引用本文： 秦立昊, 余海洋, 樸則宇, 王凱, 賈中芝. 孤立性肺栓塞與深靜脈血栓相關性肺栓塞的危險因素與發病機制的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(11): 821-824. doi: 10.7507/1671-6205.202210085 復制
肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是常見的危急重癥，包括孤立性PE（isolated PE，IPE）和深靜脈血栓相關性PE（deep venous thrombosis PE，DVT-PE）[1]。顧名思義，DVT-PE與DVT相關，由DVT引起，而IPE與DVT無關，即肺動脈原位形成血栓栓塞。DVT-PE在臨床上常見，已被大家所熟知[2-5]。而IPE在臨床上相對少見，至今未引起大家的關注[6-7]。隨著研究的深入，越來越多的證據表明兩者的危險因素和發病機制不但存在差異，兩者的治療及預后也存在一定的差異[8-9]。為了進一步提高對PE性疾病的認識，從而規范對該病的診治，本文將結合DVT-PE與IPE之間的差異，重點對二者的危險因素和發病機制的研究進展進行綜述。
1 危險因素
雖然DVT-PE與IPE的危險因素高度一致，但兩者之間的危險因素仍存在一定的差異。如發病年齡、性別、激素水平、是否伴有心臟疾病、基因突變等，以下詳細闡述。
1.1 年齡
雖然年齡對DVT-PE和IPE的發生均有一定的影響，但不同的年齡對二者的影響程度不同。一項納入2880例DVT-PE與693例IPE患者的研究發現，小于65歲的人群中，DVT-PE的占比遠高于IPE（46.1%比39.1%，P=0.001）；而在66～75歲之間的人群中，兩組患者的占比無明顯差異（23.8%比24.2%，P>0.05）；直至75歲以后，IPE的占比遠高于DVT-PE（37.1%比27.3%，P=0.001）[8]。由此可見，年齡在DVT-PE與IPE的發生過程中發揮的作用程度存在差異，即不同的年齡對二者的發病影響程度不同，隨著年齡的增加，IPE的發病風險逐漸超越DVT-PE。
1.2 性別與激素水平
性別對DVT-PE與IPE的發生也有一定的影響。在男性患者中，DVT-PE的占比高于IPE（51.6%比43.0%，P=0.0001）；而在女性患者中，雖然DVT-PE與IPE的占比并無明顯差異（48.4%比57.0%，P>0.05），但DVT-PE的占比明顯低于IPE，這一現象可能與雌激素有關[8]；在小于50歲的女性患者中，雌激素水平較高，此時男女性患者出現IPE的概率差異無統計學意義（8.8%比11.4%，P=0.10）；而在50歲以后的女性患者中，雌激素水平逐漸降低，此時IPE的占比逐漸升高，且遠高于男性患者（45.6%比34.0%，P=0.001）[8]。因此，性別對二者發病的影響存在差異，其可能通過激素水平影響二者的發病。另外，雖然激素類避孕藥可以引起DVT-PE和IPE的發生，但二者的致病率有一定的差異。在使用激素類避孕藥的女性患者中，IPE占比高于DVT-PE（6.3%比4.4%，P=0.003）[8]。一項納入3573例患者的研究發現女性使用激素類避孕藥會顯著增加IPE占比（14.8%比11.7%，P=0.03）[8]。因此，激素類避孕藥更容易導致IPE的發生。
1.3 心臟疾病
心臟疾病也會誘導DVT-PE與IPE的發生。一項納入45282例IPE患者與4680例DVT-PE患者的研究證實，在近3個月內，如果出現過急性心肌梗死，則IPE的發生概率會顯著增高［比值比（odds ratio，OR）=43.5，95%置信區間（confidential interval，CI）39.6～47.8）］，而發生DVT-PE的相對概率較低（OR=19.7，95%CI 16.0～24.2）[9]。在心力衰竭的患者中也出現了相應狀況，IPE發生概率（OR=32.4，95%CI 29.8～35.2）高于DVT-PE（OR=22.1，95%CI 18.7～26.0）[9]。在心臟瓣膜病患者中，IPE發生概率（OR=11.1，95%CI 8.9～13.8）同樣大于DVT-PE（OR=6.8，95%CI 4.1～11.3）[9]。
