引用本文： 楊棲, 王春語, 李思儒, 左卓, 尹存俐, 魯迎春, 柳斌. 原發性肺淋巴上皮瘤樣癌45例臨床分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(7): 500-505. doi: 10.7507/1671-6205.202305056 復制
淋巴上皮瘤樣癌（lymphoepithelioma-like carcinoma，LELC）可以發生在胃、肺、食管、腮腺、扁桃體、胸腺、皮膚等部位[1-2]，在組織學上與未分化的鼻咽癌類似[2]，原發性肺淋巴上皮瘤樣癌（primary pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma，PPLELC）非常罕見，Bégin等[3]在1987年首次報道了PPLELC，目前在國內外文獻中已有500多例報道。PPLELC與EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染密切相關[4]，其發生與吸煙無關，無明顯的性別傾向性，通常比其他亞型非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）預后更好[5]。由于PPLELC的罕見性，目前對于該病的治療均為經驗性治療。為了進一步明晰PPLELC的臨床病理特點、治療方法以及預后情況，我們總結了45例PPLELC患者的臨床資料，并進行相關文獻的復習。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性收集2016年4月—2023年3月四川省腫瘤醫院收治的PPLELC患者45例，患者均有完整的臨床資料，包括實驗室檢查、影像學檢查、手術或活檢組織標本的病理診斷等，并行鼻咽鏡檢查排除鼻咽癌轉移，其診斷均符合世界衛生組織的診斷標準[6]，對3例2017年1月1日以前確診的患者采用第七版肺癌TNM分期標準進行分期[7]，其余患者采用第八版肺癌TNM分期系統進行分期[8]。
1.2 方法
收集患者的性別、年齡、常住地、吸煙史、腫瘤部位、腫瘤大小、分期、轉移部位、癥狀、血清EBV的水平、程序性死亡配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）的表達、肺癌驅動基因、EB病毒編碼的小RNA（Epstein-Barr virus encoded small RNA，EBER）表達水平、治療方式及預后情況等資料進行分析。其中，腫瘤細胞陽性比例評分（tumor cell proportion score，TPS）≥1%定義為PD-L1陽性。肺癌驅動基因包括表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）基因突變、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因融合、ROS1基因融合、RET基因融合、K-RAS、N-RAS、B-RAFV600E、PIK3CA、HER2、MET基因突變。通過查看住院或門診病歷、電話隨訪獲取患者的隨訪信息，隨訪開始日期為明確診斷之日，隨訪截止日期為2023年4月18日。總生存期（overall survival，OS）定義為從確診起至因任何原因死亡或最后一次隨訪時間，無病生存期（disease-free survival，DFS）定義為手術患者從確診起至疾病進展或發生死亡的時間，無進展生存期（progression-free survival，PFS）定義為晚期患者（Ⅳ期）從確診起至疾病進展或發生死亡的時間。
1.3 統計學方法
采用SPSS 25.0統計軟件。非正態分布的連續變量以中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示，分類變量以例（%）表示。采用Kaplan-Meier生存曲線分析生存情況。
2 結果
2.1 臨床特征
