，且暴露于過敏原可誘發或加重癥狀，同時過敏原皮膚點刺試驗陽性或血清過敏原特異性免疫球蛋白E（specific immunoglobulin E，sIgE）陽性[9]。哮喘氣道炎癥表型[10]：嗜酸性細胞型哮喘（eosinophilic asthma，EA）：痰嗜酸性粒細胞≥3%，且中性粒細胞<61%；中性粒細胞型哮喘（neutrophilic asthma，NA）：痰嗜酸性粒細胞<3%，且中性粒細胞≥61%；混合細胞型哮喘（mixedgranulocytic asthma，MA）：痰嗜酸性粒細胞≥3%，且中性粒細胞≥61%；寡細胞型哮喘（paucianulocytic asthma，PA）：痰嗜酸性粒細胞<3%，且中性粒細胞<61%。急性加重定義[11]：哮喘病情惡化需要住院或急診治療，并且給予全身糖皮質激素（每次連續3 d以上）治療。小氣道功能障礙（small airway dysfunction，SAD）[12]：通氣功能大致正常，最大呼氣中期流量、用力呼出50%肺活量的瞬間呼氣流量、用力呼出75%肺活量的瞬間呼氣流量中有2項低于65%預計值，可判斷為SAD。超重[13]：體重指數（body mass index，BMI）≥24 kg/m2，同時<28 kg/m2；肥胖[13]：BMI≥28 kg/m2。
1.2 方法
1.2.1 收集數據
一般情況：性別、年齡、身高、體重；疾病診治情況：發病年齡、病程、前1年急性加重次數、ACT、吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）、口服糖皮質激素（oral corticosteroid，OCS）、哮喘附加治療如奧馬珠單抗的用藥情況；個人史：吸煙史；共患病：過敏性鼻炎、鼻竇炎、鼻息肉、胃食管反流、蕁麻疹、慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）、支氣管擴張、睡眠呼吸暫停綜合征、焦慮。
實驗室和輔助檢查：血常規、肺功能、誘導痰細胞學分類計數、呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）、吸入過敏原檢測、免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）。指標采集時間均為診斷輕中度哮喘或重度哮喘當時。其中，肺功能檢查依照相關指南[14]，使用肺功能儀（德國耶格公司）測定第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in first second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、FEV1/FVC、呼氣峰流速（peak expiratory flow，PEF）、25%肺活量未呼出時的最大呼氣流速（maximum expiratory flow rate at 25% vital capacity，MEF25）、50%肺活量未呼出時的最大呼氣流速（maximum expiratory flow rate at 50% vital capacity，MEF50）、最大呼氣中段流速（maximal mild-expiratory flow，MEF25/75）等，重復測定3次，取最佳值。誘導痰細胞學分類計數依據中華醫學會的誘導痰操作規范[15]，經3%高滲鹽水霧化，痰液咳出后，挑選合格痰標本，至少計數400個炎性、氣道上皮細胞，計算嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、淋巴細胞及巨噬細胞比例。FeNO依據美國胸科協會/歐洲呼吸學會的檢測流程[16]，患者安靜休息后用力呼氣，排空肺內氣體后口唇包緊納庫倫呼氣分析儀（Sunvou-CA2122，無錫市尚沃醫療電子公司）的口器，用力吸氣至肺總量位，按醫師指示緩慢、平穩呼氣達到平臺期，記錄最后3 s平臺期NO水平。吸入性過敏原檢測時，抽取外周血5 mL，離心分離后檢測sIgE（19種吸入性過敏原），儀器為德國西門子ADVIA型號Centaur全自動化學發光分析儀。IgE檢測：空腹，采用酶聯免疫法檢測。