1.4 基因突變
部分基因的突變也會誘導DVT-PE和IPE的發生，且兩類患者中的基因突變率也有一定的差異。凝血因子Ⅴ突變（factor V Leiden mutation，FVL）是導致血栓形成的最常見遺傳因素之一。FVL是在凝血因子V10號基因外顯子上堿基G突變為A，導致裂解位點精氨酸被谷氨酰胺替代，無法與活化蛋白C（activated protein C，APC）結合[10-12]。一項納入9725例DVT-PE患者和1949例IPE患者的研究發現，DVT-PE患者的FVL突變率為4.8%，低于IPE患者的8.6%（P<0.0001）[12]。因此，FVL在DVT-PE和IPE患者中存在差異，這也預示著兩者發病機制可能存在一定的差異[12]。
1.5 實驗室檢查指標
部分實驗室檢查指標的變化程度在DVT-PE與IPE患者中也有一定差異：（1）C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和D-二聚體升高的程度有一定差異，DVT-PE患者中的CRP平均表達水平是IPE患者的1.7倍（24 mg/L比14 mg/L），DVT-PE患者中的D-二聚體的平均表達水平是IPE患者的2.0倍（4.7 mg/L比2.3 mg/L）[13]；（2）一項系統性研究分析了IPE和DVT-PE的系列實驗室檢查指標，發現γ干擾素［風險比（hazard ratio，HR）=1.34，95%CI 1.23～1.45］、膠質細胞源性神經營養因子（HR=0.40，95%CI 0.29～0.55）、IL-15Rα（HR=0.55，95%CI 0.43～0.71）為與DVT-IPE最相關的三種炎癥蛋白[13]。這些指標可能在IPE發病過程中發揮著更重要的作用，但仍需要進一步研究證實。
1.6 其他
DVT-PE和IPE除了以上危險因素的差異，還有以下幾點差異。（1）3個月內有脊髓麻醉或下肢骨折病史的患者，由于需要較長時間的臥床和肢體制動，因而使DVT-PE的發病率上升，但對IPE的影響相對較小[14]；（2）惡性腫瘤也是IPE的一項獨立危險因素，惡性腫瘤誘導的IPE發生的概率高于DVT-PE（12.8%比8.1%，P=0.03）[8]；（3）支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化、肺動脈高壓等肺部疾病均是IPE的獨立危險因素，而與DVT-PE無明顯相關性[9]。
2 發病機制
DVT-PE與IPE的危險因素之間存在一定的差異，這決定了二者的發病機制也存在一定的差異。DVT-PE的形成主要是因各種因素導致的DVT，之后栓子進入肺動脈，最終形成DVT-PE，而IPE的形成機制則不同，即肺動脈內原位血栓形成，其主要涉及以下幾種機制。
2.1 年齡相關的機制
年齡影響二者的發生。隨著年齡的增大，機體功能逐漸下降，會引起一些凝血因子異常激活或血小板功能失調，從而導致血栓形成，其具體機制如下。（1）營養物質缺乏：老年人由于胃萎縮或長期使用質子泵抑制劑可引起葉酸、維生素B6、維生素B12缺乏，從而導致高同型半胱氨酸血癥，高同型半胱氨酸血癥又可誘導血管內皮損傷，血小板聚集，以及凝血因子Ⅴ和Ⅶ的激活從而促進凝血[15]。當這些病理改變發生在肺動脈時可導致IPE的形成。（2）凝血因子異常：衰老與凝血因子的表達水平相關[16]。