引用本文： 張文輝, 游進進, 左祥榮. 嵌合抗原受體T細胞治療后嚴重細胞因子釋放綜合征致急性呼吸窘迫綜合征一例并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(6): 418-423. doi: 10.7507/1671-6205.202304069 復制
嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T細胞）治療是指通過基因修飾技術將帶有特異性抗原識別結構域及T細胞激活信號的遺傳物質轉入T細胞，所得T細胞能以非主要組織相容性復合體限制性識別腫瘤抗原并激活、擴增以發揮抗腫瘤作用的技術[1-2]。CAR-T細胞治療作為腫瘤免疫治療的新興技術在血液系統腫瘤中的有效性及安全性已得到證實[1，3]，近年來逐漸推廣至諸如非小細胞肺癌等實體腫瘤，但不斷報道的不良反應成為其臨床應用的巨大挑戰。細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）是常見不良反應之一，嚴重者可致呼吸、循環衰竭甚至多器官功能障礙綜合征，救治不及時可導致死亡[4]。本文報道1例晚期卵巢癌CAR-T細胞治療后并發嚴重CRS，最終導致急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratorydistress syndrome，ARDS）并救治成功的病例，并回顧國內外報道相關案例，總結其臨床特點、診療措施及預后，以期更好地認識此并發癥。
1 臨床資料
患者女，55歲，2016年初確診高級別漿液性卵巢癌，術后病理活檢示盆腔臟器多發轉移，先后予紫杉類+鉑類6個周期的化療。2019年10月復查CT示腫瘤復發，伴肝轉移、腹膜多發轉移，加行多線治療。后多次復查CT及糖類抗原125示腫瘤仍繼續進展，于2022年8月就診于南京醫科大學第一附屬醫院腫瘤科，送檢腫瘤標本病理切片示間皮素抗原大于50%陽性，排除禁忌證后納入CAR-T細胞治療臨床研究，8月4日完成血細胞分離單采。9月1日再次入院完善相關檢查，擬行CAR-T細胞治療。患者既往有“2型糖尿病”5年余，未行藥物治療，入院空腹血糖7.52 mmol/L。余病史無特殊。
入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏102次/min，血壓125/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；腹膨隆，有手術瘢痕；余未見陽性體征。實驗室檢查：超敏C反應蛋白（C-reactive Protein，CRP）75.6 mg/L，鐵蛋白500 ng/mL，降鈣素原（procalcitonin，PCT）0.033 ng/mL，白細胞介素-6（interleukin，IL-6）8.4 pg/mL，糖類抗原125為1687 U/mL。超聲心動圖：射血分數66.3%，輕度主動脈瓣關閉不全。胸部X線檢查：兩肺野內未見明顯實質性病變影。胸部+全腹部增強CT：左側胸腔積液，肝內多發轉移，腹腔積液，腹膜轉移，腹膜后、腹主動脈周圍及盆腔多發稍大淋巴結，卵巢惡性腫瘤術后改變。入院診斷：（1）惡性腫瘤免疫治療；（2）卵巢惡性腫瘤（漿液性囊腺癌，cTxNxM1，Ⅳ期）；（3）2型糖尿病。
入院后予減輕腫瘤負荷，9月13日行FC方案（氟達拉濱50 mg d1+環磷酰胺500 mg d1）清淋預處理，16日行CAR-T細胞回輸，回輸前CRP68.6 mg/L，IL-6 29.73 pg/mL，回輸細胞總量9.33×107，過程順利。18日患者出現發熱，最高體溫37.9℃，19日IL-6 878.64 pg/mL，γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）16.94 pg/mL。20日15時左右患者出現胸悶氣促，經皮脈搏血氧飽和度（percutaneous pulse oxygen saturation，SpO2）進行性下降至約88%，聽診左肺呼吸音弱，右下肺可聞及細濕啰音，IL-6 3 785.21 pg/mL，IFN-γ 55.68 pg/mL，鐵蛋白508.6 ng/mL。