1.2.2 研究方法
通過收集我院門診哮喘患者臨床資料，綜合分析、比較，探討重度哮喘臨床特征、炎癥標志物特點及危險因素。
1.3 統計學方法
采用SPSS 26.0統計軟件。服從或近似服從正態分布的計量資料采用均數±標準差（
±s）表示，計數資料使用頻數（百分比）描述。對于計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗，危險因素分析采用Logistic回歸分析，雙側檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 基本資料
與輕中度哮喘組相比，重度哮喘組男性占比更高，年齡更大，曾經或目前吸煙患者比例更高（P<0.05），但兩組發病年齡、BMI均無顯著差異；兩組患者總IgE>120 kU/L的比例接近（75.0%比79.4%，P<0.05）；兩組患者過敏性哮喘比例均較高，但無顯著差異（P>0.05）；重度哮喘組55.0%患者需要每日或間斷口服糖皮質激素，37.5%應用奧馬珠單抗治療，輕中度哮喘組患者未使用口服糖皮質激素及奧馬珠單抗，兩組相比有顯著差異（P<0.05）；重度哮喘組前1年急性加重次數明顯多于輕中度哮喘組（2.7次比0.1次，P<0.05）。結果見表1。
表1
兩組哮喘患者基本資料、用藥情況［例（%）/（
）］
2.2 肺功能、ACT評分
重度哮喘組患者肺功能顯著差于輕中度哮喘組，ACT評分顯著低于輕中度哮喘組（P<0.05）；重度哮喘組90.0%患者肺功能檢查提示存在SAD，輕中度哮喘組僅有55.2%患者存在SAD，兩組相比有顯著差異（P<0.05）。結果見表2。
表2
兩組哮喘患者肺功能、ACT評分［例（%）/（
）］
2.3 炎癥標志物、氣道炎癥表型
重度哮喘組12例（30.0%）患者因病情或誘導痰失敗未能檢查痰細胞學分類計數。重度哮喘組患者外周血嗜酸性粒細胞絕對值和百分比、誘導痰嗜酸性粒細胞比例均顯著高于輕中度哮喘組（P<0.05）。兩組哮喘患者FeNO水平、誘導痰中性粒細胞比例無顯著差異（P>0.05）。重度哮喘組混合細胞型哮喘占比最高，輕中度哮喘組中性粒細胞型哮喘占比較高，兩組相比有顯著差異（P<0.05）。結果見表3。
表3
兩組哮喘患者炎癥標志物、氣道炎癥表型［例（%）/（
）］
2.4 吸入性過敏原檢測結果
重度哮喘組戶塵螨陽性率最高（33.3%），屋塵、貓毛、狗毛、蟑螂、霉菌、春季花粉（柏、樺、楊柳等）、秋季花粉（矮豚草、蒿、葎）陽性率次之，其中16.7%（5/30）合并2種及以上過敏原陽性。輕中度哮喘組秋季花粉陽性率最高（22.8%），戶塵螨、貓毛、霉菌、屋塵、蟑螂、春季花粉、狗毛陽性率次之，其中戶塵螨陽性率較高（20.8%），另外29.1%（23/79）合并2種及以上過敏原陽性。結果見圖2。
圖2
兩組哮喘患者吸入性過敏原檢測結果
2.5 共患疾病及相關危險因素分析
與輕中度哮喘患者相比，重度哮喘患者過敏性鼻炎、鼻竇炎、胃食管反流、慢阻肺發生率更高（均P<0.05）。單因素Logistics分析發現存在3個重度哮喘患病的危險因素：吸煙、合并過敏性鼻炎、合并胃食管反流（表4）。納入這3個因素構建多因素Logistic回歸方程，結果發現吸煙［比值比（odds ratio，OR）=2.740，95%可信區間（confidence interval，CI）1.053～7.130，P<0.05］、合并過敏性鼻炎（OR=14.388，95%CI 1.486～139.296，P<0.05）、合并胃食管反流（OR=2.514，95%CI 1.105～5.724，P<0.05）是發生重度哮喘的危險因素。結果見表5。
