引用本文： 何陽, 王易軒, 胡克. 治療性間歇低氧–高氧研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(11): 815-820. doi: 10.7507/1671-6205.202307023 復制
傳統的間歇低氧（intermittent hypoxia，IH）是將受試者周期性、交替暴露于低氧和常氧的呼吸方式。間歇低氧訓練在體育界較為盛行，是一種有效提高體育運動員成績的手段[1]，也是一種預防和治療疾病的非藥物干預方法[2-3]。近年來出現了一種新的IH方式，即將傳統IH中的常氧階段以高氧替換，成為間歇低氧–高氧（intermittent hypoxia-hyperoxia，IHH）。這種干預手段在運動時進行，稱之為間歇低氧–高氧訓練（intermittent hypoxic-hyperoxia training，IHHT）；在靜息時進行，即間歇低氧–高氧暴露（intermittent hypoxic-hyperoxia exposure，IHHE）。已證明IHH在多個方面對機體產生積極影響，能提高傳統IH的效率。本文概述了IHH對人體健康的影響，以及作為一項治療性干預措施的研究進展。
1 IH與IHH
IH可以帶來有害或者有益的生物學效應，這主要取決于IH的劑量，包括低氧強度、頻率、持續時間等影響因素[4]。間歇缺氧是阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）重要的病理生理過程之一，重癥OSA患者睡眠過程中每小時會發生至少30次的低通氣或呼吸暫停，動脈血氧飽和度（oxygen saturation in arterial blood，SaO2）可降至80%以下，這是嚴重的長期慢性IH，是OSA多種病理損害的原因之一[5]。研究發現，輕度低氧（吸入氧濃度為9%～16%）、低頻率（每天3～15個循環）不會對人體產生損傷[6]，并且常能產生積極的生理影響[3-4]，例如，清醒時進行輕度IH，15天后可使OSA患者血壓下降［IH前（142.9±8.6）mm Hg，IH后（132.0±10.7）mm Hg，P<0.001，1 mm Hg=0.133 kPa］，且下降程度較僅進行正壓通氣治療的OSA患者更為明顯（P<0.001）[7]。OSA和IH引起的血流動力學和通氣反應是不同的。在OSA中嚴重的長時間呼吸暫停會導致機體出現高碳酸血癥，并引起夜間血壓升高。而IH會通過增加受試者的潮氣量（+20%，P=0.001）進而增加每分鐘通氣量[8]。不同于OSA引起的高碳酸血癥，IH會使機體出現急性低碳酸血癥[9]。并且，潮氣量的增加會降低胸內壓，使頭胸部的壓力梯度增加，促進腦部的靜脈回流來增加腦部血液灌注。對輕度認知功能障礙的患者進行IH干預，還觀察到在低氧期間腦部的血管舒張[9]，腦血管的舒張和腦血流灌注的增加可促進代謝廢物和過量組織液和溶質從腦實質清除，因此在認知功能受損領域中，IH作為一種安全的非藥物干預手段正在被廣泛研究。
合理的IH方案可將SaO2控制在適度的范圍內，SaO2下降可使缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factors，HIF）的水平更加穩定，而HIF是細胞在低氧環境下維持氧穩態的關鍵氧濃度感受器和主要調控因子[10]。研究發現，在長期低壓或常壓低氧訓練后能激活HIF α亞單位（HIF-1α），上調紅細胞生成、血管生成和各種代謝的適應性基因的表達[11]，從而增強身體機能。因此，IH是體育屆常用的提升運動成績的方法。IH也被用于疾病的防治。健康人在IH干預后，生理指標和各項測試結果都朝向有益方向改變（紅細胞計數增加7.7%，P <0.05；血紅蛋白計數增加14.7%，P<0.05；紅細胞比容增加12.7%，P<0.05；促紅細胞生成素增加65%，P<0.05）[6，12-13]。對各種疾病患者，IH也是一種有效的干預手段。糖尿病前期患者在IH暴露后，空腹血糖［IH前為（5.6±0.6）mmol/L，IH 1個月后為（5.2±0.4）mmol/L，P<0.05］和餐后兩小時血糖［IH前為（7.9±1.5）mmol/L，IH 1個月后為（6.4±1.0）mmol/L，P<0.05］均有明顯下降，且可持續1個月[14]。此外，IH能夠增加輕度慢性阻塞性肺疾病患者的運動耐量（總運動時間+9.7%，P<0.05）；降低輕度高血壓患者的平均收縮壓（–15%，P<0.05）、平均舒張壓（–17%，P<0.05）、夜間舒張壓（–27%，P<0.005）[15]；改善老年人認知能力，簡易智能評估得分由（25.7±0.4）分增加至（27.7±0.6）分，數字跨度測試得分由（24.7±1.2）分增加至（26.1±1.3）分（P<0.05）[9]；降低肥胖和超重者的體重［（–1.8±0.6）%，P<0.05］[16]。有研究者比較了IH與IHH的效果，Serebrovska等[17]對糖尿病前期患者的研究發現兩種干預對糖、脂代謝和SaO2的作用相同，IHHE的優勢在于復氧時間更短（IH常氧復氧5 min，IHHE高氧復氧3 min）。另一項對比性研究的對象是超重、非胰島素依賴2型糖尿病患者，結合40 min踏車有氧鍛煉，比較IHHT、持續低氧訓練和假性低氧的急性作用[18]。結果發現，與假性低氧時的有氧鍛煉相比，IHHT和持續低氧訓練能更大程度地誘導血管內皮生長因子的上調（IHHT +30 %，持續低氧+16%，P<0.05），而IHHT與持續低氧的效果差異并不明顯，但IHHT時受試者感覺更為輕松（通過Borg體力量表評估），研究者認為在IHH鍛煉比在IH鍛煉更加持久[18]。總之，初步研究表明，IHH條件下鍛煉是一種方便、有效、要求較低的訓練策略，可以達到與持續低氧或IH條件下訓練同樣的積極效果。