急查CT肺動脈造影排除肺血栓栓塞癥，發現左側大量胸腔積液遂行胸腔閉式引流，胸悶改善（圖1a）。21日夜間患者訴胸悶再次加重，伴端坐呼吸，心率120～130次/min，呼吸頻率30次/min，SpO2 87%～90%，遂改面罩吸氧5 L/min。22日下午查胸部CT示兩肺多發斑片模糊影，部分實變，小葉間隔增厚（圖1b）；超聲心動圖示射血分數62.7%、少量心包積液；N末端B型利鈉肽前體221.4 pg/mL，心肌損傷標志物陰性，排除急性左心衰竭；IL-6最高達16161.85 pg/mL，IFN-γ達367.02 pg/mL（圖2），PCT 0.234 ng/mL。考慮為CAR-T細胞治療后嚴重CRS，予托珠單抗320 mg（8 mg/kg）后胸悶氣促癥狀好轉不明顯。因胸腔積液宏基因組二代測序檢出曲霉，予亞胺培南西司他丁聯合卡泊芬凈抗感染。9月22日晚轉入重癥監護病房（intensive care unit，ICU）。
圖1
患者胸部CT檢查像變化
a. 9月20日初現呼吸窘迫；b. 9月22日呼吸窘迫加重；c. 10月7日出院前； d. 10月28日門診復查。
圖2
患者血細胞因子變化及重要時間點
入ICU考慮為CRS所致中度ARDS，予經鼻高流量氧療，氧合改善但氣促改善不明顯，遂改為無創正壓通氣。動脈血氣：吸入氧濃度（fraction of inspiration O2，FiO2）60%下，pH 7.48，PaCO2 34 mm Hg，PaO2 103 mm Hg，SaO2 98%。當晚轉入時和間隔6 h再予托珠單抗（每次8 mg/kg）。但23日晨動脈血氣：FiO2 60%下，pH 7.5，PaCO2 36 mm Hg，PaO2 68 mm Hg，SaO2 95%，且患者訴胸悶顯著，呼吸頻率40次/min，SpO2 94%，皮膚黏膜蒼白，雙肺呼吸音低，胸腹矛盾運動明顯。立即行床邊氣管插管，接呼吸機輔助通氣，查胸部X線片如圖3a。插管后患者出現低血壓，最低有創血壓81/50 mm Hg，予液體復蘇并加用去甲腎上腺素，最大劑量為0.14 μg·kg–1·min–1。
圖3
患者轉入ICU后床旁胸部X線檢查像變化
a. 9月23日右肺野斑片影且透亮度減低；b. 9月26日；c. 9月28日；d. 10月1日右肺滲出影較前好轉。
為遏制CRS繼續惡化，在托珠單抗基礎上于23日加用甲潑尼龍沖擊，具體方案為1 g×2 d，后快速遞減，250 mg 2次/d×2 d，125 mg 2次/d×2 d，60 mg 2次/d×2 d，總療程8 d。針對ARDS加用西維來司他鈉4.8 mg/kg，維持中度鎮靜，實施小潮氣量保護性肺通氣策略并控制平臺壓，同步間歇指令通氣+壓力支持通氣模式［FiO2 60%，頻率15次/min，支持壓力15 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），呼氣末正壓8 cm H2O］輔助通氣，根據血氣結果與呼吸力學指標調節呼吸機參數。此后患者氧合指數漸回升，28日晨自主呼吸試驗成功后拔除氣管插管，序貫經鼻高流量氧療，29日晨查動脈血氣示氧合指數352 mm Hg，改為雙腔鼻導管吸氧。復查IL-6 54.41 pg/mL，IFN-γ 0.65 pg/mL，PCT 0.049 ng/mL，CRP<5 mg/L，炎癥控制滿意。此外，患者大劑量化療導致骨髓抑制，白細胞最低至3.37×109/L，血紅蛋白90 g/L，血小板52×109/L；伴有凝血功能紊亂，活化部分凝血活酶時間最長至51.6 s，纖維蛋白原最低至0.72 g/L；肝腎功能無明顯異常。入ICU后予集落刺激因子刺激造血，人纖維蛋白原、冷沉淀糾正凝血，亞胺培南西司他丁、伏立康唑、阿昔洛韋聯合抗感染，并多次送痰液、血液、胸腔積液等培養與藥敏試驗，各類病毒DNA、（1，3）-β-D-葡聚糖、曲霉免疫學等試驗，同時監測細胞因子與炎癥指標。排除嚴重感染后，抗生素降階梯為哌拉西林他唑巴坦，并及時予腸內營養與康復治療。
經治療，患者胸悶氣促癥狀較前明顯緩解，各指標漸趨穩定，于10月5日轉回腫瘤科，10月11日病情平穩予以出院。10月28日門診復查胸部CT較前明顯好轉（圖1d）。
2 文獻復習