表4
兩組哮喘患者共患疾病、危險因素分析［例（%）］
表5
多因素Logistic回歸結果
3 討論
重度哮喘通過對危險因素、氣道炎癥表型、合并癥等的多維度評估可以更好地實施個體化治療，改善預后[17]。本研究通過收集同一時間段就診于我院門診的輕中度哮喘與重度哮喘患者的一般資料、肺功能、ACT、過敏原、共患病等真實數據，分析探討重度哮喘的臨床特征、炎癥標志物特點及危險因素。結果顯示重度哮喘占所有哮喘患者比例為7.9%，約1/3的患者有吸煙史，年齡更大，與我國前期研究結果相似[18]。另外，重度哮喘患者接近50%患者為過敏性哮喘，其中塵螨致敏占比最高，結果與鐘南山院士團隊的一項多中心研究結果相似。該研究調查了我國2008年— 2018年期間過敏原的變遷情況[19]，提示我國北方成人哮喘及過敏性鼻炎患者對屋塵螨致敏率最高，其中屋塵螨過敏比例由2008年的20.1%上升至2018年的31.6%，考慮與北方環境、氣候等相關。另外，我們發現重度哮喘中男性患者居多，而王文雅等[18]的研究、U-BIOPRED[5]研究均提示女性為主，和我們研究的結論不一致，考慮可能與哮喘異質性、樣本量多少有關，未來可以進一步豐富重度哮喘患者數據后再次驗證該結論。
重度哮喘肺功能較差，明顯低于輕中度哮喘患者，本研究中重度哮喘患者FEV1%pred僅（56.1±23.8）%，同時FEV1/FVC平均值僅（56.7±13.2）%，和歐洲U-BIOPRED[5]以及韓國Kim等[6]的研究結果相似，但肺功能更差。考慮本研究納入的重度哮喘患者以老年吸煙男性為主，部分可能合并慢阻肺，而哮喘-慢阻肺重疊比單獨的哮喘及慢阻肺患者肺功能更差，目前的檢查手段又無法截然區分哮喘及哮喘-慢阻肺重疊。未來可繼續收集數據，進一步明確此類患者臨床特征。另外，重度哮喘合并SAD的比例則高達90%，與Abdo等[20]研究結果相符，提示SAD是哮喘的一個普遍存在的特征，引起一系列肺功能異常，而這些異常將哮喘嚴重程度、相關危險因素和哮喘控制、體力活動關聯在一起。也有研究發現哮喘患者體力活動減少與SAD有關，與氣流受限無關[21]。因此，盡早關注SAD可能更好地指導重度哮喘的診治工作。
本研究發現重度哮喘患者前1年急性加重次數明顯多于輕中度哮喘患者，且OCS及奧馬珠單抗使用率明顯高于輕中度哮喘患者，與U-BIOPRED[5]研究結果相似，考慮與本研究中重度哮喘患者肺功能較差、過敏性哮喘占比較高、IgE水平較高相關。雖然參考哮喘治療指南給予了高劑量ICS聯合支氣管舒張劑治療，以及部分聯合哮喘的附加治療，重度哮喘患者ACT平均僅14.4分，最高24分，最低僅6分。Shaw等[5]的研究依據吸煙史將重度哮喘分為吸煙組（未戒煙或吸煙史>5包年）和不吸煙組（戒煙1年以上且吸煙史<5包年），得出的哮喘控制問卷評分平均值僅2.62～2.67分，和本研究結果一致。以上結果均提示雖然給予更高級別的治療，但是和輕中度哮喘相比，重度哮喘控制仍然很差。