隨著年齡的增長血漿纖維蛋白原水平不斷增加，纖維蛋白原可與血小板表面的整合素結合，引起血小板活化和聚集[17]。血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）和Ⅷ因子水平隨年齡的增長也會升高，vWF可與Ⅷ因子結合，為凝血酶的生成提供一個穩定持續的平臺從而促進凝血[16-17]。在肺動脈中這些異常的凝血物質有助于凝血而形成IPE。（3）血小板異常：血小板表面前列環素（prostacyclin，PGI2）可抑制血小板聚集。與年輕人相比，老年人PGI2受體的密度更低，因此PGI2對血小板聚集的抑制能力降低[17]。此外，血小板還具有兒茶酚胺受體，兒茶酚胺可誘導血小板活化和聚集，也可增強其他血小板激動劑的作用，如β-血栓球蛋白[17]。在一些老年人易患的疾病中，如心血管疾病等，激活交感神經，導致循環血液中兒茶酚胺水平增高，進而促進血小板活化聚集[17]。這些病理生理改變都可能在肺動脈內導致血栓形成，最終形成IPE。
2.2 性別與激素的相關機制
性別與激素均影響二者的發生。激素類避孕藥中的雌激素成分起主要作用，其會增加血漿內凝血酶原片段1+2、因子Ⅶ、因子Ⅷ、因子Ⅹ和纖維蛋白原的水平，而因子Ⅴ和組織因子途徑抑制劑水平會降低[18-19]。因子Ⅴ具有抗凝血活性，它可以作為激活蛋白C滅活因子的輔助因子（研究報道雌激素最重要的效應可能就是導致機體對活化蛋白C的抵抗）；組織因子途徑抑制劑調節組織因子，抑制組織因子介導的凝血通路[18-19]。雌激素還可能影響肝臟的合成代謝功能，由于雌激素主要在肝臟滅活，口服激素類避孕藥會導致肝臟中聚集高濃度的雌激素，其會影響肝臟凝血因子的生成或代謝，但尚未確定明確的機制[20]。這些異常的促凝物質、抗凝物質和纖溶途徑發生變化，最終會導致高凝狀態[18]。高凝狀態的血液可能在肺動脈內形成原位血栓導致IPE發生。
2.3 基因突變相關的機制
FVL通過改變Ⅴ因子（FV）在凝血途徑中的相關作用導致血栓形成。凝血酶（Ⅱa）激活FV為FVa，FVa一方面與Ⅹa因子一起形成凝血酶原復合物促進纖維蛋白形成；另一方面FVa激活APC和蛋白S裂解FVa，啟動FVa失活為FVi，從而阻止纖維蛋白繼續形成。FVL患者由于FV突變，導致機體對FVa失活途徑產生抵抗，因此激活的FV在血漿具中有較長的半衰期，導致凝血酶生成增加，形成的纖維蛋白也不斷增多[21]。此外，FV也可以被APC裂解，產生一種作為抗凝劑FVac的分子，FVL患者由于FV的突變也導致了這種抗凝劑合成減少[21]。這兩種機制引起的纖維蛋白增多和抗凝劑減少可能在肺動脈內引起原位血栓形成，導致IPE發生。
2.4 癌癥相關的機制
腫瘤細胞可導致纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ升高，其也可表達激活凝血的細胞促凝劑 （如組織因子和FV受體）及纖溶酶原激活物抑制劑促進凝血[22-23]。腫瘤還會產生癌促凝劑，癌促凝劑是一種半胱氨酸蛋白酶，其可直接激活因子Ⅹ促進凝血而不依賴于因子Ⅶ[23]。此外，腫瘤細胞可通過膜粘附分子粘附在肺動脈內皮上，粘附的腫瘤細胞釋放細胞因子（增加內皮細胞的粘附潛能）并促進包括白細胞和血小板在內的其他細胞粘附和阻滯[22-23]。治療腫瘤所用化療藥物也可對肺動脈內皮細胞產生毒性作用，誘導肺動脈啟動凝血形成血栓[24]。
2.5 肺部疾病相關的機制
支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化、肺動脈高壓等肺部疾病可能引起肺動脈損傷或感染，導致肺動脈炎癥，進而在炎癥部位引發血栓形成，其可能的機制如下。肺動脈損傷后內皮細胞、血小板和白細胞的激活，釋放白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8和腫瘤壞死因子α等促炎因子，這些促炎因子通過誘導組織因子的表達來促進凝血[25]。此外，一些炎癥介質，如聚磷酸鹽、緩激肽等，可直接啟動外源性凝血途徑。聚磷酸鹽存在于血小板致密顆粒中，在血小板激活時釋放，并通過促進因子Ⅴ的激活促進凝血，其還可降低組織因子途徑抑制劑的水平，延緩其對凝血的抑制[25]。一些細菌直接或通過抗體介導的機制與血小板相互作用，也可導致血小板活化，促進受損肺動脈內血栓形成[25]。