建立IH的方式通常有兩種：低壓低氧和常壓低氧。低壓低氧是通過降低大氣壓實現低氧，包括提高海拔高度和使用低壓氧艙等方法；常壓低氧主要通過氧氣過濾或氮氣稀釋來降低吸入氣中的氧濃度，可以通過常壓低氧艙、低氧面罩和重復呼吸技術等方法來實現[19]。這兩種建立IH的方式都能實現受試者SaO2的降低［低壓低氧最低降低（4.6±1.0）%/km，常壓低氧最少降低（5.0±1.8）%/km）］[20]。對比低壓低氧，常壓低氧更加方便、高效和經濟，因此廣泛應用于IH和IHH。建立常壓低氧-高氧方式常通過面罩調節吸入氧濃度，使受試者交替吸入低濃度氧氣（10%～14%）和高濃度氧氣（30%～40%）的混合氣體，低氧時間和高氧時間分別為2～7 min和1~5 min，如此交替循環4～8次，總時間為30～50 min。每周進行2~5次IHH干預，持續3~6周。對已發表研究進行分析，發現其中8項研究在正式IHH前先測試受試者對低氧刺激的反應，并根據受試者的心率和SaO2來個性化制定IHH方案[21-28]；另5項研究則使用固定參數進行IHH[17-18，29-31]。
2 IHH對機體功能的影響
2.1 對認知功能的影響
在神經系統疾病方面，IHH主要應用于輕度認知功能障礙患者。不同的研究表明，無論是間歇低氧-常氧或低氧-高氧對神經認知功能均有益處，可以作為一種治療方式用以保護或增強大腦功能，延緩與年齡或疾病相關的認知障礙發生和進展，如輕度認知障礙或癡呆癥[9，32-33]。將IHET與多模式訓練（multimodal training programs，MTP）結合，與僅接受后者的老年患者相比，接受IHHT老年患者的整體認知功能得到改善，體現在癡呆癥檢測測試DemTect［（6.9 ±6.1）分至（8.4 ± 6.2）分，P <0.05］和畫鐘測試（+28%，P<0.005）[23]。與單純接受MTP患者相比，聯合IHHT的癡呆癥患者的認知功能改善更明顯［DemTect：IHHT +MTP后（14.2±3.7）分，MTP后（11.3±3.6）分，P<0.05；畫鐘測試：IHHT +MTP后（8.4±3.0）分，MTP后（6.8±2.6）分，P<0.05）］[29]。
另有研究發現，輕度認知功能障礙老年人在接受IHHE 3周后，整體認知功能增加［IHHE前、后蒙特利爾認知測試分別為（19.6±1.6）%、（22.1±1.7）%，P<0.05］，而對照組認知測試結果無顯著變化[30]。該研究還發現，3周IHHE干預后，輕度認知障礙患者外周血中神經保護蛋白即淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）增加，其中APP130在IHHE前為0.4±0.1，IHHE 1天后為0.7±0.1，1個月后為0.6±0.1，均P<0.05；APP110在IHHE前為0.6±0.1，IHHE 1天后為0.7±0.1，1個月后為0.8±0.1，均P<0.05；同時，阿爾茨海默病循環生物標志物均減少，包括β淀粉樣蛋白、中性粒細胞胞外誘捕網和β淀粉樣前體蛋白裂解酶1等。由于中性粒細胞胞外誘捕網形成和β淀粉樣蛋白積累被認為參與了阿爾茨海默病的發病機制，因此IHHE可能為該疾病提供了一種減緩認知衰退的干預措施[34]。隨后的研究發現，IHHE能上調部分炎癥標志物（如高遷移率族蛋白1、生長分化因子15、基質金屬蛋白酶2和9）的循環水平，這可能是細胞適應性重編程的潛在觸發因素，從而在阿爾茲海默病進展過程中對認知功能障礙和神經病理改變產生有益性效果[31]。因此，IHHE可能改善認知功能，但仍需要得到更多良好對照的研究證實。
2.2 對心血管功能的影響
2.2.1 對運動耐量的影響
多項研究比較了IHHE干預前后的心肺功能試驗，以評價運動耐量[25-28]。接受IHHE的患者在干預結束或1個月隨訪時的運動耐量增加（按照Bruce或改良Bruce方案達最大運動量的時間為評估標準），而對照組無顯著改善[26-28]。5周的IHHE后，受試者的峰值耗氧量較前有顯著改善，包括老年冠心病患者［IHHE前（14.3±4.2）mL·min–1·kg–1，IHHE 1天后（16.1±4.2）mL·min–1·kg–1，+12.6%，P<0.05］[26]以及心內科門診患者［IHHE前（13.9±2.5）mL·min–1·kg–1，IHHE 1天后（19.9±6.1）mL·min–1·kg–1，+43.2%，P<0.05］[25]。在Glazachev等[27]和Syrkin等[28]的研究中，3周IHHE能增加冠心病患者的峰值耗氧量，明顯高于接受假IHHE的患者［IHHE組（16.9±1.4）mL·min–1·kg–1，對照組（12.0±6.3）mL·min–1·kg–1）[27]。這些結果提示IHHE可能對心血管疾病患者的心肺功能及運動耐量有積極影響，特別是冠心病患者。體能的改善可以用心血管和肌肉對IHHE的特定適應來解釋，例如，對炎癥反應、血管生成的調節和改善糖酵解、葡萄糖運輸、血管擴張、線粒體功能等。此四項研究[25-28]還提示，IHHE是一種能使心血管疾病患者峰值氧耗量顯著增加的有效干預措施，增值可以達12.6%～43.2%（1.8～6.0 mL·min–1·kg–1）。一般來說，峰值耗氧量增加3.5 mL·min–1·kg–1以上的干預手段即可認為對心臟康復有作用。此外，研究表明心力衰竭患者峰值耗氧量每增加6%，全因病死率和住院率下降5%[35]。因此，IHHE干預后的峰值耗氧量增加有著重要臨床意義。