炎癥標志物方面，重度哮喘患者外周血嗜酸性粒細胞、痰嗜酸性粒細胞計數顯著高于輕中度哮喘患者，Shaw等[5]和Kim等[6]的研究也得出類似結果，提示嗜酸性氣道炎癥為主，和本研究中重度哮喘患者中嗜酸性粒細胞型氣道炎癥表型占比高相符合，其中EA占比35.7%，MA占比53.6%。哮喘患者氣道炎癥與嗜酸性粒細胞浸潤密切相關，嗜酸性粒細胞增多的程度與疾病的嚴重程度及急性加重頻率相關[22]，與本研究中重度哮喘患者急性加重次數多、病情重相符合。另外，兩組哮喘患者誘導痰中性粒細胞比例、FeNO水平均升高，同U-BIOPRED[5]研究結果一致，氣道中性粒細胞炎癥為低T2哮喘的主要特征，但作用機制尚不完全明確[23]，考慮中性粒細胞比例升高可能與糖皮質激素、病毒感染、急性加重相關[24]。同時，我們前期研究[25]認為FeNO可以較準確反應哮喘患者嗜酸性氣道炎癥水平，且與外周血嗜酸性粒細胞、痰嗜酸性粒細胞計數呈正相關，但是本研究中兩組患者FeNO無顯著差異，考慮與重度哮喘組患者吸煙比例較高相關，較高的煙草暴露與較低的FeNO水平相關[26]。不同的是，U-BIOPRED研究發現重度哮喘誘導痰中性粒細胞比例高于輕中度哮喘[5]，而我們的研究無此發現，兩組無顯著差異，考慮與重度哮喘組患者誘導痰樣本量較少相關（30%患者誘導失敗或病情不允許），未來有待進一步豐富樣本量驗證該結果。
共患病方面，過敏性鼻炎、胃食管反流、鼻竇炎、慢阻肺在重度哮喘患者發生率均高于輕中度哮喘，其中過敏性鼻炎、鼻竇炎、胃食管反流最常見。同Shaw等[5]研究結果相似，提示重度哮喘共患病種類多、發生率高。而這些共患病可以導致哮喘加重或者引起哮喘類似癥狀，增加哮喘藥物的使用并導致哮喘控制差[27]，故要求我們在重度哮喘的治療中要加強針對共患病的治療。Logistic回歸結果發現吸煙以及合并過敏性鼻炎、胃食管反流是重度哮喘的危險因素，尤以胃食管反流明顯。既往研究顯示合并肥胖、超重、鼻竇炎/鼻息肉的重度哮喘患者癥狀重、肺功能差，需要更多的口服糖皮質激素治療[28]，其他研究也提示肥胖、超重、鼻竇炎/鼻息肉是重度哮喘的危險因素[18]。但本研究并未發現明確相關性，考慮可能與共患病等數據依據既往病史所得，存在回憶偏倚有關，亦可能與樣本量少有關。
本研究通過和輕中度哮喘對比，全面分析重度哮喘的臨床特征、炎癥標志物特點以及危險因素分布，但亦具有一定的局限性。第一是未設置健康對照組進行對比，無法更好地得出重度哮喘患者的臨床特征。第二是共患病數據依據既往病史所得，可能存在回憶偏倚。第三是本研究納入重度哮喘患者例數較其他研究偏少，可能無法更全面地評估重度哮喘患者特征。考慮重度哮喘本身發病率相對較低，臨床中評估初診重度哮喘的患者中有很大一部分不是真正的重度哮喘，而是因為用藥依從性差和用藥不規范或者吸入糖皮質激素錯誤而導致哮喘控制不佳，因而這部分哮喘患者被排除在外。
雖然存在上述局限，分析我院門診重度哮喘患者臨床數據得出其臨床特征、炎癥標志物特點以及危險因素等對我們以后針對重度哮喘診治仍具有重要意義。總之，本研究通過上述客觀數據證實我院門診重度哮喘患者控制欠佳、疾病負擔重，幫助我們更好地了解重度哮喘，為以后進一步的研究提供基礎數據，將來也會逐步豐富我們的重度哮喘數據。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
重度哮喘是指在過去的1年中需要使用全球哮喘防治創議（global initiative for asthma，GINA）建議的第4級和第5級哮喘藥物治療才能夠維持哮喘控制或即使在上述治療下仍表現為“未控制哮喘”[1]。重度哮喘患病率約為5%～10%[2]，雖然重度哮喘僅占哮喘患者的一小部分，但卻占用很大一部分醫療資源，疾病負擔重[3]，是哮喘患者致死、致殘的主要原因[4]。國外有很多關于重度哮喘特征的隊列研究[5-7]，但是因生活環境、人群種族等均不同，尚不清楚可否代表我國重度哮喘患者的臨床特征。本研究收集就診于山西醫科大學第一醫院呼吸科門診的哮喘患者資料，分析重度哮喘患者的臨床特征、炎性標志物特點以及危險因素，為更好地實施個體化治療提供更多證據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究為橫斷面、回顧性研究，收集2018年5月—2021年5月就診于山西醫科大學第一醫院呼吸科門診年齡>14歲且符合入排標準的哮喘患者，其中輕中度哮喘87例，重度哮喘40例。研究設計流程圖見圖1。入選標準：年齡>14歲，性別不限，符合支氣管哮喘（哮喘）診斷標準。排除標準：臨床資料不完整；患者依從性差導致哮喘控制欠佳；合并嚴重心肺功能疾病，如肺間質纖維化、肺癌、嚴重心功能不全等；持續存在誘發哮喘發作的因素。本研究已通過山西醫科大學第一醫院倫理委員會審核通過（KYLL-2023-212）。