45例患者中，57.8%（26/45）為女性，年齡17～73歲，中位年齡為54歲，除1例患者來自廣西，其余患者均來自川渝地區。77.8%（35/45）患者不吸煙，體能狀態評分（performance status，PS）0分者18例，1分者23例，2分者4例。28.9%（13/45）患者無癥狀，均于體檢時發現肺部腫塊，51.1%（23/45）表現為咳嗽、咳痰，17.8%（8/45）表現為胸悶、胸痛、氣促，1例表現為咯血。患者的臨床分期：8.9%（4/45）為Ⅰ期，22.2%（10/45）為Ⅱ期，40.0%（18/45）為Ⅲ期，28.9%（13/45）為Ⅳ期。所有患者在診斷時均接受了肺部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢查，27例（60.0%）患者的腫瘤直徑為3.5 cm甚至更大。1例患者在初治時接受了胸部正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography computed tomography，PET-CT）檢查，于左肺上葉下舌段見一大小約37 mm×25 mm團塊狀異常放射性濃聚影，邊部欠清，淺分葉，最大標準攝取值為17.4。大多患者在初診時已有淋巴結轉移，少數患者發生遠處轉移。45例患者中，最常見的轉移部位為肺門、縱隔或鎖骨上淋巴結（共28例，62.2%），1例肝轉移，2例骨轉移，1例頸部淋巴結轉移，1例腹膜后淋巴結轉移，1例腋窩淋巴結轉移，6例胸膜轉移，1例肝、脾、骨多處器官轉移。部分典型影像學表現見圖1。
圖1
PPLELC的胸部影像學表現
a、b. 男，34歲，CT顯示右肺下葉巨大軟組織腫塊，右側有少量胸腔積液伴胸膜轉移（a），對該患者使用2周期吉西他濱+順鉑化療后，CT顯示右肺下葉軟組織腫塊明顯縮小，右側胸腔積液吸收（b）；c、d. 女，59歲，CT顯示腫瘤位于左肺上葉（c），該患者相對應的PET-CT檢查像（d）。
2.2 病理特征
肉眼觀察，PPLELC多為單發的圓形或橢圓形結節，直徑1.0～10.5 cm不等，無包膜，腫瘤切面多為灰白色或灰黃色，邊界欠清。鏡下可見腫瘤細胞呈巢狀或片狀排列，細胞呈圓形或橢圓形，大小不等，細胞質淡染或呈弱嗜酸性；核大深染，呈空泡征，形態不規則；間質內可見大量淋巴細胞及漿細胞浸潤。
有11例患者進行了血清EBV的檢測，顯示EBV衣殼抗原抗體IgA陽性者有6例（54.5%）。12例患者進行了PD-L1的檢測，當TPS≥1%定義為PD-L1陽性，顯示陽性率為83.3%（10/12），TPS波動在10.0%～95.0%。36例患者進行了EBER檢測，陽性率為97.2%（35/36）。5例行EGFR突變基因、ALK融合基因及ROS1融合基因檢測，其中4例均呈陰性，1例檢測到EGFR基因19-Del突變，未發現ALK基因融合或ROS1基因融合；1例行EGFR基因突變檢測，結果呈陰性；4例行EGFR、ALK融合基因、ROS1融合基因、RET融合基因、K-RAS、N-RAS、B-RAFV600E、PIK3CA、HER2、MET基因檢測，結果均呈陰性。部分典型病理學表現見圖2。
圖2
PPLELC患者肺組織病理檢查像
a. 癌細胞體積大，胞質淡染或弱嗜酸性，核仁清晰（蘇木精–伊紅×400）；b. 癌細胞EBER表達陽性（免疫組織化學×400）；c. 癌細胞CK表達陽性（免疫組織化學×400）；d. 癌細胞P63表達陽性（免疫組織化學×400）；e. 癌細胞PD-L1表達呈膜陽性（免疫組織化學×400）；f. 癌細胞呈巢狀分布，間質有豐富的淋巴細胞浸潤（蘇木精–伊紅×100）。
2.3 治療