此外，IHHE能夠在一定程度上改善冠心病患者的生活質量[26-28]。接受IHHE治療的患者因心絞痛而停止活動的次數減少（IHHE前12次，IHHE干預結束后6次，1個月隨訪時3次，P<0.05）[26]。同時，IHHE干預后的西雅圖心絞痛量表（Seattle Angina Questionnaire，SAQ）中的心絞痛穩定量表評分在IHHE前為56.5±27.4，IHHE 1天后為78.3±23.3，P=0.001；心絞痛發作頻率量表評分也得到改善，在IHHE前為59.6±27.7，IHHE 1天后為81.1±17.9，P=0.00004；并且，IHHE前后醫院抑郁量表評分、焦慮量表評分比較也明顯下降，前者分別為6.5±2.9、5.1±2.8（P=0.02），后者分別為8.6±2.3、6.2±3.1（P=0.02）[28]。因此，作為一項安全的非藥物治療手段，IHHE對不能運動的老年人，可能是一種有效康復手段。
2.2.2 對血壓和心率的影響
研究發現，與基線相比，冠心病患者接受5周IHHE干預后，靜息收縮壓［IHHE前（151±19）mm Hg，IHHE 1天后（130±13）mm Hg，P<0.05］、舒張壓［IHHE前（85±11）mm Hg，IHHE 1天后（73±7）mm Hg，P<0.05］以及心率［IHHE前（71.5±11.4）次/min，IHHE 1天后（67.7±8.3）次/min，P<0.05］均明顯下降[26]；而且，干預5周后的左心室射血分數高于基線水平［IHHE前（14.3±4.2）%，IHHE 1天后（16.1±4.2）%，P<0.05］，不過，與8周標準康復治療和3周假IHHE相比，左心室射血分數的組間差異并不明顯［IHHE組（62.6±5.5）%，對照組（62.2±7.2）%，P>0.05］[26]。此外，探討IHHE對心血管疾病相關危險因素影響的研究發現，與基線相比，IHHE結合有氧運動對比單純有氧運動能夠更顯著得降低收縮壓（IHHE結合有氧運動組8.9 mm Hg，對照組1.4 mm Hg，P<0.05），但舒張壓和心率無顯著變化[22]。心血管病門診患者在接受5周IHHE干預后，沒有觀察到靜息收縮壓、舒張壓以及心率有統計學意義的改變[25]。
適度低氧具有一定降壓作用，可能機制包括血管適應性變化（血管生成和內皮依賴性血管擴張）和自主神經系統適應性變化（交感神經活性降低）[36]。生理學研究發現，機體急性暴露于低氧環境導致血流增加，而血流增加伴隨著較高內皮剪切應力，進而增加內皮依賴性一氧化氮的產生[37]；一氧化氮引起血管擴張，降低總外周阻力，從而引起血壓下降[38]。此外，缺氧產生的HIF-1α通過上調相關因子的轉錄基因而參與降壓機制，如促血管擴張的一氧化氮合成酶和促血管生成的血管內皮生長因子等。研究發現IHHT可使收縮壓下降2.9%～13.9%、舒張壓下降9.0%～14.0%[25，29]。薈萃分析結果顯示，收縮壓每降低10 mm Hg或舒張壓每降低5 mm Hg，可使主要心血管事件風險降低20%，心血管疾病患病風險減少17%～40%，全因死亡率降低13%[39]。事實上，即使收縮壓僅下降2 mm Hg，即可使成年人中風病死率降低10%，心血管疾病病死率降低約7%[40]。無論患有還是未患有心血管疾病的老年患者，IHHE均可降低其收縮壓和舒張壓[22]。對這一人群，IHHE或許是一種降低全身血壓的有效策略，這一降壓作用對于預防心血管疾病的發生或加重，促進健康生活具有實際意義。心率變異率可間接反映自主神經系統的變化，研究發現機體在接受輕度間歇低氧后，可導致交感神經活動降低和迷走神經活動增強[7，41]，從而導致心率下降[41]。
2.3 對血脂的影響
機體血脂譜如總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和甘油三酯水平等，是評估和管理健康相關危險因素的重要指標，對心血管疾病預防、進展和預后判斷具有重要的意義。研究觀察到冠心病患者在進行IHHE后總膽固醇水平下降［IHHE前（5.6±1.4）mmol/L，IHHE 1天后（5.1±1.2）mmol/L，P<0.05，IHHE 1個月后（5.5±1.4）mmol/L，P<0.05］[26]，而LDL-C低于基線水平［IHHE前（3.5±1.2）mmol/L，IHHE 1天后（3.2±0.9）mmol/L，P<0.05，IHHE 1個月后（2.6±1.3）mmol/L，P<0.05］以及對照組水平［干預后IHHE組（3.2±0.9）mmol/L，對照組（3.6±0.8）mmol/L，P<0.05］。與8周標準康復治療和3周假IHHE患者相比，5周以上IHHE患者的動脈粥樣硬化指數［（總膽固醇-HDL-C）÷HDL–C］也有明顯降低（IHHE前4.7±1.8，IHHE 1天后3.4±1.3，P<0.05，IHHE 1個月后3.5±1.5，P<0.05）。