圖1
研究設計流程圖
診斷標準：參照中國支氣管哮喘防治指南診斷標準明確哮喘的診斷[8]。重度哮喘：在過去1年，需要使用GINA建議的第4級或第5級哮喘藥物治療，才能夠維持控制或即使在上述治療下仍表現為“未控制哮喘”[1]；輕度哮喘：經過GINA推薦的第1～2級治療能達到完全控制的哮喘[8]；中度哮喘：經過GINA推薦的第3級治療能達到完全控制的哮喘[8]；過敏性哮喘：符合中國支氣管哮喘防治指南[8]哮喘診斷標準，且暴露于過敏原可誘發或加重癥狀，同時過敏原皮膚點刺試驗陽性或血清過敏原特異性免疫球蛋白E（specific immunoglobulin E，sIgE）陽性[9]。哮喘氣道炎癥表型[10]：嗜酸性細胞型哮喘（eosinophilic asthma，EA）：痰嗜酸性粒細胞≥3%，且中性粒細胞<61%；中性粒細胞型哮喘（neutrophilic asthma，NA）：痰嗜酸性粒細胞<3%，且中性粒細胞≥61%；混合細胞型哮喘（mixedgranulocytic asthma，MA）：痰嗜酸性粒細胞≥3%，且中性粒細胞≥61%；寡細胞型哮喘（paucianulocytic asthma，PA）：痰嗜酸性粒細胞<3%，且中性粒細胞<61%。急性加重定義[11]：哮喘病情惡化需要住院或急診治療，并且給予全身糖皮質激素（每次連續3 d以上）治療。小氣道功能障礙（small airway dysfunction，SAD）[12]：通氣功能大致正常，最大呼氣中期流量、用力呼出50%肺活量的瞬間呼氣流量、用力呼出75%肺活量的瞬間呼氣流量中有2項低于65%預計值，可判斷為SAD。超重[13]：體重指數（body mass index，BMI）≥24 kg/m2，同時<28 kg/m2；肥胖[13]：BMI≥28 kg/m2。
1.2 方法
1.2.1 收集數據
一般情況：性別、年齡、身高、體重；疾病診治情況：發病年齡、病程、前1年急性加重次數、ACT、吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）、口服糖皮質激素（oral corticosteroid，OCS）、哮喘附加治療如奧馬珠單抗的用藥情況；個人史：吸煙史；共患病：過敏性鼻炎、鼻竇炎、鼻息肉、胃食管反流、蕁麻疹、慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）、支氣管擴張、睡眠呼吸暫停綜合征、焦慮。
實驗室和輔助檢查：血常規、肺功能、誘導痰細胞學分類計數、呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）、吸入過敏原檢測、免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）。指標采集時間均為診斷輕中度哮喘或重度哮喘當時。