引用本文： 葉磊, 方申存, 張海濤, 祁瑋, 夏廣惠, 徐曉雨. 肺癌患者免疫檢查點抑制劑相關肺炎危險因素：基于真實世界研究的Meta分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(6): 408-417. doi: 10.7507/1671-6205.202304036 復制
肺癌是我國最常見的癌癥類型和癌癥死亡主要原因[1]，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌類型的大多數，且大多患者確診時就表現為局部晚期或轉移[1]。近年來，以免疫檢查點抑制劑（immune check point inhibitors，ICIs）為代表的免疫療法，包括針對細胞程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）或其配體（programmed death ligand 1，PD-L1）的抗體已經成為局部晚期和晚期驅動基因陰性NSCLC患者的首選治療方法，顯著延長了患者生存期[2-3]。然而，在ICIs治療過程中會出現矯枉過正現象，導致自身免疫系統過度激活，免疫耐受失衡，造成免疫相關不良事件（immune-related adverse events，irAEs）[4]。其中，免疫檢查點抑制劑相關肺炎（checkpoint inhibitor-related pneumonitis，CIP）是最常見不良反應之一，特別是在NSCLC患者中[5]。
一項基于隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）的Meta分析結果顯示NSCLC患者CIP的總發生率為4.1%[6]。肺癌患者CIP流行病學真實世界研究顯示發生率為7.2%～26.9%[7-8]，遠高于RCT中NSCLC患者CIP的發生率。研究顯示PD-1/PD-L1抑制劑治療相關的總體病死率為0.45%，其中CIP是引起ICIs治療相關死亡的最常見原因（28.0%）[9]。CIP最常見臨床癥狀是呼吸困難與咳嗽，1/3患者發病時可無癥狀，因缺乏典型臨床癥狀和特異性體征，難以早期識別，容易發展為致死性不良反應事件[10]。因此，早期識別CIP發生風險因素，對治療輔助決策和免疫治療過程中CIP監測尤為重要[8]。
目前，關于肺癌患者CIP危險因素的真實世界研究越來越多，但研究結果具有差異性，且大多研究為小樣本量，使其結論的可信度有限[5, 10]。既往的Meta分析[6, 11-12]大多是基于ICIs藥物的Ⅱ期和Ⅲ期RCT研究，探討CIP發生率和相對風險，無法準確了解肺癌患者真實世界CIP發生的危險因素；且納入的腫瘤除肺癌外，還包括黑色素瘤、胃癌、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌及腎癌，然而不同類型的腫瘤對免疫治療反應并不相同[8]。同時，與其他實體瘤相比，CIP在肺癌患者中更常見[5-6, 8]，可能與腫瘤對肺組織的預損傷會促進CIP發生有關[13]。因此，本研究通過對肺癌患者CIP危險因素的真實世界研究進行Meta分析，以期為肺癌患者CIP篩查及預防提供循證依據。
1 資料與方法
1.1 文獻檢索策略
檢索PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、維普中文科技期刊數據庫（VIP），時限為建庫2023年3月。英文檢索詞為：“Immune Checkpoint Inhibitor-Related Pneumonitis OR Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Pneumonitis OR Immune Checkpoint Inhibitor Therapy-related Pneumonitis OR immune checkpoint inhibitor pneumonitis OR checkpoint inhibitor pneumonitis OR Programmed Cell Death 1 Inhibitor-Related Pneumonitis OR PD-1 inhibitor-Related Pneumonitis OR PD-L1 inhibitor-Related Pneumonitis” AND “Lung Neoplasms OR Neoplasms, Lung OR Pulmonary Neoplasm OR Lung Cancer OR Cancer, Lung OR Pulmonary Cancer OR Cancer, Pulmonary OR Pulmonary Cancers OR Cancer of the Lung OR Cancer of Lung” AND “risk factors OR influencing factor OR promotive OR prediction OR prognostic OR nomogram OR logistic”中文檢索詞以 ：“免疫檢查點抑制劑相關性肺炎 OR 免疫檢查點抑制劑肺炎 OR 檢查點抑制劑肺炎 OR免疫治療相關性肺炎 OR CIP OR PD-1 OR PD-L1 OR 程序性死亡受體-1 OR 程序性死亡配體-1” AND “肺癌 OR 非小細胞肺癌 OR 原發性支氣管癌 OR 肺惡性腫瘤” AND “危險因素 OR影響因素 OR 風險因素 OR 預測模型 OR 多因素回歸分析”。