45例患者中，28例（62.2%）接受了外科手術治療，其中接受了術后輔助化療者16例，其中ⅠB期3例，ⅡA期1例，ⅡB期6例，ⅢA期2例，ⅢB期3例，ⅣA期1例；接受了術后輔助放化療者8例，其中ⅡB期1例，ⅢA期2例，ⅢB期3例，ⅣA期2例；接受了術前新輔助化療者2例，其中ⅡB期1例，ⅣA期1例。不能進行手術患者有17例，其中4例單純行化療，10例行放化療，1例行放化療聯合替雷利珠單抗免疫治療（TPS=40%），1例行化療及替雷利珠單抗免疫治療，1例口服吉非替尼治療（EGFR 19-Del突變）。化療方案以含鉑類雙藥方案為主（41例，97.6%），其中，紫杉醇聯合鉑類方案最為常用（26例，63.4%），其次為吉西他濱聯合鉑類化療方案（10例，24.4%），培美曲塞聯合鉑類化療方案（2例，4.9%），多西他賽聯合鉑類化療方案（2例，4.9%）和長春瑞濱聯合奈達鉑方案（1例，2.4%）。45例患者中，共5例行免疫藥物維持治療，截至隨訪截止日期均為生存狀態，其中3例使用信迪利單抗（1例TPS=95%，1例TPS=10%，1例PD-L1未查），1例使用替雷利珠單抗（PD-L1未查），1例使用阿替利珠單抗（TPS=80%）。
2.4 預后
截至2023年4月18日，所有患者均獲得了完整的隨訪數據。隨訪時間1～73個月，中位隨訪43（30，56）個月。隨訪結束時，33例患者存活，12例患者死亡。45 例 PPLELC 患者的 Kaplan-Meier 生存曲線見圖3。最長存活時間為73個月，最短存活時間為7個月，中位生存時間未達到，3年和5年總生存率分別為70.2%和63.2%。28例手術患者的3年和5年無病生存率分別為67.2%和57.6%，13例Ⅳ期患者的無進展生存率分別為58.3%和29.2%。
圖3
45例PPLELC患者的Kaplan-Meier生存曲線
累積生存率為0.5（50%）時，無對應生存時間，可見45例患者均未達到中位生存時間。
3 討論
PPLELC是一種罕見的腫瘤，發病率低，約占肺惡性腫瘤的0.9%[9]。世界衛生組織在2004年將PPLELC歸類為大細胞肺癌[10]，在2015年將其從大細胞肺癌組中移除，并歸類為NSCLC亞組[11]，在2021年將淋巴上皮瘤樣癌名稱更改為淋巴上皮癌，并歸類于鱗狀細胞癌分類目錄下[12]。目前國內外關于PPLELC的報道較少，該病多見于亞洲人群，且集中在中國南方，如廣州、香港、臺灣地區[4, 13]。關于PPLELC發病的性別傾向有不同的報道結果，有報道顯示該病多見于女性[14]，也有報道表明多見于男性[15]，大多研究顯示男女患者比例無明顯差異[16-18]。在我們的研究中，男女比例為0.73∶1。在亞洲人中，PPLELC患者中位年齡比其他NSCLC患者年輕約10歲[19]。在本組45例PPLELC患者中，中位年齡為54歲（17～73歲），年齡在60歲及以下的占75.6%。研究表明PPLELC的發生與吸煙無關[18]。本研究的患者中多數（77.8%）為非吸煙者，不符合常見的肺癌流行病學特征。
PPLELC的臨床表現與其他類型的肺癌相似，多表現為咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等，在早期也可無癥狀[17, 20]，本研究中大多數患者均表現為咳嗽、咳痰，部分患者于體檢時發現腫瘤。與臨床表現一樣，PPLELC的影像學表現亦缺乏特異性，Han等[21]研究顯示，大多數PPLELC表現為周圍型結節，邊界不清晰，直徑為3.5 cm或更小。Mo等[22]報道腫瘤常位于胸膜附近，邊界清晰，直徑大于3.5 cm。而Huang等[23]和Ma等[24]發現PPLELC的腫瘤常位于中央，多伴淋巴結受累，易被血管和支氣管包膜，且體積較大。本研究中，腫瘤多位于肺中央，27例（60.0%）患者的腫瘤直徑為3.5 cm甚至更大。
PPLELC與EBV感染密切相關，有研究表明血漿EBV DNA濃度可能是監測和預測PPLELC患者復發和生存的重要分子標志物，高濃度EBV DNA是PPLELC患者獨立的不良預后指標[25]。在我們的研究中，有5例患者進行了EBV的血清檢測，EBV陽性率為60.0%，其中EBV血清學效價最高的患者腫瘤直徑達到了8 cm。這與Chang等[9]研究結果一致，該研究表明，EBV血清學效價越高，腫瘤分期越高、腫瘤體積越大。