截止2023年3月，以“嵌合抗原受體T細胞”與“呼吸衰竭”為檢索詞，在中國知網、萬方數據庫等中檢索，并以“Receptor，Chimeric Antigen”、“Respiratory Distress Syndrome/Respiratory Insufficiency”為主題詞，在PubMed中檢索，共篩選出CAR-T細胞治療后CRS致ARDS或急性呼吸衰竭6例[4-9]。中文文獻2例，英文文獻4例，除1例屬病例系列研究外余均為個案報道，詳見表1。
表1
CAR-T細胞治療后CRS致急性呼吸功能障礙病例特點對比
3 討論
CRS是一種因免疫細胞激活并釋放大量細胞因子而引發的一種不可控的全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），可由感染、移植、藥物、基因缺陷等因素誘發。隨著腫瘤免疫治療如CAR-T細胞治療和免疫檢查點抑制劑等的興起，由免疫效應細胞或單克隆抗體等免疫分子誘發的CRS越來越受到臨床關注，其定義也在不斷更新。Lee等[10]將其定義為“任何免疫治療導致內源性或輸注的T細胞和/或其他免疫效應細胞的激活或響應，從而引起的一種超生理應答”。CRS嚴重程度分級標準較多，2018年美國移植和細胞治療學會以發熱為必備條件，低血壓和低氧為主要分級因素，制定了CRS標準化分級，1級：發熱（≥38℃）伴或不伴全身癥狀；2級：發熱伴無需升壓藥的低血壓和（或）僅需低流量鼻導管(≤6 L/min)或“吹過式”（blow-by）氧療的低氧；3級：發熱伴需予1種升壓藥（含或不含血管加壓素）的低血壓和/或需使用高流量鼻導管（>6 L/min）、普通面罩、無重復呼吸面罩或非其他原因而使用文丘里面罩氧療的低氧；4級：發熱伴需予除血管加壓素以外的多種升壓藥的低血壓和/或非其他原因需正壓通氣（如持續/雙水平氣道正壓通氣、氣管插管、機械通氣）的低氧；5級：排除其他原因，考慮CRS導致的死亡[10]。CAR-T細胞治療后CRS通常發生在細胞回輸后1～14 d內[11]，罕見情況下可能發生遲發性CRS，總發生率約為42%～100%，其中0%～46%為≥3級嚴重CRS[2]。Maude等[12]的研究中近半數患者發生嚴重CRS且需轉入ICU，0%～9.1%的病例可進展至致命風險[2]。Frey等[13]曾報道35例患者中出現3例5級CRS病例，最終死于難治性低血壓與肺水腫，故嚴重CRS應予高度重視。
CRS診斷主要依靠誘發因素和臨床表現，輕者可表現為發熱、皮疹、疲勞、厭食等非特異性癥狀，嚴重CRS可表現為認知障礙、呼吸窘迫、休克等多器官衰竭癥狀[14]。其基本發病機制在于CAR-T細胞在體內與特定抗原結合后過度活化并釋放過量細胞因子，形成細胞因子瀑布樣釋放和炎癥反應放大的正反饋機制，使上皮細胞受損、毛細血管滲漏，最終導致上述典型癥狀[2，11，14]，嚴重者SIRS可同時攻擊多器官與系統，導致多器官功能障礙綜合征。本例患者以發熱、多漿膜腔積液快速增多為前驅癥狀，呼吸窘迫、嚴重低氧為主要表現，監測細胞因子譜示IL-6與IFN-γ在細胞回輸6 d內迅速上升，且與癥狀變化大致吻合，應考慮發生CRS。但由于細胞因子譜并非目前臨床常規檢驗項目，常滯后2～3 d回報結果，因此限制了其作為誘發因素預測CRS發生的臨床應用。
本例CRS尚需與以下等同樣表現為過度SIRS并可導致器官毒性的疾病鑒別：（1）噬血細胞綜合征/巨噬細胞活化綜合征。Neelapu等[15]建議診斷CAR-T細胞治療相關噬血細胞綜合征應滿足：①在CRS期間特別是細胞輸注5 d內，鐵蛋白峰濃度>10 000 ng/mL；②至少2個器官出現≥3級器官毒性，包括肝、腎、肺、骨髓噬血現象或其他器官。雖然本例患者未行骨髓穿刺獲取骨髓象，但其顯然未達到上述鐵蛋白濃度，且對常規抗IL-6和糖皮質激素治療尚敏感，可排除該診斷。（2）腫瘤溶解綜合征：因大量腫瘤細胞短時間內被破壞并釋放內容物入血所致，實體腫瘤相關病例報道較血液系統腫瘤偏少。本例患者缺乏高血鉀、高血磷、低血鈣等內環境紊亂典型表現。（3）膿毒癥與膿毒性休克：Sepsis 3.0將膿毒癥定義為感染情況下宿主反應失調所致危及生命的器官功能障礙，其臨床表現和檢驗結果與嚴重CRS多有重疊。Diorio等[16]認為單核/巨噬細胞活化相關細胞因子譜可幫助鑒別，如IFN-γ、IL-6、粒-巨噬細胞集落刺激因子、IL-8等在嚴重CRS中升高更顯著，并提出可根據IFN-γ與IL-1β水平進行快速鑒別。當鑒別困難時，更推薦同時治療CRS與膿毒癥，早期予廣譜抗生素，預防性抗病毒、抗真菌，轉而關注終末器官灌注、穩定氧合與血流動力學并密切監測炎癥指標[17]。