2.6 異常實驗室檢查指標相關的機制
在IPE患者的實驗室檢查指標中，干擾素-y［風險比（hazard ratio，HR）=1.34，95%CI 1.23～1.45，P<0.0001］、膠質細胞源性神經營養因子［HR=0.40（0.29～0.55），P<0.0001］和IL-15Rα ［HR=0.55（0.43～0.71），P<0.0001］與肺部炎癥發生相關[13]。干擾素-y調節免疫反應，激活吞噬細胞；膠質細胞源性神經營養因子引起支氣管和肺部迷走神經異常導致氣道高反應性、黏液分泌；IL-15上調干擾素-y和IL-4的表達可促進Th1免疫反應[13]。這三種蛋白可能引起肺動脈炎癥，誘發機體防御，免疫細胞通過這些機制在局部促進血栓形成進而導致IPE發生，具體機制仍需進一步研究[13]。
3 預后
IPE和DVT-PE的預后存在一定的差異。前瞻性隊列研究證實DVT-PE的3個月內病死率高于IPE［15.2%（55/362）比6.4%（22/345），P=0.001］[26]。也有薈萃分析證實PE患者在30天內的死亡風險增加與合并DVT相關（P<0.05）[26]。但在一項納入322例IPE和690例DVT-PE患者的研究中，兩者的短期預后（PE相關的住院病死率）差異無統計學意義（P>0.05）；雖然短期預后無差異，但DVT-PE患者肺血管負擔較重，較IPE患者更易罹患肺動脈高壓等并發癥，因此建議對這些患者應進行更密切的監測[26]。另一項納入63例IPE和447例DVT-PE患者的研究顯示，較DVT-PE患者，IPE患者更易并發慢性阻塞性肺疾病、房顫和冠狀動脈疾病（95%CI 1.3～10.8，P=0.009）；此外，IPE患者發生動脈血栓栓塞事件（心肌梗死/卒中、短暫性腦缺血發作）的風險是DVT-PE患者的4倍（P=0.01）[27]。
4 治療
雖然抗凝仍然是二者的首選治療方式，但也存在一定差異。由于IPE僅有肺動脈的栓塞，其治療方式與肺動脈栓塞的節段有關，而DVT-PE治療方式的選擇受PE和DVT兩方面的影響。對于IPE，抗凝治療的方案與栓塞的節段有關。在一項對肺動脈亞段/外周肺動脈小血栓栓塞抗凝治療研究中，接受抗凝治療的患者90天內PE復發率為0.8%，但大出血等抗凝并發癥的發生率達5%，因此部分學者對此類患者抗凝治療的風險-效益比產生爭議[28]。在另一項針對IPE的肺動脈亞段/外周肺動脈小血栓栓塞抗凝治療研究中，抗凝組與未抗凝組的PE復發率差異無統計學意義，且未抗凝降低了出血發生率、全因死亡率[28]。對于較大節段栓塞的IPE患者，要根據D-二聚體的水平制定抗凝治療的時長，D-二聚體持續陽性的患者具有很高的復發風險，應進行長期抗凝治療；在D-二聚體持續陰性的患者，70歲以下的患者復發的風險較低，不主張長期抗凝；而70歲以上的患者是否要停止抗凝仍然存在爭議[28]。對于DVT-PE，治療方式相對成熟，如針對DVT的抽栓、溶栓治療，下腔靜脈濾器的置入等。
5 結語