有4項研究發現IHHE后患者的總膽固醇水平顯著降低[17，24，26-27]，而另兩項研究中保持不變[21-22]，僅Glazachev等[26]的研究發現IHHE組患者干預后總膽固醇（5.1±1.2）mmol/L，對照組患者為（5.5±0.9）mmol/L，在兩組之間存在顯著差異（P<0.05）。且該研究觀察動脈粥樣硬化指數發現，對比標準康復治療的對照組患者（3.6±1.1），IHHE組患者的水平（3.4±1.1，P<0.05）顯著降低[26]。其他研究中的這些參數沒有顯著變化[17，21]。對糖尿病前期患者進行IHHE干預后，可以觀察到總膽固醇水平降低［基線水平為（6.3±1.1）mmol/L，IHHE結束后為（5.7±1.0）mmol/L，P<0.05］，以及LDL-C的降低，并且LDL-C改善效果在IHHE干預結束后至少持續1個月［基線水平為（4.2±1.3）mmol/L，IHHE結束后為（3.5±1.0）mmol/L，P<0.05，IHHE結束1個月時為（3.5±1.3）mmol/L，P<0.05），該研究中IHHE對LDL-C的影響具有時間效應[17]。總之，IHHE對血脂的影響尚需要進一步探討和驗證。
有兩項研究探討了IHHE對代謝綜合征的作用[21，24]。一項研究結果顯示，總膽固醇［IHHE前（6.0±1.3）mmol/L，IHHE 1天后（5.1±1.3）mmol/L，P=0.036］和LDL-C［IHHE前（3.8±1.2）mmol/L，IHHE 1天后（3.0±1.2）mmol/L，P=0.034］水平降低[24]。但另一項研究并沒有觀察到這一變化，并且HDL-C水平也保持不變[21]。不過，兩項研究均發現，與假IHHE組相比，代謝綜合征患者在IHHE干預3周后的體重指數、腰圍和臀圍以及炎癥標志物均有不同程度的降低[21，24]。Bestavashvili等[24]還觀察到患者肝功能能的改善，以肝組織彈性測試評估肝纖維化程度降低了（6.4±12.6）kPa、肝脂肪變性分期降低1.0±1.0、谷丙轉氨酶降低（8.3±14.6）U/L、天冬氨酸轉氨酶降低（4.5±12.1）U/L，以及左右心踝血管指數分別降低0.5±0.4和0.5±0.3，這些指標在干預前后的變化程度在IHHE組和對照組之間有明顯差異（P<0.001）。因此，現有的研究結果提示IHHE可作為代謝綜合征患者動脈粥樣硬化和肥胖等的治療措施以及二級預防干預手段，也是一項改善代謝綜合征患者動脈硬化、血脂和肝功能異常的輔助治療方法。機制上，低氧可通過調節食欲相關轉錄因子（如酰化胃生長素）[42]以及糖脂代謝的轉錄因子（如PGC-1α）[43]而對血脂水平產生積極影響。
2.4 對糖代謝的影響
接受3周IHHE干預的糖尿病前期患者[17]，空腹血糖基線水平為（6.3±0.5）mmol/L，在干預結束后下降至（5.8±0.7）mmol/L，在干預結束1個月后隨訪時下降為（5.3±0.8）mmol/L；餐后2 h血糖基線水平為（7.9±0.9）mmol/L，干預結束時下降為（6.8±1.0）mmol/L，1個月后下降為（6.4±1.3）mmol/L，表示糖尿病前期患者的血糖指標在進行IHHE后可以得到顯著改善（P<0.05），且降糖效果至少能夠持續1個月（P<0.05），并且該研究的結果也顯示患者血脂水平有不同的好轉[17]。
諸多研究結果表明，單純或與運動相結合的長時間或短時間的間歇低氧均可改善2型糖尿病、代謝綜合征、超重或肥胖患者的葡萄糖攝取和胰島素敏感性[44-45]，而且這些改善作用可以持續到IH結束之后的一段時間。超重或肥胖者每天接受間歇低氧暴露（2 h低氧，吸入氣氧濃度15%，間隔1 h常氧，連續3個周期），共7天，結果發現輕度的間歇缺氧雖然沒有改善受試者的空腹血糖和餐后2 h血糖，但增加了肌管中非胰島素依賴性葡萄糖攝取量，這主要是通過一磷酸腺苷活化蛋白激酶依賴途徑起作用，而脂肪細胞中沒有觀察到非胰島素依賴性葡萄糖攝取量的增加[46]。有兩項研究探討了IHHE干預前后空腹血糖的變化[17，27]。Serebrovska等[17]發現，糖尿病前期患者在經過為期3周、每周5次的IHHE干預后，空腹血糖和餐后2 h血糖濃度均有所下降，且1個月隨訪時的血糖水平改善仍然存在。盡管IHHE與IH暴露兩者之間的效果比較無明顯差異，但由于復氧期更短，IHHE的效率更高（IHHE為3 min，IH暴露為5 min）。此外，尚有研究表明，即使常氧復氧期只有3 min，IH暴露也可有效改善心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病患者的體能（即峰值氧耗和峰值功率），并降低高血壓患者的血壓[15]。因此，IH暴露/訓練可能是一種有效改善葡萄糖代謝的非藥物干預策略，但需要進一步研究IHHE/IHHT與常氧期更短的IH暴露/訓練對葡萄糖代謝的影響。
3 小結和展望
綜上所述，IHHE作為一種非藥物干預策略，可以改善患有心血管–代謝性疾病或老年神經系統疾病患者的峰值氧耗、運動耐量和認知功能，降低心臟–代謝性危險因素，特別是血糖水平、收縮壓和舒張壓。但仍需要更多高質量隨機對照性研究，以詳細探討個體化低氧劑量和特定人群的疾病表型，并得出IHHE用于治療或臨床實踐的可靠結論。有關IHHE對血脂的影響，仍需進一步研究。將來應重點關注IHHE對健康相關結局的長期影響，以及機體為適應IHHE和IHHT而發生的細胞/分子變化等機制。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