發生CRS的危險因素包括患者腫瘤負荷、基線炎癥（IL-6與CRP）水平、CAR-T細胞峰值數量、疾病類型等[18]。腫瘤負荷是影響CRS發生率和嚴重程度最重要的臨床因素，本例患者治療前已予降低腫瘤負荷并清淋，但仍在細胞回輸后第3 d即出現CRS并快速進展至4級，由此可見即使事先給予預處理后續仍不可掉以輕心。Li等[19]對1例多發性骨髓瘤CAR-T細胞治療后嚴重CRS患者行全基因組測序，發現Psenen等位基因發生點突變，提示特定基因型或易誘發嚴重CRS。就疾病類型而言，CAR-T細胞在實體腫瘤中被觀察到獨特的毒性反應，其中即有脫靶效應（on-target/off-tumor toxicity）。Morgan等[4]曾報道1例轉移性結腸癌死亡病例，因CAR-T細胞脫靶攻擊正常肺組織并釋放炎性細胞因子，同樣出現嚴重肺損傷，并最終誘發嚴重CRS。值得注意的是，因肺有豐富小血管，細胞因子易聚集于此，免疫細胞受IL-6、IFN、腫瘤壞死因子等募集并激活，產生大量自由基與蛋白水解酶[14]，使肺成為CRS病程中常見受損器官，嚴重者可進展至ARDS。由于目前CAR-T細胞治療多處于臨床試驗階段，文獻中尚缺乏CAR-T細胞治療后CRS致ARDS的流行病學資料，現有文獻僅檢索得3例病例報道[4-5，7]，以及1項針對急性B淋巴細胞白血病的回顧性隊列研究[20]，該研究39例患兒中5例發生兒童ARDS，發生率12.82%。但該研究樣本量過少，且缺乏前瞻性研究加以驗證，故此類ARDS高質量流行病學數據仍待進一步研究。
IL-6是驅動CRS發生發展關鍵細胞因子之一，可在幾乎所有細胞中結合于可溶性IL-6受體后誘導糖蛋白130形成同源二聚體，激活下游JAK-STAT通路并廣泛作用于其他通路以產生促炎作用[2]，且血清IL-6水平與CRS嚴重程度相關[15]。托珠單抗是IL-6受體拮抗劑，一般對于2級及以上CRS即建議予托珠單抗，國外已將其作為CRS一線治療[2，11]，且目前研究認為托珠單抗不影響CAR-T細胞治療有效性[15]；但Chen等[6]指出托珠單抗使用時機與用法用量均未標準化，若應用過晚或不足量常致療效不佳，此時則需糖皮質激素等予以補救。Davila等[21]認為大劑量糖皮質激素可抑制CAR-T細胞擴增和持續作用，易致腫瘤復發，但若患者出現器官衰竭征象應在權衡利弊后積極予糖皮質激素以挽救器官功能。本例患者應用托珠單抗3劑后效果不佳，加用短程糖皮質激素沖擊并及時撤離，以免過度抑制機體免疫造成感染失控。對于糖皮質激素補救治療后依然控制不理想者，Pan等[22]指出蘆可替尼可顯著改善CRS癥狀并降低細胞因子水平，Bottari等[7]、張智金等[8]分別利用CytoSorb灌流器、血漿置換聯合連續腎臟替代治療成功救治相應患者，可予參考。血液凈化技術或可讓更多嚴重CRS患者獲益，如高容量血液濾過、多種細胞因子吸附濾器、多黏菌素B血液灌流等已試用于膿毒癥治療臨床試驗[23-24]，重癥新型冠狀病毒肺炎患者因常合并CRS同樣可獲益于此。本例患者ARDS的有效控制很大程度得益于重拳出擊快速控制炎癥反應，打破惡性循環，使患者能在短時間內順利撤機并改善其預后。此外，本例患者予西維來司他鈉治療ARDS。作為中性粒細胞彈性蛋白酶高度專一的特異性抑制劑，西維來司被明確為治療伴SIRS的ARDS患者的有效藥物[25]。由于本例患者同時給予大劑量糖皮質激素，西維來司他鈉對此類CRS后ARDS的臨床確切效果難以評價，未來仍需高質量隨機對照研究予以驗證。