IPE與DVT-PE雖然相似，但在患者的年齡、性別、雌激素水平、心臟疾病、基因突變以、實驗室檢查指標、肺臟疾病等諸多危險因素方面存在一定的差異，以上危險因素間的差異導致了二者的發病機制間的差異，二者的預后和治療也存在一定的差異。對他們之間的差異仍需要展開基礎與臨床研究，深入探討二者在危險因素、發病機制、預后、治療等方面的差異。全面、深入地認識二者之間的差異，有利于個性化的預防和治療PE性疾病。相信隨著研究的不斷開展，對PE性疾病的認識逐漸深入，可以更好地指導臨床醫師診治PE性疾病。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是常見的危急重癥，包括孤立性PE（isolated PE，IPE）和深靜脈血栓相關性PE（deep venous thrombosis PE，DVT-PE）[1]。顧名思義，DVT-PE與DVT相關，由DVT引起，而IPE與DVT無關，即肺動脈原位形成血栓栓塞。DVT-PE在臨床上常見，已被大家所熟知[2-5]。而IPE在臨床上相對少見，至今未引起大家的關注[6-7]。隨著研究的深入，越來越多的證據表明兩者的危險因素和發病機制不但存在差異，兩者的治療及預后也存在一定的差異[8-9]。為了進一步提高對PE性疾病的認識，從而規范對該病的診治，本文將結合DVT-PE與IPE之間的差異，重點對二者的危險因素和發病機制的研究進展進行綜述。
1 危險因素
雖然DVT-PE與IPE的危險因素高度一致，但兩者之間的危險因素仍存在一定的差異。如發病年齡、性別、激素水平、是否伴有心臟疾病、基因突變等，以下詳細闡述。
1.1 年齡
雖然年齡對DVT-PE和IPE的發生均有一定的影響，但不同的年齡對二者的影響程度不同。一項納入2880例DVT-PE與693例IPE患者的研究發現，小于65歲的人群中，DVT-PE的占比遠高于IPE（46.1%比39.1%，P=0.001）；而在66～75歲之間的人群中，兩組患者的占比無明顯差異（23.8%比24.2%，P>0.05）；直至75歲以后，IPE的占比遠高于DVT-PE（37.1%比27.3%，P=0.001）[8]。由此可見，年齡在DVT-PE與IPE的發生過程中發揮的作用程度存在差異，即不同的年齡對二者的發病影響程度不同，隨著年齡的增加，IPE的發病風險逐漸超越DVT-PE。
1.2 性別與激素水平
性別對DVT-PE與IPE的發生也有一定的影響。在男性患者中，DVT-PE的占比高于IPE（51.6%比43.0%，P=0.0001）；而在女性患者中，雖然DVT-PE與IPE的占比并無明顯差異（48.4%比57.0%，P>0.05），但DVT-PE的占比明顯低于IPE，這一現象可能與雌激素有關[8]；在小于50歲的女性患者中，雌激素水平較高，此時男女性患者出現IPE的概率差異無統計學意義（8.8%比11.4%，P=0.10）；而在50歲以后的女性患者中，雌激素水平逐漸降低，此時IPE的占比逐漸升高，且遠高于男性患者（45.6%比34.0%，P=0.001）[8]。因此，性別對二者發病的影響存在差異，其可能通過激素水平影響二者的發病。另外，雖然激素類避孕藥可以引起DVT-PE和IPE的發生，但二者的致病率有一定的差異。在使用激素類避孕藥的女性患者中，IPE占比高于DVT-PE（6.3%比4.4%，P=0.003）[8]。一項納入3573例患者的研究發現女性使用激素類避孕藥會顯著增加IPE占比（14.8%比11.7%，P=0.03）[8]。因此，激素類避孕藥更容易導致IPE的發生。
1.3 心臟疾病
心臟疾病也會誘導DVT-PE與IPE的發生。一項納入45282例IPE患者與4680例DVT-PE患者的研究證實，在近3個月內，如果出現過急性心肌梗死，則IPE的發生概率會顯著增高［比值比（odds ratio，OR）=43.5，95%置信區間（confidential interval，CI）39.6～47.8）］，而發生DVT-PE的相對概率較低（OR=19.7，95%CI 16.0～24.2）[9]。在心力衰竭的患者中也出現了相應狀況，IPE發生概率（OR=32.4，95%CI 29.8～35.2）高于DVT-PE（OR=22.1，95%CI 18.7～26.0）[9]。在心臟瓣膜病患者中，IPE發生概率（OR=11.1，95%CI 8.9～13.8）同樣大于DVT-PE（OR=6.8，95%CI 4.1～11.3）[9]。