病理學診斷為PPLELC診斷的金標準。典型的PPLELC由未分化的癌細胞組成，細胞質邊界不清，腫瘤細胞核呈圓形或卵圓形，細胞核輪廓不規則，呈泡狀染色質，核仁明顯。間質表現為較厚的纖維帶，含有大量的反應性淋巴漿細胞和其他炎癥細胞[15]。研究顯示PPLELC以CK、CK5/6和P63的高表達，CK7、TTF-1和CgA的低表達為特征[19-20]。本研究45例患者的腫瘤細胞免疫表型均顯示CK、CK5/6、P63的陽性表達，其他指標如TTF-1、CK7、EMA、Napsin A、SYN、CD56、CD20大都為陰性。通過原位雜交技術可以檢測EBER的表達，EBER是一種EB病毒編碼的小RNA，有研究證實EBER可以促進腫瘤的發生發展[26-28]。Han等[15]研究了EBV與中國南方PPLELC的關系，該研究中EBER的陽性表達率高達94%。本研究中97.2%（35/36）患者EBER陽性，略高于既往報道。
PPLELC患者PD-L1表達陽性率較高（30%～75.8%）[29-31]，本研究中83.3%（10/12）患者PD-L1表達陽性，略高于既往報道。但PPLELC患者PD-L1表達情況與預后的關系尚不明確。研究表明PD-L1表達陽性的PPLELC患者較陰性患者有更長的PFS和OS[31]，另有研究則顯示PD-L1高表達患者較低表達患者有更短的DFS[32]。本研究的45例患者未達到中位生存時間，PD-L1表達對生存的影響有待進一步驗證，進行PD-1/PD-L1單克隆抗體治療也是該病研究的熱點。PPLELC患者中EGFR、ALK、ROS-1等肺癌驅動基因突變很少見，其中EGFR突變較其他基因突變多見，占1.8%～19.6%[33-36]。本研究中10例患者均進行了EGFR、ALK、ROS-1驅動基因的檢測，只有1例檢測到EGFR基因19-Del突變。該患者口服吉非替尼靶向治療，13個月后死亡。這表明PPLELC患者可能很難從EGFR-TKI靶向治療中獲益，與既往的研究報道相符[33, 35-36]。
PPLELC患者在疾病早期多接受手術治療[5, 16, 19]，研究表明對Ⅲa期的患者進行新輔助或術后輔助化療可以使患者獲得更好的預后，晚期腫瘤一般采用化療和放療等聯合治療方式[18]。對于化療方案尚缺乏共識，大多采用以鉑類化療藥為基礎的方案，紫杉醇、吉西他濱、氟尿嘧啶、培美曲塞、多西他賽聯合鉑類藥物對PPLELC都可能有效[18, 37-38]。本研究中患者多采用紫杉醇和吉西他濱聯合鉑類化療，治療效果較好，說明PPLELC對化療較敏感。同時，放射療法也被認為對于PPLELC患者是有效的[37]。PD-1/PD-L1單克隆抗體治療在既往研究報道中已初顯成效[31, 39-42]，其中使用到的免疫藥物有納武利尤單抗、帕博利珠單抗、信迪利單抗、阿替利珠單抗，均有一定的治療效果。本研究中有1例患者使用替雷利珠單抗免疫治療，也取得了較好的治療效果。研究表明免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）對EBV相關的腫瘤有效[43-44]。因此，我們建議雖然目前檢測PPLELC患者的PD-L1表達水平不是必須的，但進行常規檢測可能為患者提供潛在的預后價值。但ICIs對PPLELC的治療效果仍需進一步驗證。
PPLELC的預后優于其他類型NSCLC[5, 17, 45]，Liang等[18]研究顯示2年和5年總生存率分別為88%和62%。Jiang等[30]報道3年和5年無進展生存率分別為76.0%和68.0%，3年和5年總生存率分別為88.0%和79.0%。本研究的45例患者預后尚可，中位生存時間未達到，3年和5年總生存率分別為70.2%和63.2%，無病生存率分別為67.2%和57.6%，與既往報道結果相符。
綜上所述，PPLELC是一種獨特的NSCLC亞型，與EBV感染有關，該病的發生與吸煙無明顯關系，無性別傾向，缺乏特異性的臨床表現，組織病理及免疫組化是其主要確診方法。大多數患者無EGFR或ALK等常見基因突變，靶向治療可能不會使患者獲益，而ICIs可能成為PPLELC重要的治療藥物。該病通常采用以手術為主的多方法綜合治療，對放化療較敏感，預后優于其他類型NSCLC。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