傳統的間歇低氧（intermittent hypoxia，IH）是將受試者周期性、交替暴露于低氧和常氧的呼吸方式。間歇低氧訓練在體育界較為盛行，是一種有效提高體育運動員成績的手段[1]，也是一種預防和治療疾病的非藥物干預方法[2-3]。近年來出現了一種新的IH方式，即將傳統IH中的常氧階段以高氧替換，成為間歇低氧–高氧（intermittent hypoxia-hyperoxia，IHH）。這種干預手段在運動時進行，稱之為間歇低氧–高氧訓練（intermittent hypoxic-hyperoxia training，IHHT）；在靜息時進行，即間歇低氧–高氧暴露（intermittent hypoxic-hyperoxia exposure，IHHE）。已證明IHH在多個方面對機體產生積極影響，能提高傳統IH的效率。本文概述了IHH對人體健康的影響，以及作為一項治療性干預措施的研究進展。
1 IH與IHH
IH可以帶來有害或者有益的生物學效應，這主要取決于IH的劑量，包括低氧強度、頻率、持續時間等影響因素[4]。間歇缺氧是阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）重要的病理生理過程之一，重癥OSA患者睡眠過程中每小時會發生至少30次的低通氣或呼吸暫停，動脈血氧飽和度（oxygen saturation in arterial blood，SaO2）可降至80%以下，這是嚴重的長期慢性IH，是OSA多種病理損害的原因之一[5]。研究發現，輕度低氧（吸入氧濃度為9%～16%）、低頻率（每天3～15個循環）不會對人體產生損傷[6]，并且常能產生積極的生理影響[3-4]，例如，清醒時進行輕度IH，15天后可使OSA患者血壓下降［IH前（142.9±8.6）mm Hg，IH后（132.0±10.7）mm Hg，P<0.001，1 mm Hg=0.133 kPa］，且下降程度較僅進行正壓通氣治療的OSA患者更為明顯（P<0.001）[7]。OSA和IH引起的血流動力學和通氣反應是不同的。在OSA中嚴重的長時間呼吸暫停會導致機體出現高碳酸血癥，并引起夜間血壓升高。而IH會通過增加受試者的潮氣量（+20%，P=0.001）進而增加每分鐘通氣量[8]。不同于OSA引起的高碳酸血癥，IH會使機體出現急性低碳酸血癥[9]。并且，潮氣量的增加會降低胸內壓，使頭胸部的壓力梯度增加，促進腦部的靜脈回流來增加腦部血液灌注。對輕度認知功能障礙的患者進行IH干預，還觀察到在低氧期間腦部的血管舒張[9]，腦血管的舒張和腦血流灌注的增加可促進代謝廢物和過量組織液和溶質從腦實質清除，因此在認知功能受損領域中，IH作為一種安全的非藥物干預手段正在被廣泛研究。
合理的IH方案可將SaO2控制在適度的范圍內，SaO2下降可使缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factors，HIF）的水平更加穩定，而HIF是細胞在低氧環境下維持氧穩態的關鍵氧濃度感受器和主要調控因子[10]。研究發現，在長期低壓或常壓低氧訓練后能激活HIF α亞單位（HIF-1α），上調紅細胞生成、血管生成和各種代謝的適應性基因的表達[11]，從而增強身體機能。因此，IH是體育屆常用的提升運動成績的方法。IH也被用于疾病的防治。健康人在IH干預后，生理指標和各項測試結果都朝向有益方向改變（紅細胞計數增加7.7%，P <0.05；血紅蛋白計數增加14.7%，P<0.05；紅細胞比容增加12.7%，P<0.05；促紅細胞生成素增加65%，P<0.05）[6，12-13]。對各種疾病患者，IH也是一種有效的干預手段。糖尿病前期患者在IH暴露后，空腹血糖［IH前為（5.6±0.6）mmol/L，IH 1個月后為（5.2±0.4）mmol/L，P<0.05］和餐后兩小時血糖［IH前為（7.9±1.5）mmol/L，IH 1個月后為（6.4±1.0）mmol/L，P<0.05］均有明顯下降，且可持續1個月[14]。此外，IH能夠增加輕度慢性阻塞性肺疾病患者的運動耐量（總運動時間+9.7%，P<0.05）；降低輕度高血壓患者的平均收縮壓（–15%，P<0.05）、平均舒張壓（–17%，P<0.05）、夜間舒張壓（–27%，P<0.005）[15]；改善老年人認知能力，簡易智能評估得分由（25.7±0.4）分增加至（27.7±0.6）分，數字跨度測試得分由（24.7±1.2）分增加至（26.1±1.3）分（P<0.05）[9]；降低肥胖和超重者的體重［（–1.8±0.6）%，P<0.05］[16]。有研究者比較了IH與IHH的效果，Serebrovska等[17]對糖尿病前期患者的研究發現兩種干預對糖、脂代謝和SaO2的作用相同，IHHE的優勢在于復氧時間更短（IH常氧復氧5 min，IHHE高氧復氧3 min）。另一項對比性研究的對象是超重、非胰島素依賴2型糖尿病患者，結合40 min踏車有氧鍛煉，比較IHHT、持續低氧訓練和假性低氧的急性作用[18]。結果發現，與假性低氧時的有氧鍛煉相比，IHHT和持續低氧訓練能更大程度地誘導血管內皮生長因子的上調（IHHT +30 %，持續低氧+16%，P<0.05），而IHHT與持續低氧的效果差異并不明顯，但IHHT時受試者感覺更為輕松（通過Borg體力量表評估），研究者認為在IHH鍛煉比在IH鍛煉更加持久[18]。總之，初步研究表明，IHH條件下鍛煉是一種方便、有效、要求較低的訓練策略，可以達到與持續低氧或IH條件下訓練同樣的積極效果。