1.4 基因突變
部分基因的突變也會誘導DVT-PE和IPE的發生，且兩類患者中的基因突變率也有一定的差異。凝血因子Ⅴ突變（factor V Leiden mutation，FVL）是導致血栓形成的最常見遺傳因素之一。FVL是在凝血因子V10號基因外顯子上堿基G突變為A，導致裂解位點精氨酸被谷氨酰胺替代，無法與活化蛋白C（activated protein C，APC）結合[10-12]。一項納入9725例DVT-PE患者和1949例IPE患者的研究發現，DVT-PE患者的FVL突變率為4.8%，低于IPE患者的8.6%（P<0.0001）[12]。因此，FVL在DVT-PE和IPE患者中存在差異，這也預示著兩者發病機制可能存在一定的差異[12]。
1.5 實驗室檢查指標
部分實驗室檢查指標的變化程度在DVT-PE與IPE患者中也有一定差異：（1）C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和D-二聚體升高的程度有一定差異，DVT-PE患者中的CRP平均表達水平是IPE患者的1.7倍（24 mg/L比14 mg/L），DVT-PE患者中的D-二聚體的平均表達水平是IPE患者的2.0倍（4.7 mg/L比2.3 mg/L）[13]；（2）一項系統性研究分析了IPE和DVT-PE的系列實驗室檢查指標，發現γ干擾素［風險比（hazard ratio，HR）=1.34，95%CI 1.23～1.45］、膠質細胞源性神經營養因子（HR=0.40，95%CI 0.29～0.55）、IL-15Rα（HR=0.55，95%CI 0.43～0.71）為與DVT-IPE最相關的三種炎癥蛋白[13]。這些指標可能在IPE發病過程中發揮著更重要的作用，但仍需要進一步研究證實。
1.6 其他
DVT-PE和IPE除了以上危險因素的差異，還有以下幾點差異。（1）3個月內有脊髓麻醉或下肢骨折病史的患者，由于需要較長時間的臥床和肢體制動，因而使DVT-PE的發病率上升，但對IPE的影響相對較小[14]；（2）惡性腫瘤也是IPE的一項獨立危險因素，惡性腫瘤誘導的IPE發生的概率高于DVT-PE（12.8%比8.1%，P=0.03）[8]；（3）支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化、肺動脈高壓等肺部疾病均是IPE的獨立危險因素，而與DVT-PE無明顯相關性[9]。
2 發病機制
DVT-PE與IPE的危險因素之間存在一定的差異，這決定了二者的發病機制也存在一定的差異。DVT-PE的形成主要是因各種因素導致的DVT，之后栓子進入肺動脈，最終形成DVT-PE，而IPE的形成機制則不同，即肺動脈內原位血栓形成，其主要涉及以下幾種機制。
2.1 年齡相關的機制
年齡影響二者的發生。隨著年齡的增大，機體功能逐漸下降，會引起一些凝血因子異常激活或血小板功能失調，從而導致血栓形成，其具體機制如下。（1）營養物質缺乏：老年人由于胃萎縮或長期使用質子泵抑制劑可引起葉酸、維生素B6、維生素B12缺乏，從而導致高同型半胱氨酸血癥，高同型半胱氨酸血癥又可誘導血管內皮損傷，血小板聚集，以及凝血因子Ⅴ和Ⅶ的激活從而促進凝血[15]。當這些病理改變發生在肺動脈時可導致IPE的形成。（2）凝血因子異常：衰老與凝血因子的表達水平相關[16]。隨著年齡的增長血漿纖維蛋白原水平不斷增加，纖維蛋白原可與血小板表面的整合素結合，引起血小板活化和聚集[17]。血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）和Ⅷ因子水平隨年齡的增長也會升高，vWF可與Ⅷ因子結合，為凝血酶的生成提供一個穩定持續的平臺從而促進凝血[16-17]。