淋巴上皮瘤樣癌（lymphoepithelioma-like carcinoma，LELC）可以發生在胃、肺、食管、腮腺、扁桃體、胸腺、皮膚等部位[1-2]，在組織學上與未分化的鼻咽癌類似[2]，原發性肺淋巴上皮瘤樣癌（primary pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma，PPLELC）非常罕見，Bégin等[3]在1987年首次報道了PPLELC，目前在國內外文獻中已有500多例報道。PPLELC與EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染密切相關[4]，其發生與吸煙無關，無明顯的性別傾向性，通常比其他亞型非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）預后更好[5]。由于PPLELC的罕見性，目前對于該病的治療均為經驗性治療。為了進一步明晰PPLELC的臨床病理特點、治療方法以及預后情況，我們總結了45例PPLELC患者的臨床資料，并進行相關文獻的復習。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性收集2016年4月—2023年3月四川省腫瘤醫院收治的PPLELC患者45例，患者均有完整的臨床資料，包括實驗室檢查、影像學檢查、手術或活檢組織標本的病理診斷等，并行鼻咽鏡檢查排除鼻咽癌轉移，其診斷均符合世界衛生組織的診斷標準[6]，對3例2017年1月1日以前確診的患者采用第七版肺癌TNM分期標準進行分期[7]，其余患者采用第八版肺癌TNM分期系統進行分期[8]。
1.2 方法
收集患者的性別、年齡、常住地、吸煙史、腫瘤部位、腫瘤大小、分期、轉移部位、癥狀、血清EBV的水平、程序性死亡配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）的表達、肺癌驅動基因、EB病毒編碼的小RNA（Epstein-Barr virus encoded small RNA，EBER）表達水平、治療方式及預后情況等資料進行分析。其中，腫瘤細胞陽性比例評分（tumor cell proportion score，TPS）≥1%定義為PD-L1陽性。肺癌驅動基因包括表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）基因突變、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因融合、ROS1基因融合、RET基因融合、K-RAS、N-RAS、B-RAFV600E、PIK3CA、HER2、MET基因突變。通過查看住院或門診病歷、電話隨訪獲取患者的隨訪信息，隨訪開始日期為明確診斷之日，隨訪截止日期為2023年4月18日。總生存期（overall survival，OS）定義為從確診起至因任何原因死亡或最后一次隨訪時間，無病生存期（disease-free survival，DFS）定義為手術患者從確診起至疾病進展或發生死亡的時間，無進展生存期（progression-free survival，PFS）定義為晚期患者（Ⅳ期）從確診起至疾病進展或發生死亡的時間。
1.3 統計學方法
采用SPSS 25.0統計軟件。非正態分布的連續變量以中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示，分類變量以例（%）表示。采用Kaplan-Meier生存曲線分析生存情況。
2 結果
2.1 臨床特征