采用主題詞+自由詞檢索，根據具體數據庫檢索情況調整檢索策略，檢索時間限定為建庫至2023年3月，語言限制為中文或英文。PubMed檢索策略：("Lung Neoplasms"[Mesh]) OR ((((((((((Neoplasms, Lung[Title/Abstract]) OR (Lung Neoplasms[Title/Abstract])) OR (Pulmonary Neoplasm[Title/Abstract])) OR (Lung Cancer[Title/Abstract])) OR (Cancer, Lung[Title/Abstract])) OR (Pulmonary Cancer[Title/Abstract])) OR (Cancer, Pulmonary[Title/Abstract])) OR (Pulmonary Cancers[Title/Abstract])) OR (Cancer of the Lung[Title/Abstract])) OR (Cancer of Lung[Title/Abstract])) AND (((((((Immune Checkpoint Inhibitor-Related Pneumonitis[Title/Abstract]) OR (Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Pneumonitis[Title/Abstract])) OR (Immune Checkpoint Inhibitor Therapy-related Pneumonitis[Title/Abstract])) OR (immune checkpoint inhibitor pneumonitis[Title/Abstract])) OR (checkpoint inhibitor pneumonitis[Title/Abstract])) OR (Programmed Cell Death 1 Inhibitor-Related Pneumonitis[Title/Abstract])) OR (PD-1 inhibitor-Related Pneumonitis[Title/Abstract])) OR (PD-L1 inhibitor-Related Pneumonitis[Title/Abstract])；萬方數據庫檢索策略：主題:(免疫檢查點抑制劑相關肺炎 OR 免疫檢查點抑制劑肺炎 OR 檢查點抑制劑肺炎 OR免疫治療相關性肺炎 OR CIP OR PD-1 OR PD-L1 OR 程序性死亡受體-1) AND主題:(肺癌 OR 非小細胞肺癌 OR 原發性支氣管癌 OR 肺惡性腫瘤) and 主題:(危險因素 OR影響因素 OR 風險因素 OR 預測模型 OR 多因素回歸分析)。
1.2 文獻納入及排除標準
納入標準：（1）研究對象年齡≥18歲，病理學診斷為肺癌；（2）研究內容為接受ICIs治療的肺癌患者發生CIP的危險因素；（3）研究類型：隊列研究、病例對照研究。排除標準：（1）僅提供單因素回歸分析結果，無多因素回歸分析或無法轉化為比值比（odds ratio，OR）值及95%置信區間（confidence interval， CI）；（2）結局指標為irAEs，未單獨提供CIP多因素回歸分析結果；（3）關于復發性CIP危險因素的研究；（4）綜述、個案、病例報告、共識；（5）重復發表及無法獲取全文的文獻；（6）非中英文文獻；（7）低質量文獻。
1.3 文獻質量評價
采用循證醫學協作組推薦的非隨機對照試驗的評價方法紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）進行評價，該量表包括研究人群的選擇、組間可比性、暴露因素3個類別，總分≥6分認為文獻質量較高。由2名研究人員獨立對文獻質量進行評價，得分越高說明文獻質量越高。
1.4 統計學方法