在肺動脈中這些異常的凝血物質有助于凝血而形成IPE。（3）血小板異常：血小板表面前列環素（prostacyclin，PGI2）可抑制血小板聚集。與年輕人相比，老年人PGI2受體的密度更低，因此PGI2對血小板聚集的抑制能力降低[17]。此外，血小板還具有兒茶酚胺受體，兒茶酚胺可誘導血小板活化和聚集，也可增強其他血小板激動劑的作用，如β-血栓球蛋白[17]。在一些老年人易患的疾病中，如心血管疾病等，激活交感神經，導致循環血液中兒茶酚胺水平增高，進而促進血小板活化聚集[17]。這些病理生理改變都可能在肺動脈內導致血栓形成，最終形成IPE。
2.2 性別與激素的相關機制
性別與激素均影響二者的發生。激素類避孕藥中的雌激素成分起主要作用，其會增加血漿內凝血酶原片段1+2、因子Ⅶ、因子Ⅷ、因子Ⅹ和纖維蛋白原的水平，而因子Ⅴ和組織因子途徑抑制劑水平會降低[18-19]。因子Ⅴ具有抗凝血活性，它可以作為激活蛋白C滅活因子的輔助因子（研究報道雌激素最重要的效應可能就是導致機體對活化蛋白C的抵抗）；組織因子途徑抑制劑調節組織因子，抑制組織因子介導的凝血通路[18-19]。雌激素還可能影響肝臟的合成代謝功能，由于雌激素主要在肝臟滅活，口服激素類避孕藥會導致肝臟中聚集高濃度的雌激素，其會影響肝臟凝血因子的生成或代謝，但尚未確定明確的機制[20]。這些異常的促凝物質、抗凝物質和纖溶途徑發生變化，最終會導致高凝狀態[18]。高凝狀態的血液可能在肺動脈內形成原位血栓導致IPE發生。
2.3 基因突變相關的機制
FVL通過改變Ⅴ因子（FV）在凝血途徑中的相關作用導致血栓形成。凝血酶（Ⅱa）激活FV為FVa，FVa一方面與Ⅹa因子一起形成凝血酶原復合物促進纖維蛋白形成；另一方面FVa激活APC和蛋白S裂解FVa，啟動FVa失活為FVi，從而阻止纖維蛋白繼續形成。FVL患者由于FV突變，導致機體對FVa失活途徑產生抵抗，因此激活的FV在血漿具中有較長的半衰期，導致凝血酶生成增加，形成的纖維蛋白也不斷增多[21]。此外，FV也可以被APC裂解，產生一種作為抗凝劑FVac的分子，FVL患者由于FV的突變也導致了這種抗凝劑合成減少[21]。這兩種機制引起的纖維蛋白增多和抗凝劑減少可能在肺動脈內引起原位血栓形成，導致IPE發生。
2.4 癌癥相關的機制
腫瘤細胞可導致纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ升高，其也可表達激活凝血的細胞促凝劑 （如組織因子和FV受體）及纖溶酶原激活物抑制劑促進凝血[22-23]。腫瘤還會產生癌促凝劑，癌促凝劑是一種半胱氨酸蛋白酶，其可直接激活因子Ⅹ促進凝血而不依賴于因子Ⅶ[23]。此外，腫瘤細胞可通過膜粘附分子粘附在肺動脈內皮上，粘附的腫瘤細胞釋放細胞因子（增加內皮細胞的粘附潛能）并促進包括白細胞和血小板在內的其他細胞粘附和阻滯[22-23]。治療腫瘤所用化療藥物也可對肺動脈內皮細胞產生毒性作用，誘導肺動脈啟動凝血形成血栓[24]。
2.5 肺部疾病相關的機制
支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化、肺動脈高壓等肺部疾病可能引起肺動脈損傷或感染，導致肺動脈炎癥，進而在炎癥部位引發血栓形成，其可能的機制如下。肺動脈損傷后內皮細胞、血小板和白細胞的激活，釋放白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8和腫瘤壞死因子α等促炎因子，這些促炎因子通過誘導組織因子的表達來促進凝血[25]。此外，一些炎癥介質，如聚磷酸鹽、緩激肽等，可直接啟動外源性凝血途徑。聚磷酸鹽存在于血小板致密顆粒中，在血小板激活時釋放，并通過促進因子Ⅴ的激活促進凝血，其還可降低組織因子途徑抑制劑的水平，延緩其對凝血的抑制[25]。一些細菌直接或通過抗體介導的機制與血小板相互作用，也可導致血小板活化，促進受損肺動脈內血栓形成[25]。