建立IH的方式通常有兩種：低壓低氧和常壓低氧。低壓低氧是通過降低大氣壓實現低氧，包括提高海拔高度和使用低壓氧艙等方法；常壓低氧主要通過氧氣過濾或氮氣稀釋來降低吸入氣中的氧濃度，可以通過常壓低氧艙、低氧面罩和重復呼吸技術等方法來實現[19]。這兩種建立IH的方式都能實現受試者SaO2的降低［低壓低氧最低降低（4.6±1.0）%/km，常壓低氧最少降低（5.0±1.8）%/km）］[20]。對比低壓低氧，常壓低氧更加方便、高效和經濟，因此廣泛應用于IH和IHH。建立常壓低氧-高氧方式常通過面罩調節吸入氧濃度，使受試者交替吸入低濃度氧氣（10%～14%）和高濃度氧氣（30%～40%）的混合氣體，低氧時間和高氧時間分別為2～7 min和1~5 min，如此交替循環4～8次，總時間為30～50 min。每周進行2~5次IHH干預，持續3~6周。對已發表研究進行分析，發現其中8項研究在正式IHH前先測試受試者對低氧刺激的反應，并根據受試者的心率和SaO2來個性化制定IHH方案[21-28]；另5項研究則使用固定參數進行IHH[17-18，29-31]。
2 IHH對機體功能的影響
2.1 對認知功能的影響
在神經系統疾病方面，IHH主要應用于輕度認知功能障礙患者。不同的研究表明，無論是間歇低氧-常氧或低氧-高氧對神經認知功能均有益處，可以作為一種治療方式用以保護或增強大腦功能，延緩與年齡或疾病相關的認知障礙發生和進展，如輕度認知障礙或癡呆癥[9，32-33]。將IHET與多模式訓練（multimodal training programs，MTP）結合，與僅接受后者的老年患者相比，接受IHHT老年患者的整體認知功能得到改善，體現在癡呆癥檢測測試DemTect［（6.9 ±6.1）分至（8.4 ± 6.2）分，P <0.05］和畫鐘測試（+28%，P<0.005）[23]。與單純接受MTP患者相比，聯合IHHT的癡呆癥患者的認知功能改善更明顯［DemTect：IHHT +MTP后（14.2±3.7）分，MTP后（11.3±3.6）分，P<0.05；畫鐘測試：IHHT +MTP后（8.4±3.0）分，MTP后（6.8±2.6）分，P<0.05）］[29]。
另有研究發現，輕度認知功能障礙老年人在接受IHHE 3周后，整體認知功能增加［IHHE前、后蒙特利爾認知測試分別為（19.6±1.6）%、（22.1±1.7）%，P<0.05］，而對照組認知測試結果無顯著變化[30]。該研究還發現，3周IHHE干預后，輕度認知障礙患者外周血中神經保護蛋白即淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）增加，其中APP130在IHHE前為0.4±0.1，IHHE 1天后為0.7±0.1，1個月后為0.6±0.1，均P<0.05；APP110在IHHE前為0.6±0.1，IHHE 1天后為0.7±0.1，1個月后為0.8±0.1，均P<0.05；同時，阿爾茨海默病循環生物標志物均減少，包括β淀粉樣蛋白、中性粒細胞胞外誘捕網和β淀粉樣前體蛋白裂解酶1等。由于中性粒細胞胞外誘捕網形成和β淀粉樣蛋白積累被認為參與了阿爾茨海默病的發病機制，因此IHHE可能為該疾病提供了一種減緩認知衰退的干預措施[34]。隨后的研究發現，IHHE能上調部分炎癥標志物（如高遷移率族蛋白1、生長分化因子15、基質金屬蛋白酶2和9）的循環水平，這可能是細胞適應性重編程的潛在觸發因素，從而在阿爾茲海默病進展過程中對認知功能障礙和神經病理改變產生有益性效果[31]。因此，IHHE可能改善認知功能，但仍需要得到更多良好對照的研究證實。
2.2 對心血管功能的影響
2.2.1 對運動耐量的影響
多項研究比較了IHHE干預前后的心肺功能試驗，以評價運動耐量[25-28]。接受IHHE的患者在干預結束或1個月隨訪時的運動耐量增加（按照Bruce或改良Bruce方案達最大運動量的時間為評估標準），而對照組無顯著改善[26-28]。5周的IHHE后，受試者的峰值耗氧量較前有顯著改善，包括老年冠心病患者［IHHE前（14.3±4.2）mL·min–1·kg–1，IHHE 1天后（16.1±4.2）mL·min–1·kg–1，+12.6%，P<0.05］[26]以及心內科門診患者［IHHE前（13.9±2.5）mL·min–1·kg–1，IHHE 1天后（19.9±6.1）mL·min–1·kg–1，+43.2%，P<0.05］[25]。在Glazachev等[27]和Syrkin等[28]的研究中，3周IHHE能增加冠心病患者的峰值耗氧量，明顯高于接受假IHHE的患者［IHHE組（16.9±1.4）mL·min–1·kg–1，對照組（12.0±6.3）mL·min–1·kg–1）[27]。這些結果提示IHHE可能對心血管疾病患者的心肺功能及運動耐量有積極影響，特別是冠心病患者。體能的改善可以用心血管和肌肉對IHHE的特定適應來解釋，例如，對炎癥反應、血管生成的調節和改善糖酵解、葡萄糖運輸、血管擴張、線粒體功能等。此四項研究[25-28]還提示，IHHE是一種能使心血管疾病患者峰值氧耗量顯著增加的有效干預措施，增值可以達12.6%～43.2%（1.8～6.0 mL·min–1·kg–1）。一般來說，峰值耗氧量增加3.5 mL·min–1·kg–1以上的干預手段即可認為對心臟康復有作用。此外，研究表明心力衰竭患者峰值耗氧量每增加6%，全因病死率和住院率下降5%[35]。因此，IHHE干預后的峰值耗氧量增加有著重要臨床意義。