其中，肺功能檢查依照相關指南[14]，使用肺功能儀（德國耶格公司）測定第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in first second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、FEV1/FVC、呼氣峰流速（peak expiratory flow，PEF）、25%肺活量未呼出時的最大呼氣流速（maximum expiratory flow rate at 25% vital capacity，MEF25）、50%肺活量未呼出時的最大呼氣流速（maximum expiratory flow rate at 50% vital capacity，MEF50）、最大呼氣中段流速（maximal mild-expiratory flow，MEF25/75）等，重復測定3次，取最佳值。誘導痰細胞學分類計數依據中華醫學會的誘導痰操作規范[15]，經3%高滲鹽水霧化，痰液咳出后，挑選合格痰標本，至少計數400個炎性、氣道上皮細胞，計算嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、淋巴細胞及巨噬細胞比例。FeNO依據美國胸科協會/歐洲呼吸學會的檢測流程[16]，患者安靜休息后用力呼氣，排空肺內氣體后口唇包緊納庫倫呼氣分析儀（Sunvou-CA2122，無錫市尚沃醫療電子公司）的口器，用力吸氣至肺總量位，按醫師指示緩慢、平穩呼氣達到平臺期，記錄最后3 s平臺期NO水平。吸入性過敏原檢測時，抽取外周血5 mL，離心分離后檢測sIgE（19種吸入性過敏原），儀器為德國西門子ADVIA型號Centaur全自動化學發光分析儀。IgE檢測：空腹，采用酶聯免疫法檢測。
1.2.2 研究方法
通過收集我院門診哮喘患者臨床資料，綜合分析、比較，探討重度哮喘臨床特征、炎癥標志物特點及危險因素。
1.3 統計學方法
采用SPSS 26.0統計軟件。服從或近似服從正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，計數資料使用頻數（百分比）描述。對于計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗，危險因素分析采用Logistic回歸分析，雙側檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 基本資料
與輕中度哮喘組相比，重度哮喘組男性占比更高，年齡更大，曾經或目前吸煙患者比例更高（P<0.05），但兩組發病年齡、BMI均無顯著差異；兩組患者總IgE>120 kU/L的比例接近（75.0%比79.4%，P<0.05）；兩組患者過敏性哮喘比例均較高，但無顯著差異（P>0.05）；重度哮喘組55.0%患者需要每日或間斷口服糖皮質激素，37.5%應用奧馬珠單抗治療，輕中度哮喘組患者未使用口服糖皮質激素及奧馬珠單抗，兩組相比有顯著差異（P<0.05）；重度哮喘組前1年急性加重次數明顯多于輕中度哮喘組（2.7次比0.1次，P<0.05）。結果見表1。
表1
兩組哮喘患者基本資料、用藥情況［例（%）/（）］
2.2 肺功能、ACT評分
重度哮喘組患者肺功能顯著差于輕中度哮喘組，ACT評分顯著低于輕中度哮喘組（P<0.05）；重度哮喘組90.0%患者肺功能檢查提示存在SAD，輕中度哮喘組僅有55.2%患者存在SAD，兩組相比有顯著差異（P<0.05）。結果見表2。
表2
兩組哮喘患者肺功能、ACT評分［例（%）/（）］
2.3 炎癥標志物、氣道炎癥表型
重度哮喘組12例（30.0%）患者因病情或誘導痰失敗未能檢查痰細胞學分類計數。重度哮喘組患者外周血嗜酸性粒細胞絕對值和百分比、誘導痰嗜酸性粒細胞比例均顯著高于輕中度哮喘組（P<0.05）。兩組哮喘患者FeNO水平、誘導痰中性粒細胞比例無顯著差異（P>0.05）。重度哮喘組混合細胞型哮喘占比最高，輕中度哮喘組中性粒細胞型哮喘占比較高，兩組相比有顯著差異（P<0.05）。結果見表3。
表3
兩組哮喘患者炎癥標志物、氣道炎癥表型［例（%）/（）］
2.4 吸入性過敏原檢測結果