2.6 異常實驗室檢查指標相關的機制
在IPE患者的實驗室檢查指標中，干擾素-y［風險比（hazard ratio，HR）=1.34，95%CI 1.23～1.45，P<0.0001］、膠質細胞源性神經營養因子［HR=0.40（0.29～0.55），P<0.0001］和IL-15Rα ［HR=0.55（0.43～0.71），P<0.0001］與肺部炎癥發生相關[13]。干擾素-y調節免疫反應，激活吞噬細胞；膠質細胞源性神經營養因子引起支氣管和肺部迷走神經異常導致氣道高反應性、黏液分泌；IL-15上調干擾素-y和IL-4的表達可促進Th1免疫反應[13]。這三種蛋白可能引起肺動脈炎癥，誘發機體防御，免疫細胞通過這些機制在局部促進血栓形成進而導致IPE發生，具體機制仍需進一步研究[13]。
3 預后
IPE和DVT-PE的預后存在一定的差異。前瞻性隊列研究證實DVT-PE的3個月內病死率高于IPE［15.2%（55/362）比6.4%（22/345），P=0.001］[26]。也有薈萃分析證實PE患者在30天內的死亡風險增加與合并DVT相關（P<0.05）[26]。但在一項納入322例IPE和690例DVT-PE患者的研究中，兩者的短期預后（PE相關的住院病死率）差異無統計學意義（P>0.05）；雖然短期預后無差異，但DVT-PE患者肺血管負擔較重，較IPE患者更易罹患肺動脈高壓等并發癥，因此建議對這些患者應進行更密切的監測[26]。另一項納入63例IPE和447例DVT-PE患者的研究顯示，較DVT-PE患者，IPE患者更易并發慢性阻塞性肺疾病、房顫和冠狀動脈疾病（95%CI 1.3～10.8，P=0.009）；此外，IPE患者發生動脈血栓栓塞事件（心肌梗死/卒中、短暫性腦缺血發作）的風險是DVT-PE患者的4倍（P=0.01）[27]。
4 治療
雖然抗凝仍然是二者的首選治療方式，但也存在一定差異。由于IPE僅有肺動脈的栓塞，其治療方式與肺動脈栓塞的節段有關，而DVT-PE治療方式的選擇受PE和DVT兩方面的影響。對于IPE，抗凝治療的方案與栓塞的節段有關。在一項對肺動脈亞段/外周肺動脈小血栓栓塞抗凝治療研究中，接受抗凝治療的患者90天內PE復發率為0.8%，但大出血等抗凝并發癥的發生率達5%，因此部分學者對此類患者抗凝治療的風險-效益比產生爭議[28]。在另一項針對IPE的肺動脈亞段/外周肺動脈小血栓栓塞抗凝治療研究中，抗凝組與未抗凝組的PE復發率差異無統計學意義，且未抗凝降低了出血發生率、全因死亡率[28]。對于較大節段栓塞的IPE患者，要根據D-二聚體的水平制定抗凝治療的時長，D-二聚體持續陽性的患者具有很高的復發風險，應進行長期抗凝治療；在D-二聚體持續陰性的患者，70歲以下的患者復發的風險較低，不主張長期抗凝；而70歲以上的患者是否要停止抗凝仍然存在爭議[28]。對于DVT-PE，治療方式相對成熟，如針對DVT的抽栓、溶栓治療，下腔靜脈濾器的置入等。
5 結語
IPE與DVT-PE雖然相似，但在患者的年齡、性別、雌激素水平、心臟疾病、基因突變以、實驗室檢查指標、肺臟疾病等諸多危險因素方面存在一定的差異，以上危險因素間的差異導致了二者的發病機制間的差異，二者的預后和治療也存在一定的差異。對他們之間的差異仍需要展開基礎與臨床研究，深入探討二者在危險因素、發病機制、預后、治療等方面的差異。全面、深入地認識二者之間的差異，有利于個性化的預防和治療PE性疾病。相信隨著研究的不斷開展，對PE性疾病的認識逐漸深入，可以更好地指導臨床醫師診治PE性疾病。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。