此外，IHHE能夠在一定程度上改善冠心病患者的生活質量[26-28]。接受IHHE治療的患者因心絞痛而停止活動的次數減少（IHHE前12次，IHHE干預結束后6次，1個月隨訪時3次，P<0.05）[26]。同時，IHHE干預后的西雅圖心絞痛量表（Seattle Angina Questionnaire，SAQ）中的心絞痛穩定量表評分在IHHE前為56.5±27.4，IHHE 1天后為78.3±23.3，P=0.001；心絞痛發作頻率量表評分也得到改善，在IHHE前為59.6±27.7，IHHE 1天后為81.1±17.9，P=0.00004；并且，IHHE前后醫院抑郁量表評分、焦慮量表評分比較也明顯下降，前者分別為6.5±2.9、5.1±2.8（P=0.02），后者分別為8.6±2.3、6.2±3.1（P=0.02）[28]。因此，作為一項安全的非藥物治療手段，IHHE對不能運動的老年人，可能是一種有效康復手段。
2.2.2 對血壓和心率的影響
研究發現，與基線相比，冠心病患者接受5周IHHE干預后，靜息收縮壓［IHHE前（151±19）mm Hg，IHHE 1天后（130±13）mm Hg，P<0.05］、舒張壓［IHHE前（85±11）mm Hg，IHHE 1天后（73±7）mm Hg，P<0.05］以及心率［IHHE前（71.5±11.4）次/min，IHHE 1天后（67.7±8.3）次/min，P<0.05］均明顯下降[26]；而且，干預5周后的左心室射血分數高于基線水平［IHHE前（14.3±4.2）%，IHHE 1天后（16.1±4.2）%，P<0.05］，不過，與8周標準康復治療和3周假IHHE相比，左心室射血分數的組間差異并不明顯［IHHE組（62.6±5.5）%，對照組（62.2±7.2）%，P>0.05］[26]。此外，探討IHHE對心血管疾病相關危險因素影響的研究發現，與基線相比，IHHE結合有氧運動對比單純有氧運動能夠更顯著得降低收縮壓（IHHE結合有氧運動組8.9 mm Hg，對照組1.4 mm Hg，P<0.05），但舒張壓和心率無顯著變化[22]。心血管病門診患者在接受5周IHHE干預后，沒有觀察到靜息收縮壓、舒張壓以及心率有統計學意義的改變[25]。
適度低氧具有一定降壓作用，可能機制包括血管適應性變化（血管生成和內皮依賴性血管擴張）和自主神經系統適應性變化（交感神經活性降低）[36]。生理學研究發現，機體急性暴露于低氧環境導致血流增加，而血流增加伴隨著較高內皮剪切應力，進而增加內皮依賴性一氧化氮的產生[37]；一氧化氮引起血管擴張，降低總外周阻力，從而引起血壓下降[38]。此外，缺氧產生的HIF-1α通過上調相關因子的轉錄基因而參與降壓機制，如促血管擴張的一氧化氮合成酶和促血管生成的血管內皮生長因子等。研究發現IHHT可使收縮壓下降2.9%～13.9%、舒張壓下降9.0%～14.0%[25，29]。薈萃分析結果顯示，收縮壓每降低10 mm Hg或舒張壓每降低5 mm Hg，可使主要心血管事件風險降低20%，心血管疾病患病風險減少17%～40%，全因死亡率降低13%[39]。事實上，即使收縮壓僅下降2 mm Hg，即可使成年人中風病死率降低10%，心血管疾病病死率降低約7%[40]。無論患有還是未患有心血管疾病的老年患者，IHHE均可降低其收縮壓和舒張壓[22]。對這一人群，IHHE或許是一種降低全身血壓的有效策略，這一降壓作用對于預防心血管疾病的發生或加重，促進健康生活具有實際意義。心率變異率可間接反映自主神經系統的變化，研究發現機體在接受輕度間歇低氧后，可導致交感神經活動降低和迷走神經活動增強[7，41]，從而導致心率下降[41]。
2.3 對血脂的影響
機體血脂譜如總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和甘油三酯水平等，是評估和管理健康相關危險因素的重要指標，對心血管疾病預防、進展和預后判斷具有重要的意義。研究觀察到冠心病患者在進行IHHE后總膽固醇水平下降［IHHE前（5.6±1.4）mmol/L，IHHE 1天后（5.1±1.2）mmol/L，P<0.05，IHHE 1個月后（5.5±1.4）mmol/L，P<0.05］[26]，而LDL-C低于基線水平［IHHE前（3.5±1.2）mmol/L，IHHE 1天后（3.2±0.9）mmol/L，P<0.05，IHHE 1個月后（2.6±1.3）mmol/L，P<0.05］以及對照組水平［干預后IHHE組（3.2±0.9）mmol/L，對照組（3.6±0.8）mmol/L，P<0.05］。與8周標準康復治療和3周假IHHE患者相比，5周以上IHHE患者的動脈粥樣硬化指數［（總膽固醇-HDL-C）÷HDL–C］也有明顯降低（IHHE前4.7±1.8，IHHE 1天后3.4±1.3，P<0.05，IHHE 1個月后3.5±1.5，P<0.05）。