45例患者中，57.8%（26/45）為女性，年齡17～73歲，中位年齡為54歲，除1例患者來自廣西，其余患者均來自川渝地區。77.8%（35/45）患者不吸煙，體能狀態評分（performance status，PS）0分者18例，1分者23例，2分者4例。28.9%（13/45）患者無癥狀，均于體檢時發現肺部腫塊，51.1%（23/45）表現為咳嗽、咳痰，17.8%（8/45）表現為胸悶、胸痛、氣促，1例表現為咯血。患者的臨床分期：8.9%（4/45）為Ⅰ期，22.2%（10/45）為Ⅱ期，40.0%（18/45）為Ⅲ期，28.9%（13/45）為Ⅳ期。所有患者在診斷時均接受了肺部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢查，27例（60.0%）患者的腫瘤直徑為3.5 cm甚至更大。1例患者在初治時接受了胸部正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography computed tomography，PET-CT）檢查，于左肺上葉下舌段見一大小約37 mm×25 mm團塊狀異常放射性濃聚影，邊部欠清，淺分葉，最大標準攝取值為17.4。大多患者在初診時已有淋巴結轉移，少數患者發生遠處轉移。45例患者中，最常見的轉移部位為肺門、縱隔或鎖骨上淋巴結（共28例，62.2%），1例肝轉移，2例骨轉移，1例頸部淋巴結轉移，1例腹膜后淋巴結轉移，1例腋窩淋巴結轉移，6例胸膜轉移，1例肝、脾、骨多處器官轉移。部分典型影像學表現見圖1。
圖1
PPLELC的胸部影像學表現
a、b. 男，34歲，CT顯示右肺下葉巨大軟組織腫塊，右側有少量胸腔積液伴胸膜轉移（a），對該患者使用2周期吉西他濱+順鉑化療后，CT顯示右肺下葉軟組織腫塊明顯縮小，右側胸腔積液吸收（b）；c、d. 女，59歲，CT顯示腫瘤位于左肺上葉（c），該患者相對應的PET-CT檢查像（d）。
2.2 病理特征
肉眼觀察，PPLELC多為單發的圓形或橢圓形結節，直徑1.0～10.5 cm不等，無包膜，腫瘤切面多為灰白色或灰黃色，邊界欠清。鏡下可見腫瘤細胞呈巢狀或片狀排列，細胞呈圓形或橢圓形，大小不等，細胞質淡染或呈弱嗜酸性；核大深染，呈空泡征，形態不規則；間質內可見大量淋巴細胞及漿細胞浸潤。
有11例患者進行了血清EBV的檢測，顯示EBV衣殼抗原抗體IgA陽性者有6例（54.5%）。12例患者進行了PD-L1的檢測，當TPS≥1%定義為PD-L1陽性，顯示陽性率為83.3%（10/12），TPS波動在10.0%～95.0%。36例患者進行了EBER檢測，陽性率為97.2%（35/36）。5例行EGFR突變基因、ALK融合基因及ROS1融合基因檢測，其中4例均呈陰性，1例檢測到EGFR基因19-Del突變，未發現ALK基因融合或ROS1基因融合；1例行EGFR基因突變檢測，結果呈陰性；4例行EGFR、ALK融合基因、ROS1融合基因、RET融合基因、K-RAS、N-RAS、B-RAFV600E、PIK3CA、HER2、MET基因檢測，結果均呈陰性。部分典型病理學表現見圖2。
圖2
PPLELC患者肺組織病理檢查像
a. 癌細胞體積大，胞質淡染或弱嗜酸性，核仁清晰（蘇木精–伊紅×400）；b. 癌細胞EBER表達陽性（免疫組織化學×400）；c. 癌細胞CK表達陽性（免疫組織化學×400）；d. 癌細胞P63表達陽性（免疫組織化學×400）；e. 癌細胞PD-L1表達呈膜陽性（免疫組織化學×400）；f. 癌細胞呈巢狀分布，間質有豐富的淋巴細胞浸潤（蘇木精–伊紅×100）。
2.3 治療