綜上所述，對于接受CAR-T細胞治療的腫瘤患者，需警惕可能并發嚴重CRS，應密切觀察、動態評估。及時應用托珠單抗或司妥昔單抗等拮抗細胞因子，迅速阻斷炎癥風暴是預防器官功能障礙發生和進展的關鍵，也是取得治療成功的關鍵。當出現呼吸、循環等功能衰竭時，應及時聯系呼吸、重癥等相關專科介入，必要時轉入ICU予器官支持。若條件允許，更推薦重癥醫師加入CAR-T細胞治療團隊，為腫瘤患者治療全程保駕護航。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T細胞）治療是指通過基因修飾技術將帶有特異性抗原識別結構域及T細胞激活信號的遺傳物質轉入T細胞，所得T細胞能以非主要組織相容性復合體限制性識別腫瘤抗原并激活、擴增以發揮抗腫瘤作用的技術[1-2]。CAR-T細胞治療作為腫瘤免疫治療的新興技術在血液系統腫瘤中的有效性及安全性已得到證實[1，3]，近年來逐漸推廣至諸如非小細胞肺癌等實體腫瘤，但不斷報道的不良反應成為其臨床應用的巨大挑戰。細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）是常見不良反應之一，嚴重者可致呼吸、循環衰竭甚至多器官功能障礙綜合征，救治不及時可導致死亡[4]。本文報道1例晚期卵巢癌CAR-T細胞治療后并發嚴重CRS，最終導致急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratorydistress syndrome，ARDS）并救治成功的病例，并回顧國內外報道相關案例，總結其臨床特點、診療措施及預后，以期更好地認識此并發癥。
1 臨床資料
患者女，55歲，2016年初確診高級別漿液性卵巢癌，術后病理活檢示盆腔臟器多發轉移，先后予紫杉類+鉑類6個周期的化療。2019年10月復查CT示腫瘤復發，伴肝轉移、腹膜多發轉移，加行多線治療。后多次復查CT及糖類抗原125示腫瘤仍繼續進展，于2022年8月就診于南京醫科大學第一附屬醫院腫瘤科，送檢腫瘤標本病理切片示間皮素抗原大于50%陽性，排除禁忌證后納入CAR-T細胞治療臨床研究，8月4日完成血細胞分離單采。9月1日再次入院完善相關檢查，擬行CAR-T細胞治療。患者既往有“2型糖尿病”5年余，未行藥物治療，入院空腹血糖7.52 mmol/L。余病史無特殊。
入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏102次/min，血壓125/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；腹膨隆，有手術瘢痕；余未見陽性體征。實驗室檢查：超敏C反應蛋白（C-reactive Protein，CRP）75.6 mg/L，鐵蛋白500 ng/mL，降鈣素原（procalcitonin，PCT）0.033 ng/mL，白細胞介素-6（interleukin，IL-6）8.4 pg/mL，糖類抗原125為1687 U/mL。超聲心動圖：射血分數66.3%，輕度主動脈瓣關閉不全。胸部X線檢查：兩肺野內未見明顯實質性病變影。胸部+全腹部增強CT：左側胸腔積液，肝內多發轉移，腹腔積液，腹膜轉移，腹膜后、腹主動脈周圍及盆腔多發稍大淋巴結，卵巢惡性腫瘤術后改變。入院診斷：（1）惡性腫瘤免疫治療；（2）卵巢惡性腫瘤（漿液性囊腺癌，cTxNxM1，Ⅳ期）；（3）2型糖尿病。
入院后予減輕腫瘤負荷，9月13日行FC方案（氟達拉濱50 mg d1+環磷酰胺500 mg d1）清淋預處理，16日行CAR-T細胞回輸，回輸前CRP68.6 mg/L，IL-6 29.73 pg/mL，回輸細胞總量9.33×107，過程順利。18日患者出現發熱，最高體溫37.9℃，19日IL-6 878.64 pg/mL，γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）16.94 pg/mL。20日15時左右患者出現胸悶氣促，經皮脈搏血氧飽和度（percutaneous pulse oxygen saturation，SpO2）進行性下降至約88%，聽診左肺呼吸音弱，右下肺可聞及細濕啰音，IL-6 3 785.21 pg/mL，IFN-γ 55.68 pg/mL，鐵蛋白508.6 ng/mL。急查CT肺動脈造影排除肺血栓栓塞癥，發現左側大量胸腔積液遂行胸腔閉式引流，胸悶改善（圖1a）。21日夜間患者訴胸悶再次加重，伴端坐呼吸，心率120～130次/min，呼吸頻率30次/min，SpO2 87%～90%，遂改面罩吸氧5 L/min。