有4項研究發現IHHE后患者的總膽固醇水平顯著降低[17，24，26-27]，而另兩項研究中保持不變[21-22]，僅Glazachev等[26]的研究發現IHHE組患者干預后總膽固醇（5.1±1.2）mmol/L，對照組患者為（5.5±0.9）mmol/L，在兩組之間存在顯著差異（P<0.05）。且該研究觀察動脈粥樣硬化指數發現，對比標準康復治療的對照組患者（3.6±1.1），IHHE組患者的水平（3.4±1.1，P<0.05）顯著降低[26]。其他研究中的這些參數沒有顯著變化[17，21]。對糖尿病前期患者進行IHHE干預后，可以觀察到總膽固醇水平降低［基線水平為（6.3±1.1）mmol/L，IHHE結束后為（5.7±1.0）mmol/L，P<0.05］，以及LDL-C的降低，并且LDL-C改善效果在IHHE干預結束后至少持續1個月［基線水平為（4.2±1.3）mmol/L，IHHE結束后為（3.5±1.0）mmol/L，P<0.05，IHHE結束1個月時為（3.5±1.3）mmol/L，P<0.05），該研究中IHHE對LDL-C的影響具有時間效應[17]。總之，IHHE對血脂的影響尚需要進一步探討和驗證。
有兩項研究探討了IHHE對代謝綜合征的作用[21，24]。一項研究結果顯示，總膽固醇［IHHE前（6.0±1.3）mmol/L，IHHE 1天后（5.1±1.3）mmol/L，P=0.036］和LDL-C［IHHE前（3.8±1.2）mmol/L，IHHE 1天后（3.0±1.2）mmol/L，P=0.034］水平降低[24]。但另一項研究并沒有觀察到這一變化，并且HDL-C水平也保持不變[21]。不過，兩項研究均發現，與假IHHE組相比，代謝綜合征患者在IHHE干預3周后的體重指數、腰圍和臀圍以及炎癥標志物均有不同程度的降低[21，24]。Bestavashvili等[24]還觀察到患者肝功能能的改善，以肝組織彈性測試評估肝纖維化程度降低了（6.4±12.6）kPa、肝脂肪變性分期降低1.0±1.0、谷丙轉氨酶降低（8.3±14.6）U/L、天冬氨酸轉氨酶降低（4.5±12.1）U/L，以及左右心踝血管指數分別降低0.5±0.4和0.5±0.3，這些指標在干預前后的變化程度在IHHE組和對照組之間有明顯差異（P<0.001）。因此，現有的研究結果提示IHHE可作為代謝綜合征患者動脈粥樣硬化和肥胖等的治療措施以及二級預防干預手段，也是一項改善代謝綜合征患者動脈硬化、血脂和肝功能異常的輔助治療方法。機制上，低氧可通過調節食欲相關轉錄因子（如酰化胃生長素）[42]以及糖脂代謝的轉錄因子（如PGC-1α）[43]而對血脂水平產生積極影響。
2.4 對糖代謝的影響
接受3周IHHE干預的糖尿病前期患者[17]，空腹血糖基線水平為（6.3±0.5）mmol/L，在干預結束后下降至（5.8±0.7）mmol/L，在干預結束1個月后隨訪時下降為（5.3±0.8）mmol/L；餐后2 h血糖基線水平為（7.9±0.9）mmol/L，干預結束時下降為（6.8±1.0）mmol/L，1個月后下降為（6.4±1.3）mmol/L，表示糖尿病前期患者的血糖指標在進行IHHE后可以得到顯著改善（P<0.05），且降糖效果至少能夠持續1個月（P<0.05），并且該研究的結果也顯示患者血脂水平有不同的好轉[17]。
諸多研究結果表明，單純或與運動相結合的長時間或短時間的間歇低氧均可改善2型糖尿病、代謝綜合征、超重或肥胖患者的葡萄糖攝取和胰島素敏感性[44-45]，而且這些改善作用可以持續到IH結束之后的一段時間。超重或肥胖者每天接受間歇低氧暴露（2 h低氧，吸入氣氧濃度15%，間隔1 h常氧，連續3個周期），共7天，結果發現輕度的間歇缺氧雖然沒有改善受試者的空腹血糖和餐后2 h血糖，但增加了肌管中非胰島素依賴性葡萄糖攝取量，這主要是通過一磷酸腺苷活化蛋白激酶依賴途徑起作用，而脂肪細胞中沒有觀察到非胰島素依賴性葡萄糖攝取量的增加[46]。有兩項研究探討了IHHE干預前后空腹血糖的變化[17，27]。Serebrovska等[17]發現，糖尿病前期患者在經過為期3周、每周5次的IHHE干預后，空腹血糖和餐后2 h血糖濃度均有所下降，且1個月隨訪時的血糖水平改善仍然存在。盡管IHHE與IH暴露兩者之間的效果比較無明顯差異，但由于復氧期更短，IHHE的效率更高（IHHE為3 min，IH暴露為5 min）。此外，尚有研究表明，即使常氧復氧期只有3 min，IH暴露也可有效改善心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病患者的體能（即峰值氧耗和峰值功率），并降低高血壓患者的血壓[15]。因此，IH暴露/訓練可能是一種有效改善葡萄糖代謝的非藥物干預策略，但需要進一步研究IHHE/IHHT與常氧期更短的IH暴露/訓練對葡萄糖代謝的影響。
3 小結和展望
綜上所述，IHHE作為一種非藥物干預策略，可以改善患有心血管–代謝性疾病或老年神經系統疾病患者的峰值氧耗、運動耐量和認知功能，降低心臟–代謝性危險因素，特別是血糖水平、收縮壓和舒張壓。但仍需要更多高質量隨機對照性研究，以詳細探討個體化低氧劑量和特定人群的疾病表型，并得出IHHE用于治療或臨床實踐的可靠結論。有關IHHE對血脂的影響，仍需進一步研究。將來應重點關注IHHE對健康相關結局的長期影響，以及機體為適應IHHE和IHHT而發生的細胞/分子變化等機制。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。