45例患者中，28例（62.2%）接受了外科手術治療，其中接受了術后輔助化療者16例，其中ⅠB期3例，ⅡA期1例，ⅡB期6例，ⅢA期2例，ⅢB期3例，ⅣA期1例；接受了術后輔助放化療者8例，其中ⅡB期1例，ⅢA期2例，ⅢB期3例，ⅣA期2例；接受了術前新輔助化療者2例，其中ⅡB期1例，ⅣA期1例。不能進行手術患者有17例，其中4例單純行化療，10例行放化療，1例行放化療聯合替雷利珠單抗免疫治療（TPS=40%），1例行化療及替雷利珠單抗免疫治療，1例口服吉非替尼治療（EGFR 19-Del突變）。化療方案以含鉑類雙藥方案為主（41例，97.6%），其中，紫杉醇聯合鉑類方案最為常用（26例，63.4%），其次為吉西他濱聯合鉑類化療方案（10例，24.4%），培美曲塞聯合鉑類化療方案（2例，4.9%），多西他賽聯合鉑類化療方案（2例，4.9%）和長春瑞濱聯合奈達鉑方案（1例，2.4%）。45例患者中，共5例行免疫藥物維持治療，截至隨訪截止日期均為生存狀態，其中3例使用信迪利單抗（1例TPS=95%，1例TPS=10%，1例PD-L1未查），1例使用替雷利珠單抗（PD-L1未查），1例使用阿替利珠單抗（TPS=80%）。
2.4 預后
截至2023年4月18日，所有患者均獲得了完整的隨訪數據。隨訪時間1～73個月，中位隨訪43（30，56）個月。隨訪結束時，33例患者存活，12例患者死亡。45 例 PPLELC 患者的 Kaplan-Meier 生存曲線見圖3。最長存活時間為73個月，最短存活時間為7個月，中位生存時間未達到，3年和5年總生存率分別為70.2%和63.2%。28例手術患者的3年和5年無病生存率分別為67.2%和57.6%，13例Ⅳ期患者的無進展生存率分別為58.3%和29.2%。
圖3
45例PPLELC患者的Kaplan-Meier生存曲線
累積生存率為0.5（50%）時，無對應生存時間，可見45例患者均未達到中位生存時間。
3 討論
PPLELC是一種罕見的腫瘤，發病率低，約占肺惡性腫瘤的0.9%[9]。世界衛生組織在2004年將PPLELC歸類為大細胞肺癌[10]，在2015年將其從大細胞肺癌組中移除，并歸類為NSCLC亞組[11]，在2021年將淋巴上皮瘤樣癌名稱更改為淋巴上皮癌，并歸類于鱗狀細胞癌分類目錄下[12]。目前國內外關于PPLELC的報道較少，該病多見于亞洲人群，且集中在中國南方，如廣州、香港、臺灣地區[4, 13]。關于PPLELC發病的性別傾向有不同的報道結果，有報道顯示該病多見于女性[14]，也有報道表明多見于男性[15]，大多研究顯示男女患者比例無明顯差異[16-18]。在我們的研究中，男女比例為0.73∶1。在亞洲人中，PPLELC患者中位年齡比其他NSCLC患者年輕約10歲[19]。在本組45例PPLELC患者中，中位年齡為54歲（17～73歲），年齡在60歲及以下的占75.6%。研究表明PPLELC的發生與吸煙無關[18]。本研究的患者中多數（77.8%）為非吸煙者，不符合常見的肺癌流行病學特征。
PPLELC的臨床表現與其他類型的肺癌相似，多表現為咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等，在早期也可無癥狀[17, 20]，本研究中大多數患者均表現為咳嗽、咳痰，部分患者于體檢時發現腫瘤。與臨床表現一樣，PPLELC的影像學表現亦缺乏特異性，Han等[21]研究顯示，大多數PPLELC表現為周圍型結節，邊界不清晰，直徑為3.5 cm或更小。Mo等[22]報道腫瘤常位于胸膜附近，邊界清晰，直徑大于3.5 cm。而Huang等[23]和Ma等[24]發現PPLELC的腫瘤常位于中央，多伴淋巴結受累，易被血管和支氣管包膜，且體積較大。本研究中，腫瘤多位于肺中央，27例（60.0%）患者的腫瘤直徑為3.5 cm甚至更大。
PPLELC與EBV感染密切相關，有研究表明血漿EBV DNA濃度可能是監測和預測PPLELC患者復發和生存的重要分子標志物，高濃度EBV DNA是PPLELC患者獨立的不良預后指標[25]。在我們的研究中，有5例患者進行了EBV的血清檢測，EBV陽性率為60.0%，其中EBV血清學效價最高的患者腫瘤直徑達到了8 cm。這與Chang等[9]研究結果一致，該研究表明，EBV血清學效價越高，腫瘤分期越高、腫瘤體積越大。