重度哮喘組戶塵螨陽性率最高（33.3%），屋塵、貓毛、狗毛、蟑螂、霉菌、春季花粉（柏、樺、楊柳等）、秋季花粉（矮豚草、蒿、葎）陽性率次之，其中16.7%（5/30）合并2種及以上過敏原陽性。輕中度哮喘組秋季花粉陽性率最高（22.8%），戶塵螨、貓毛、霉菌、屋塵、蟑螂、春季花粉、狗毛陽性率次之，其中戶塵螨陽性率較高（20.8%），另外29.1%（23/79）合并2種及以上過敏原陽性。結果見圖2。
圖2
兩組哮喘患者吸入性過敏原檢測結果
2.5 共患疾病及相關危險因素分析
與輕中度哮喘患者相比，重度哮喘患者過敏性鼻炎、鼻竇炎、胃食管反流、慢阻肺發生率更高（均P<0.05）。單因素Logistics分析發現存在3個重度哮喘患病的危險因素：吸煙、合并過敏性鼻炎、合并胃食管反流（表4）。納入這3個因素構建多因素Logistic回歸方程，結果發現吸煙［比值比（odds ratio，OR）=2.740，95%可信區間（confidence interval，CI）1.053～7.130，P<0.05］、合并過敏性鼻炎（OR=14.388，95%CI 1.486～139.296，P<0.05）、合并胃食管反流（OR=2.514，95%CI 1.105～5.724，P<0.05）是發生重度哮喘的危險因素。結果見表5。
表4
兩組哮喘患者共患疾病、危險因素分析［例（%）］
表5
多因素Logistic回歸結果
3 討論
重度哮喘通過對危險因素、氣道炎癥表型、合并癥等的多維度評估可以更好地實施個體化治療，改善預后[17]。本研究通過收集同一時間段就診于我院門診的輕中度哮喘與重度哮喘患者的一般資料、肺功能、ACT、過敏原、共患病等真實數據，分析探討重度哮喘的臨床特征、炎癥標志物特點及危險因素。結果顯示重度哮喘占所有哮喘患者比例為7.9%，約1/3的患者有吸煙史，年齡更大，與我國前期研究結果相似[18]。另外，重度哮喘患者接近50%患者為過敏性哮喘，其中塵螨致敏占比最高，結果與鐘南山院士團隊的一項多中心研究結果相似。該研究調查了我國2008年— 2018年期間過敏原的變遷情況[19]，提示我國北方成人哮喘及過敏性鼻炎患者對屋塵螨致敏率最高，其中屋塵螨過敏比例由2008年的20.1%上升至2018年的31.6%，考慮與北方環境、氣候等相關。另外，我們發現重度哮喘中男性患者居多，而王文雅等[18]的研究、U-BIOPRED[5]研究均提示女性為主，和我們研究的結論不一致，考慮可能與哮喘異質性、樣本量多少有關，未來可以進一步豐富重度哮喘患者數據后再次驗證該結論。
重度哮喘肺功能較差，明顯低于輕中度哮喘患者，本研究中重度哮喘患者FEV1%pred僅（56.1±23.8）%，同時FEV1/FVC平均值僅（56.7±13.2）%，和歐洲U-BIOPRED[5]以及韓國Kim等[6]的研究結果相似，但肺功能更差。考慮本研究納入的重度哮喘患者以老年吸煙男性為主，部分可能合并慢阻肺，而哮喘-慢阻肺重疊比單獨的哮喘及慢阻肺患者肺功能更差，目前的檢查手段又無法截然區分哮喘及哮喘-慢阻肺重疊。未來可繼續收集數據，進一步明確此類患者臨床特征。另外，重度哮喘合并SAD的比例則高達90%，與Abdo等[20]研究結果相符，提示SAD是哮喘的一個普遍存在的特征，引起一系列肺功能異常，而這些異常將哮喘嚴重程度、相關危險因素和哮喘控制、體力活動關聯在一起。也有研究發現哮喘患者體力活動減少與SAD有關，與氣流受限無關[21]。因此，盡早關注SAD可能更好地指導重度哮喘的診治工作。