使用Review Manager 5.4.1軟件對納入文獻進行Meta分析。異質性檢驗采用χ2檢驗進行分析，并結合I2評價異質性大小，若P>0.10，I2≤50%，表明研究間不存在異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P≤0.10，I2>50%，表明研究異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta分析。通過改變效應模型對文獻進行敏感性分析。定性資料的合并效應量采用OR及95%CI表示，P<0.05為差異有統計學意義。影響因素研究數量較少或數據無法合并，采用描述性評價。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
根據預先制定的納入排除標準和文獻檢索策略，初步檢索出文獻706篇，滾雪球獲取文獻2篇，剔除重復文獻后剩余582篇，經逐層篩選后最終納入18篇研究[5, 14-20]，其中英文文獻15篇[5, 14-27]，中文文獻3篇[28-30]。文獻篩選流程圖見圖1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入研究的基本特征與方法學質量評價結果
共納入18篇文獻[5, 14-30]，總樣本量4 990例，ICIs藥物大多為PD-1和（或）PD-L1，CIP發生率為9.50%～21.80%。研究發表時間為2018年—2023年，其中大部分文獻（n=11）為2020年后發表。18篇文獻方法學質量評價得分均≥6分，納入文獻質量較高。納入文獻的基本特征及方法學質量評價結果見表1。
表1
納入文獻的基本特征及方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 間質性肺疾病
4項研究[14, 20, 25, 30]報道間質性肺疾病為肺癌患者發生CIP的影響因素。各研究間不存在異質性（I2=6，P=0.51），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示間質性肺疾病為肺癌患者發生CIP的危險因素，差異有統計學意義（OR=9.32，95%CI 4.66～18.67，P<0.01）。結果見圖2。
圖2
間質性肺疾病森林圖
2.3.2 慢阻肺病史
3項研究[5, 23, 30]報道慢阻肺病史為肺癌患者發生CIP的影響因素。各研究間不存在異質性（I2=14，P=0.31），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示慢阻肺病史為肺癌患者發生CIP的危險因素，差異有統計學意義（OR=5.54，95%CI 2.96～10.36，P<0.01）。結果見圖3。
圖3
慢阻肺病史森林圖
2.3.3 胸部放療史
3項研究[15, 26, 30]報道胸部放療史為肺癌患者發生CIP的影響因素。各研究間不存在異質性（I2=47，P=0.15），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示胸部放療史為肺癌患者發生CIP的危險因素，差異有統計學意義（OR=2.74，95%CI 1.80～4.19，P<0.01）。結果見圖4。
圖4
胸部放療史森林圖
2.3.4 肺纖維化病史
2項研究[23?24]報道肺纖維病史為肺癌患者發生CIP的影響因素。研究間不存在異質性（I2=31，P=0.23），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示肺纖維化病史肺癌患者發生CIP的危險因素，差異有統計學意義（OR=7.46，95%CI 4.25～13.09，P<0.01）。結果見圖5。
圖5
肺纖維化病史森林圖
2.3.5 吸煙史
2項研究[21, 29]報道吸煙史為肺癌患者發生CIP的影響因素。研究間不存在異質性（I2=0，P=0.34），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示吸煙史為肺癌患者發生CIP的危險因素，差異有統計學意義（OR=2.39，95%CI 1.29～4.45，P<0.01）。結果見圖6。
圖6
吸煙史森林圖
2.3.6 帕博利珠單抗藥物
2項研究[18, 23]報道帕博利珠單抗藥物為肺癌患者發生CIP的影響因素。研究間不存在異質性（I2=0，P=0.71），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示帕博利珠單抗藥物為肺癌患者發生CIP的危險因素，差異有統計學意義（OR=2.90，95%CI 1.56～5.37，P<0.01）。結果見圖7。
圖7
帕博利珠單抗藥物森林圖
2.3.7 高PD-L1表達
2項研究[5, 30]報道高PD-L1表達為肺癌患者發生CIP的影響因素。研究間不存在異質性（I2=0，P=0.33），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示高PD-L1表達為肺癌患者發生CIP的危險因素，差異有統計學意義（OR=2.98，95%CI 1.71～5.22，P<0.01）。結果見圖8。