22日下午查胸部CT示兩肺多發斑片模糊影，部分實變，小葉間隔增厚（圖1b）；超聲心動圖示射血分數62.7%、少量心包積液；N末端B型利鈉肽前體221.4 pg/mL，心肌損傷標志物陰性，排除急性左心衰竭；IL-6最高達16161.85 pg/mL，IFN-γ達367.02 pg/mL（圖2），PCT 0.234 ng/mL。考慮為CAR-T細胞治療后嚴重CRS，予托珠單抗320 mg（8 mg/kg）后胸悶氣促癥狀好轉不明顯。因胸腔積液宏基因組二代測序檢出曲霉，予亞胺培南西司他丁聯合卡泊芬凈抗感染。9月22日晚轉入重癥監護病房（intensive care unit，ICU）。
圖1
患者胸部CT檢查像變化
a. 9月20日初現呼吸窘迫；b. 9月22日呼吸窘迫加重；c. 10月7日出院前； d. 10月28日門診復查。
圖2
患者血細胞因子變化及重要時間點
入ICU考慮為CRS所致中度ARDS，予經鼻高流量氧療，氧合改善但氣促改善不明顯，遂改為無創正壓通氣。動脈血氣：吸入氧濃度（fraction of inspiration O2，FiO2）60%下，pH 7.48，PaCO2 34 mm Hg，PaO2 103 mm Hg，SaO2 98%。當晚轉入時和間隔6 h再予托珠單抗（每次8 mg/kg）。但23日晨動脈血氣：FiO2 60%下，pH 7.5，PaCO2 36 mm Hg，PaO2 68 mm Hg，SaO2 95%，且患者訴胸悶顯著，呼吸頻率40次/min，SpO2 94%，皮膚黏膜蒼白，雙肺呼吸音低，胸腹矛盾運動明顯。立即行床邊氣管插管，接呼吸機輔助通氣，查胸部X線片如圖3a。插管后患者出現低血壓，最低有創血壓81/50 mm Hg，予液體復蘇并加用去甲腎上腺素，最大劑量為0.14 μg·kg–1·min–1。
圖3
患者轉入ICU后床旁胸部X線檢查像變化
a. 9月23日右肺野斑片影且透亮度減低；b. 9月26日；c. 9月28日；d. 10月1日右肺滲出影較前好轉。
為遏制CRS繼續惡化，在托珠單抗基礎上于23日加用甲潑尼龍沖擊，具體方案為1 g×2 d，后快速遞減，250 mg 2次/d×2 d，125 mg 2次/d×2 d，60 mg 2次/d×2 d，總療程8 d。針對ARDS加用西維來司他鈉4.8 mg/kg，維持中度鎮靜，實施小潮氣量保護性肺通氣策略并控制平臺壓，同步間歇指令通氣+壓力支持通氣模式［FiO2 60%，頻率15次/min，支持壓力15 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），呼氣末正壓8 cm H2O］輔助通氣，根據血氣結果與呼吸力學指標調節呼吸機參數。此后患者氧合指數漸回升，28日晨自主呼吸試驗成功后拔除氣管插管，序貫經鼻高流量氧療，29日晨查動脈血氣示氧合指數352 mm Hg，改為雙腔鼻導管吸氧。復查IL-6 54.41 pg/mL，IFN-γ 0.65 pg/mL，PCT 0.049 ng/mL，CRP<5 mg/L，炎癥控制滿意。此外，患者大劑量化療導致骨髓抑制，白細胞最低至3.37×109/L，血紅蛋白90 g/L，血小板52×109/L；伴有凝血功能紊亂，活化部分凝血活酶時間最長至51.6 s，纖維蛋白原最低至0.72 g/L；肝腎功能無明顯異常。入ICU后予集落刺激因子刺激造血，人纖維蛋白原、冷沉淀糾正凝血，亞胺培南西司他丁、伏立康唑、阿昔洛韋聯合抗感染，并多次送痰液、血液、胸腔積液等培養與藥敏試驗，各類病毒DNA、（1，3）-β-D-葡聚糖、曲霉免疫學等試驗，同時監測細胞因子與炎癥指標。排除嚴重感染后，抗生素降階梯為哌拉西林他唑巴坦，并及時予腸內營養與康復治療。
經治療，患者胸悶氣促癥狀較前明顯緩解，各指標漸趨穩定，于10月5日轉回腫瘤科，10月11日病情平穩予以出院。10月28日門診復查胸部CT較前明顯好轉（圖1d）。
2 文獻復習
截止2023年3月，以“嵌合抗原受體T細胞”與“呼吸衰竭”為檢索詞，在中國知網、萬方數據庫等中檢索，并以“Receptor，Chimeric Antigen”、“Respiratory Distress Syndrome/Respiratory Insufficiency”為主題詞，在PubMed中檢索，共篩選出CAR-T細胞治療后CRS致ARDS或急性呼吸衰竭6例[4-9]。中文文獻2例，英文文獻4例，除1例屬病例系列研究外余均為個案報道，詳見表1。