病理學診斷為PPLELC診斷的金標準。典型的PPLELC由未分化的癌細胞組成，細胞質邊界不清，腫瘤細胞核呈圓形或卵圓形，細胞核輪廓不規則，呈泡狀染色質，核仁明顯。間質表現為較厚的纖維帶，含有大量的反應性淋巴漿細胞和其他炎癥細胞[15]。研究顯示PPLELC以CK、CK5/6和P63的高表達，CK7、TTF-1和CgA的低表達為特征[19-20]。本研究45例患者的腫瘤細胞免疫表型均顯示CK、CK5/6、P63的陽性表達，其他指標如TTF-1、CK7、EMA、Napsin A、SYN、CD56、CD20大都為陰性。通過原位雜交技術可以檢測EBER的表達，EBER是一種EB病毒編碼的小RNA，有研究證實EBER可以促進腫瘤的發生發展[26-28]。Han等[15]研究了EBV與中國南方PPLELC的關系，該研究中EBER的陽性表達率高達94%。本研究中97.2%（35/36）患者EBER陽性，略高于既往報道。
PPLELC患者PD-L1表達陽性率較高（30%～75.8%）[29-31]，本研究中83.3%（10/12）患者PD-L1表達陽性，略高于既往報道。但PPLELC患者PD-L1表達情況與預后的關系尚不明確。研究表明PD-L1表達陽性的PPLELC患者較陰性患者有更長的PFS和OS[31]，另有研究則顯示PD-L1高表達患者較低表達患者有更短的DFS[32]。本研究的45例患者未達到中位生存時間，PD-L1表達對生存的影響有待進一步驗證，進行PD-1/PD-L1單克隆抗體治療也是該病研究的熱點。PPLELC患者中EGFR、ALK、ROS-1等肺癌驅動基因突變很少見，其中EGFR突變較其他基因突變多見，占1.8%～19.6%[33-36]。本研究中10例患者均進行了EGFR、ALK、ROS-1驅動基因的檢測，只有1例檢測到EGFR基因19-Del突變。該患者口服吉非替尼靶向治療，13個月后死亡。這表明PPLELC患者可能很難從EGFR-TKI靶向治療中獲益，與既往的研究報道相符[33, 35-36]。
PPLELC患者在疾病早期多接受手術治療[5, 16, 19]，研究表明對Ⅲa期的患者進行新輔助或術后輔助化療可以使患者獲得更好的預后，晚期腫瘤一般采用化療和放療等聯合治療方式[18]。對于化療方案尚缺乏共識，大多采用以鉑類化療藥為基礎的方案，紫杉醇、吉西他濱、氟尿嘧啶、培美曲塞、多西他賽聯合鉑類藥物對PPLELC都可能有效[18, 37-38]。本研究中患者多采用紫杉醇和吉西他濱聯合鉑類化療，治療效果較好，說明PPLELC對化療較敏感。同時，放射療法也被認為對于PPLELC患者是有效的[37]。PD-1/PD-L1單克隆抗體治療在既往研究報道中已初顯成效[31, 39-42]，其中使用到的免疫藥物有納武利尤單抗、帕博利珠單抗、信迪利單抗、阿替利珠單抗，均有一定的治療效果。本研究中有1例患者使用替雷利珠單抗免疫治療，也取得了較好的治療效果。研究表明免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）對EBV相關的腫瘤有效[43-44]。因此，我們建議雖然目前檢測PPLELC患者的PD-L1表達水平不是必須的，但進行常規檢測可能為患者提供潛在的預后價值。但ICIs對PPLELC的治療效果仍需進一步驗證。
PPLELC的預后優于其他類型NSCLC[5, 17, 45]，Liang等[18]研究顯示2年和5年總生存率分別為88%和62%。Jiang等[30]報道3年和5年無進展生存率分別為76.0%和68.0%，3年和5年總生存率分別為88.0%和79.0%。本研究的45例患者預后尚可，中位生存時間未達到，3年和5年總生存率分別為70.2%和63.2%，無病生存率分別為67.2%和57.6%，與既往報道結果相符。
綜上所述，PPLELC是一種獨特的NSCLC亞型，與EBV感染有關，該病的發生與吸煙無明顯關系，無性別傾向，缺乏特異性的臨床表現，組織病理及免疫組化是其主要確診方法。大多數患者無EGFR或ALK等常見基因突變，靶向治療可能不會使患者獲益，而ICIs可能成為PPLELC重要的治療藥物。該病通常采用以手術為主的多方法綜合治療，對放化療較敏感，預后優于其他類型NSCLC。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