圖8
高PD-L1表達森林圖
2.3.8 高AEC
2項研究[17, 28]報道高AEC為肺癌患者發生CIP的影響因素。研究間不存在異質性（I2=0，P=0.40），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示肺纖維化病史肺癌患者發生CIP的危險因素，差異有統計學意義（OR=3.92，95%CI 2.17～7.08，P<0.01）。結果見圖9。
圖9
高AEC絕對計數森林圖
2.4 描述性分析結果
3項研究[18, 27-28]報道低血清白蛋白為肺癌患者發生CIP的影響因素，研究間異質性較大（I2=78，P=0.03），可能與血清白蛋白計量單位使用不同有關，Lin等[27]和郝娜[28]采取的是g/L，而Fukihara等[18]采取的是患者ICIs隨訪期間血清白蛋白的平均濃度（g/dL）。通過剔除Fukihara等[18]研究進行敏感性分析，異質性仍較高（I2=82，P=0.02），可能與低血清白蛋白的標準不同有關，郝娜[28]的研究并未告知具體標準，Lin等[27]研究的標準為<33.8 g/L，因此進行描述性分析。
2.5 敏感性分析
分別采用隨機效應模型和固定效應模型對各因素效應量進行敏感性分析，結果顯示各因素不同效應模型的合并效應量均較接近，說明Meta分析結果較為穩定，結果見表2。
表2
敏感性分析
3 討論
3.1 獲取肺癌患者真實世界免疫檢查點抑制劑相關性肺炎的危險因素，對其管理尤為重要
真實世界研究中肺癌患者CIP發生率遠高于RCT，因為RCT納入的對象是經過嚴格選擇的，如患有間質性肺疾病、放射性肺炎等肺部基礎疾病的患者是排除在外的，從而規避了一些發生肺炎的風險[8]。真實世界研究的對象來源于真實臨床醫療環境，一般不加特別的限制條件，符合臨床真實診療人群情況，得出的結論可作為RCT研究結論的補充，可直接推之于臨床實踐。CIP具有潛在致命性，且因免疫反應的滯后性和持續性，CIP往往出現較晚甚至在停藥后出現[10]，但其在早期階段是可治療的，因此預測個體CIP發生風險對降低CIP發病率和病死率尤為重要[20]。本研究基于真實世界肺癌患者CIP發生危險因素研究進行Meta分析，獲取CIP發生危險因素真實信息，對CIP的管理至關重要。
3.2 與患者合并基礎性肺部疾病相關因素
3.2.1 慢阻肺病史、吸煙史
慢阻肺是我國最常見的慢性呼吸系統疾病。本研究發現慢阻肺病史是肺癌患者發生CIP的危險因素，與Zhou等[31]的Meta分析結果一致，可能與慢阻肺患者的肺功能下降，肺內環境對藥源性刺激的抵抗力降低有關[32]。慢阻肺發生與持續氣道慢性炎癥密切相關，長期的慢性炎癥會導致支氣管功能遭到破損，從而不斷地進行修復、重塑，引起氣道壁增厚和氣管狹窄，降低了肺對外界環境的抵御能力[30]。納入Lin等[27]的研究顯示，肺鱗癌是CIP發生的危險因素，肺鱗癌以中央型肺癌多見，并傾向氣管內生長，造成支氣管狹窄或阻塞性肺炎，這與慢阻肺相似。
Suzuki等[33]研究表明第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）和用力肺活量（forced vital capacity，FVC）下降是CIP發生的危險因素，將兩者聯合評估可有效識別CIP高風險人群，納入Atchley等[23]的研究同樣顯示慢阻肺患者肺功能指標與CIP發生風險增加有關。這提示對于CIP高風險人群可以考慮在用藥前對患者肺功能進行預處理，同時在基線和治療期間監測肺功能。然而，也有研究顯示接受ICIs治療的肺癌伴有慢阻肺的患者，其炎癥微環境中與PD-1表達相關的CD4+和Th1細胞數量在肺和腫瘤微環境中均增加，促進了ICIs的療效且延長患者無進展生存期（153 d比54 d，P=0.0168）[34]。
此外，本研究發現吸煙也是肺癌患者發生CIP的危險因素，與肺癌發生的危險因素存在重疊[23]，因此也可能促進CIP的發生。Sun等[35]研究表明，與不抽煙的患者相比，吸煙者CIP發生率明顯升高（P=0.005）。這提示戒煙管理對預防慢阻肺、肺癌及疾病治療中不良事件的發生至關重要。同時，納入的研究還表明氣胸、胸腔積液[26]、肺氣腫[20]也是肺癌患者CIP發生危險因素，但僅在1項研究中提及，研究證據尚不足，需開展前瞻性研究進一步明確。
3.2.2 ILD、肺纖維化病史