表1
CAR-T細胞治療后CRS致急性呼吸功能障礙病例特點對比
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CRS是一種因免疫細胞激活并釋放大量細胞因子而引發的一種不可控的全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），可由感染、移植、藥物、基因缺陷等因素誘發。隨著腫瘤免疫治療如CAR-T細胞治療和免疫檢查點抑制劑等的興起，由免疫效應細胞或單克隆抗體等免疫分子誘發的CRS越來越受到臨床關注，其定義也在不斷更新。Lee等[10]將其定義為“任何免疫治療導致內源性或輸注的T細胞和/或其他免疫效應細胞的激活或響應，從而引起的一種超生理應答”。CRS嚴重程度分級標準較多，2018年美國移植和細胞治療學會以發熱為必備條件，低血壓和低氧為主要分級因素，制定了CRS標準化分級，1級：發熱（≥38℃）伴或不伴全身癥狀；2級：發熱伴無需升壓藥的低血壓和（或）僅需低流量鼻導管(≤6 L/min)或“吹過式”（blow-by）氧療的低氧；3級：發熱伴需予1種升壓藥（含或不含血管加壓素）的低血壓和/或需使用高流量鼻導管（>6 L/min）、普通面罩、無重復呼吸面罩或非其他原因而使用文丘里面罩氧療的低氧；4級：發熱伴需予除血管加壓素以外的多種升壓藥的低血壓和/或非其他原因需正壓通氣（如持續/雙水平氣道正壓通氣、氣管插管、機械通氣）的低氧；5級：排除其他原因，考慮CRS導致的死亡[10]。CAR-T細胞治療后CRS通常發生在細胞回輸后1～14 d內[11]，罕見情況下可能發生遲發性CRS，總發生率約為42%～100%，其中0%～46%為≥3級嚴重CRS[2]。Maude等[12]的研究中近半數患者發生嚴重CRS且需轉入ICU，0%～9.1%的病例可進展至致命風險[2]。Frey等[13]曾報道35例患者中出現3例5級CRS病例，最終死于難治性低血壓與肺水腫，故嚴重CRS應予高度重視。
CRS診斷主要依靠誘發因素和臨床表現，輕者可表現為發熱、皮疹、疲勞、厭食等非特異性癥狀，嚴重CRS可表現為認知障礙、呼吸窘迫、休克等多器官衰竭癥狀[14]。其基本發病機制在于CAR-T細胞在體內與特定抗原結合后過度活化并釋放過量細胞因子，形成細胞因子瀑布樣釋放和炎癥反應放大的正反饋機制，使上皮細胞受損、毛細血管滲漏，最終導致上述典型癥狀[2，11，14]，嚴重者SIRS可同時攻擊多器官與系統，導致多器官功能障礙綜合征。本例患者以發熱、多漿膜腔積液快速增多為前驅癥狀，呼吸窘迫、嚴重低氧為主要表現，監測細胞因子譜示IL-6與IFN-γ在細胞回輸6 d內迅速上升，且與癥狀變化大致吻合，應考慮發生CRS。但由于細胞因子譜并非目前臨床常規檢驗項目，常滯后2～3 d回報結果，因此限制了其作為誘發因素預測CRS發生的臨床應用。
本例CRS尚需與以下等同樣表現為過度SIRS并可導致器官毒性的疾病鑒別：（1）噬血細胞綜合征/巨噬細胞活化綜合征。Neelapu等[15]建議診斷CAR-T細胞治療相關噬血細胞綜合征應滿足：①在CRS期間特別是細胞輸注5 d內，鐵蛋白峰濃度>10 000 ng/mL；②至少2個器官出現≥3級器官毒性，包括肝、腎、肺、骨髓噬血現象或其他器官。雖然本例患者未行骨髓穿刺獲取骨髓象，但其顯然未達到上述鐵蛋白濃度，且對常規抗IL-6和糖皮質激素治療尚敏感，可排除該診斷。（2）腫瘤溶解綜合征：因大量腫瘤細胞短時間內被破壞并釋放內容物入血所致，實體腫瘤相關病例報道較血液系統腫瘤偏少。本例患者缺乏高血鉀、高血磷、低血鈣等內環境紊亂典型表現。（3）膿毒癥與膿毒性休克：Sepsis 3.0將膿毒癥定義為感染情況下宿主反應失調所致危及生命的器官功能障礙，其臨床表現和檢驗結果與嚴重CRS多有重疊。Diorio等[16]認為單核/巨噬細胞活化相關細胞因子譜可幫助鑒別，如IFN-γ、IL-6、粒-巨噬細胞集落刺激因子、IL-8等在嚴重CRS中升高更顯著，并提出可根據IFN-γ與IL-1β水平進行快速鑒別。當鑒別困難時，更推薦同時治療CRS與膿毒癥，早期予廣譜抗生素，預防性抗病毒、抗真菌，轉而關注終末器官灌注、穩定氧合與血流動力學并密切監測炎癥指標[17]。