本研究發現重度哮喘患者前1年急性加重次數明顯多于輕中度哮喘患者，且OCS及奧馬珠單抗使用率明顯高于輕中度哮喘患者，與U-BIOPRED[5]研究結果相似，考慮與本研究中重度哮喘患者肺功能較差、過敏性哮喘占比較高、IgE水平較高相關。雖然參考哮喘治療指南給予了高劑量ICS聯合支氣管舒張劑治療，以及部分聯合哮喘的附加治療，重度哮喘患者ACT平均僅14.4分，最高24分，最低僅6分。Shaw等[5]的研究依據吸煙史將重度哮喘分為吸煙組（未戒煙或吸煙史>5包年）和不吸煙組（戒煙1年以上且吸煙史<5包年），得出的哮喘控制問卷評分平均值僅2.62～2.67分，和本研究結果一致。以上結果均提示雖然給予更高級別的治療，但是和輕中度哮喘相比，重度哮喘控制仍然很差。
炎癥標志物方面，重度哮喘患者外周血嗜酸性粒細胞、痰嗜酸性粒細胞計數顯著高于輕中度哮喘患者，Shaw等[5]和Kim等[6]的研究也得出類似結果，提示嗜酸性氣道炎癥為主，和本研究中重度哮喘患者中嗜酸性粒細胞型氣道炎癥表型占比高相符合，其中EA占比35.7%，MA占比53.6%。哮喘患者氣道炎癥與嗜酸性粒細胞浸潤密切相關，嗜酸性粒細胞增多的程度與疾病的嚴重程度及急性加重頻率相關[22]，與本研究中重度哮喘患者急性加重次數多、病情重相符合。另外，兩組哮喘患者誘導痰中性粒細胞比例、FeNO水平均升高，同U-BIOPRED[5]研究結果一致，氣道中性粒細胞炎癥為低T2哮喘的主要特征，但作用機制尚不完全明確[23]，考慮中性粒細胞比例升高可能與糖皮質激素、病毒感染、急性加重相關[24]。同時，我們前期研究[25]認為FeNO可以較準確反應哮喘患者嗜酸性氣道炎癥水平，且與外周血嗜酸性粒細胞、痰嗜酸性粒細胞計數呈正相關，但是本研究中兩組患者FeNO無顯著差異，考慮與重度哮喘組患者吸煙比例較高相關，較高的煙草暴露與較低的FeNO水平相關[26]。不同的是，U-BIOPRED研究發現重度哮喘誘導痰中性粒細胞比例高于輕中度哮喘[5]，而我們的研究無此發現，兩組無顯著差異，考慮與重度哮喘組患者誘導痰樣本量較少相關（30%患者誘導失敗或病情不允許），未來有待進一步豐富樣本量驗證該結果。
共患病方面，過敏性鼻炎、胃食管反流、鼻竇炎、慢阻肺在重度哮喘患者發生率均高于輕中度哮喘，其中過敏性鼻炎、鼻竇炎、胃食管反流最常見。同Shaw等[5]研究結果相似，提示重度哮喘共患病種類多、發生率高。而這些共患病可以導致哮喘加重或者引起哮喘類似癥狀，增加哮喘藥物的使用并導致哮喘控制差[27]，故要求我們在重度哮喘的治療中要加強針對共患病的治療。Logistic回歸結果發現吸煙以及合并過敏性鼻炎、胃食管反流是重度哮喘的危險因素，尤以胃食管反流明顯。既往研究顯示合并肥胖、超重、鼻竇炎/鼻息肉的重度哮喘患者癥狀重、肺功能差，需要更多的口服糖皮質激素治療[28]，其他研究也提示肥胖、超重、鼻竇炎/鼻息肉是重度哮喘的危險因素[18]。但本研究并未發現明確相關性，考慮可能與共患病等數據依據既往病史所得，存在回憶偏倚有關，亦可能與樣本量少有關。
本研究通過和輕中度哮喘對比，全面分析重度哮喘的臨床特征、炎癥標志物特點以及危險因素分布，但亦具有一定的局限性。第一是未設置健康對照組進行對比，無法更好地得出重度哮喘患者的臨床特征。第二是共患病數據依據既往病史所得，可能存在回憶偏倚。第三是本研究納入重度哮喘患者例數較其他研究偏少，可能無法更全面地評估重度哮喘患者特征。考慮重度哮喘本身發病率相對較低，臨床中評估初診重度哮喘的患者中有很大一部分不是真正的重度哮喘，而是因為用藥依從性差和用藥不規范或者吸入糖皮質激素錯誤而導致哮喘控制不佳，因而這部分哮喘患者被排除在外。
雖然存在上述局限，分析我院門診重度哮喘患者臨床數據得出其臨床特征、炎癥標志物特點以及危險因素等對我們以后針對重度哮喘診治仍具有重要意義。總之，本研究通過上述客觀數據證實我院門診重度哮喘患者控制欠佳、疾病負擔重，幫助我們更好地了解重度哮喘，為以后進一步的研究提供基礎數據，將來也會逐步豐富我們的重度哮喘數據。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