ILD的特征是慢性炎癥和炎癥細胞風暴而引起的肺實質性損壞，5%～15%的肺癌患者在確診時患有ILD[21]。間質性肺炎是ICIs相關性肺損傷最常見的表示形式[10]，CIP被認為是ILD的一種急性加重類型，兩者之間的肺泡免疫細胞景觀具有相似性[24]。本研究發現ILD是肺癌患者發生CIP最強的預測因素，與Zhou等[31]的研究一致。T細胞激活繼發的細胞因子過度釋放和促炎反應是CIP發生的機制之一，ICIs通過與相應的分子靶點結合，促進T細胞活化與增殖，起抗腫瘤細胞作用，然而局部的T細胞增加繼發的炎癥反應會通過損害肺泡上皮細胞導致CIP發生[15，20]。ILD患者肺組織長期處于慢性炎癥狀態，肺實質發生損傷，當暴露于ICIs時，過度活化的T細胞繼發的炎癥反應，會進一步損傷ILD原本就脆弱的肺組織[5，20，24]。研究顯示與正常對照組相比，CIP患者支氣管肺泡灌洗液中活化T細胞數量增加[15]。這提示對于懷疑發生CIP的患者，如果胸部CT結果不明確，可行支氣管肺泡灌洗，若灌洗液中出現大量T淋巴細胞，可以輔助明確診斷。同時，本研究還發現ILD早期表現，肺纖維化病史也是肺癌患者CIP的危險因素。纖維化改變是ILD的病理特征之一，抗纖維化治療可以延緩疾病的發展，因此早期抗纖維化治療和有效的干預對延緩纖維化間質性肺疾病和改善患者的預后尤為重要[36]。
3.3 與治療相關因素
3.3.1 ICI治療前胸部放療史
胸部放射治療（簡稱放療）過程中，正常的肺組織也會受到不可避免的損傷，其中以放射性肺損傷最常見，主要表現為早期的放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）和晚期的放性肺纖維化（radiation‐induced lung fibrosis，RILF），進而引起細胞死亡和炎癥性細胞因子釋放[37]。本研究結果顯示胸部放療史是肺癌患者發生CIP的危險因素。究其原因，首先，ICIs和胸部放療繼發的RP和PLIF均會引起的炎癥細胞因子釋放，這種疊加效應增加了肺毒性反應發生[23]。納入Barrón等[16]的研究，結果顯示與接受小于60Gy輻射劑量的患者相比，輻射量≥60 Gy的患者是CIP高危人群（OR=7.21，95%CI 1.83～28.40）。目前，關于放療參數與CIP發生之間的關系尚存在爭議，然而納入的證據有限，仍需開展前瞻性研究以進一步明確。
此外，雖放療與ICIs聯合治療的效果大于單一療法[37]，但也可能會導致輻射召回性肺炎（radiation recall pneumonitis，RRP），其是指暴露于抗腫瘤藥物后在先前放療區域再次發生炎癥反應[38]。放射性肺炎的發生機制與自身免疫性疾病類似，會繼發免疫抑制使肺內炎癥達到新的免疫平衡，當暴露于ICIs后，免疫平衡遭到破壞，導致RRP[16，39]。一項關于接受PD-1或PD-L1治療的晚期肺癌患者RRP發生率及危險因素的研究結果顯示，既往接受肺部放療的患者使用ICIs后RRP發生率較高（18.8%），ICIs與RRP的發生相關（P=0.0021），放療完成和RRP發生的中位數時間為450（231，1859）d[40]。因此，在臨床實踐中放療和免疫治療之間間隔的時長也是需要考慮的因素。
3.3.2 高PD-L1表達、高嗜酸性粒細胞絕對計數
為促進ICIs療效，減少irAEs發生，達到精準治療，尋找有效的免疫生物標志物用于篩選獲益人群尤為重要[41-42]。PD-L1表達水平是目前預測ICIs患者治療獲益的最準確和最廣泛使用的生物標志物[42]。本研究結果顯示高PD-L1表達是肺癌患者發生CIP的危險因素，與Zhou等[31]的Meta分析一致。高PD-L1表達與T細胞激活增加相關，ICIs治療應答率，隨著PD-L1表達的升高而增加[42]。雖T細胞的活化與增殖增強了對腫瘤細胞的殺傷能力，然而過度活化的T細胞可引起自身免疫介導的不良反應，對自身組織產生免疫抑制，可能會增加對肺組織侵犯[15]。研究顯示在NSCLC患者人群中，CIP患者T淋巴細胞亞群的CD3+和CD4+顯著高于非CIP患者（P<0.05）[35]。
此外，本研究結果還顯示高AEC也是CIP發生的獨立危險因素。如上所述，CIP患者肺組織中活化T細胞的浸潤增加，最終介導炎癥反應，而嗜酸性粒細胞可作為調節或效應細胞發揮免疫功能，如通過發揮抗原呈遞功能激活T細胞和促進CD8+ T細胞向腫瘤細胞浸潤[17]，這也側面反映AEC升高代表AEC處于活化狀態，從而促進T細胞激活，導致CIP。
3.3.3 ICIs藥物種類
帕博利珠單抗屬于PD-1單克隆抗體，2019年國家藥品監督管理局批準其作為轉移性非鱗NSCLC患者的一線治療藥物[10]。本研究發現帕博利珠單抗是肺癌患者發生CIP的危險因素，這可能與PD-1抑制劑更易激活T細胞信號通路從而上調免疫炎癥反應有關。研究顯示，與抗細胞毒T細胞抗原4相比，不同級別的肺炎似乎更常見于抗PD-1/PD-L1單抗[10]。雖帕博利珠單抗 和納武利尤單抗都屬于 PD-1抑制劑，但一項基于RCT研究的Meta分析表明[43]，在NCLCS患者中，與納武利尤單抗相比，使用帕博利珠單抗藥物的患者≥3級不良事件的發生率更高（OR=3.44，95% CI 1.87～6.32）。
3.4 研究不足