發生CRS的危險因素包括患者腫瘤負荷、基線炎癥（IL-6與CRP）水平、CAR-T細胞峰值數量、疾病類型等[18]。腫瘤負荷是影響CRS發生率和嚴重程度最重要的臨床因素，本例患者治療前已予降低腫瘤負荷并清淋，但仍在細胞回輸后第3 d即出現CRS并快速進展至4級，由此可見即使事先給予預處理后續仍不可掉以輕心。Li等[19]對1例多發性骨髓瘤CAR-T細胞治療后嚴重CRS患者行全基因組測序，發現Psenen等位基因發生點突變，提示特定基因型或易誘發嚴重CRS。就疾病類型而言，CAR-T細胞在實體腫瘤中被觀察到獨特的毒性反應，其中即有脫靶效應（on-target/off-tumor toxicity）。Morgan等[4]曾報道1例轉移性結腸癌死亡病例，因CAR-T細胞脫靶攻擊正常肺組織并釋放炎性細胞因子，同樣出現嚴重肺損傷，并最終誘發嚴重CRS。值得注意的是，因肺有豐富小血管，細胞因子易聚集于此，免疫細胞受IL-6、IFN、腫瘤壞死因子等募集并激活，產生大量自由基與蛋白水解酶[14]，使肺成為CRS病程中常見受損器官，嚴重者可進展至ARDS。由于目前CAR-T細胞治療多處于臨床試驗階段，文獻中尚缺乏CAR-T細胞治療后CRS致ARDS的流行病學資料，現有文獻僅檢索得3例病例報道[4-5，7]，以及1項針對急性B淋巴細胞白血病的回顧性隊列研究[20]，該研究39例患兒中5例發生兒童ARDS，發生率12.82%。但該研究樣本量過少，且缺乏前瞻性研究加以驗證，故此類ARDS高質量流行病學數據仍待進一步研究。
IL-6是驅動CRS發生發展關鍵細胞因子之一，可在幾乎所有細胞中結合于可溶性IL-6受體后誘導糖蛋白130形成同源二聚體，激活下游JAK-STAT通路并廣泛作用于其他通路以產生促炎作用[2]，且血清IL-6水平與CRS嚴重程度相關[15]。托珠單抗是IL-6受體拮抗劑，一般對于2級及以上CRS即建議予托珠單抗，國外已將其作為CRS一線治療[2，11]，且目前研究認為托珠單抗不影響CAR-T細胞治療有效性[15]；但Chen等[6]指出托珠單抗使用時機與用法用量均未標準化，若應用過晚或不足量常致療效不佳，此時則需糖皮質激素等予以補救。Davila等[21]認為大劑量糖皮質激素可抑制CAR-T細胞擴增和持續作用，易致腫瘤復發，但若患者出現器官衰竭征象應在權衡利弊后積極予糖皮質激素以挽救器官功能。本例患者應用托珠單抗3劑后效果不佳，加用短程糖皮質激素沖擊并及時撤離，以免過度抑制機體免疫造成感染失控。對于糖皮質激素補救治療后依然控制不理想者，Pan等[22]指出蘆可替尼可顯著改善CRS癥狀并降低細胞因子水平，Bottari等[7]、張智金等[8]分別利用CytoSorb灌流器、血漿置換聯合連續腎臟替代治療成功救治相應患者，可予參考。血液凈化技術或可讓更多嚴重CRS患者獲益，如高容量血液濾過、多種細胞因子吸附濾器、多黏菌素B血液灌流等已試用于膿毒癥治療臨床試驗[23-24]，重癥新型冠狀病毒肺炎患者因常合并CRS同樣可獲益于此。本例患者ARDS的有效控制很大程度得益于重拳出擊快速控制炎癥反應，打破惡性循環，使患者能在短時間內順利撤機并改善其預后。此外，本例患者予西維來司他鈉治療ARDS。作為中性粒細胞彈性蛋白酶高度專一的特異性抑制劑，西維來司被明確為治療伴SIRS的ARDS患者的有效藥物[25]。由于本例患者同時給予大劑量糖皮質激素，西維來司他鈉對此類CRS后ARDS的臨床確切效果難以評價，未來仍需高質量隨機對照研究予以驗證。
綜上所述，對于接受CAR-T細胞治療的腫瘤患者，需警惕可能并發嚴重CRS，應密切觀察、動態評估。及時應用托珠單抗或司妥昔單抗等拮抗細胞因子，迅速阻斷炎癥風暴是預防器官功能障礙發生和進展的關鍵，也是取得治療成功的關鍵。當出現呼吸、循環等功能衰竭時，應及時聯系呼吸、重癥等相關專科介入，必要時轉入ICU予器官支持。若條件允許，更推薦重癥醫師加入CAR-T細胞治療團隊，為腫瘤患者治療全程保駕護航。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