本研究存在一定的局限性：（1）CIP按照嚴重程度分為5級，本研究僅探討總體CIP發生危險因素，并未進一步探究不同級別CIP發生具體的危險因素；（2）部分研究對CIP的診斷標準、評估時間、納入患者年齡、腫瘤分期存在差異，可能會增加研究的異質性；（3）本研究納入的文獻大多為PD-1/PD-L1抑制劑相關肺炎，對其他ICIs藥物，如CTLA-4抑制劑分析較少；（4）多數影響因素僅在單項研究中報告，無法進行Meta合并，只能進行描述性分析。
3.5 結論
綜上所述，本研究基于現有的真實世界研究發現，ILD、吸煙史、慢阻肺病史、胸部放療史、肺纖維化病史、高PD-L1表達、高AEC及帕博利珠單抗是肺癌患者發生CIP的危險因素，低白蛋白水平研究證據尚不足，仍需開展前瞻性研究進一步明確。臨床醫務人員可基于上述危險因素，對接受ICIs治療的肺癌患者進行CIP評估和篩查，進行早期干預，改善患者臨床結局，也可基于本Meta分析構建風險預測模型并進行驗證，以便更高效識別肺癌患者CIP高風險人群。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
肺癌是我國最常見的癌癥類型和癌癥死亡主要原因[1]，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌類型的大多數，且大多患者確診時就表現為局部晚期或轉移[1]。近年來，以免疫檢查點抑制劑（immune check point inhibitors，ICIs）為代表的免疫療法，包括針對細胞程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）或其配體（programmed death ligand 1，PD-L1）的抗體已經成為局部晚期和晚期驅動基因陰性NSCLC患者的首選治療方法，顯著延長了患者生存期[2-3]。然而，在ICIs治療過程中會出現矯枉過正現象，導致自身免疫系統過度激活，免疫耐受失衡，造成免疫相關不良事件（immune-related adverse events，irAEs）[4]。其中，免疫檢查點抑制劑相關肺炎（checkpoint inhibitor-related pneumonitis，CIP）是最常見不良反應之一，特別是在NSCLC患者中[5]。
一項基于隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）的Meta分析結果顯示NSCLC患者CIP的總發生率為4.1%[6]。肺癌患者CIP流行病學真實世界研究顯示發生率為7.2%～26.9%[7-8]，遠高于RCT中NSCLC患者CIP的發生率。研究顯示PD-1/PD-L1抑制劑治療相關的總體病死率為0.45%，其中CIP是引起ICIs治療相關死亡的最常見原因（28.0%）[9]。CIP最常見臨床癥狀是呼吸困難與咳嗽，1/3患者發病時可無癥狀，因缺乏典型臨床癥狀和特異性體征，難以早期識別，容易發展為致死性不良反應事件[10]。因此，早期識別CIP發生風險因素，對治療輔助決策和免疫治療過程中CIP監測尤為重要[8]。
目前，關于肺癌患者CIP危險因素的真實世界研究越來越多，但研究結果具有差異性，且大多研究為小樣本量，使其結論的可信度有限[5, 10]。既往的Meta分析[6, 11-12]大多是基于ICIs藥物的Ⅱ期和Ⅲ期RCT研究，探討CIP發生率和相對風險，無法準確了解肺癌患者真實世界CIP發生的危險因素；且納入的腫瘤除肺癌外，還包括黑色素瘤、胃癌、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌及腎癌，然而不同類型的腫瘤對免疫治療反應并不相同[8]。同時，與其他實體瘤相比，CIP在肺癌患者中更常見[5-6, 8]，可能與腫瘤對肺組織的預損傷會促進CIP發生有關[13]。因此，本研究通過對肺癌患者CIP危險因素的真實世界研究進行Meta分析，以期為肺癌患者CIP篩查及預防提供循證依據。
1 資料與方法
1.1 文獻檢索策略
檢索PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、維普中文科技期刊數據庫（VIP），時限為建庫2023年3月。英文檢索詞為：“Immune Checkpoint Inhibitor-Related Pneumonitis OR Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Pneumonitis OR Immune Checkpoint Inhibitor Therapy-related Pneumonitis OR immune checkpoint inhibitor pneumonitis OR checkpoint inhibitor pneumonitis OR Programmed Cell Death 1 Inhibitor-Related Pneumonitis OR PD-1 inhibitor-Related Pneumonitis OR PD-L1 inhibitor-Related Pneumonitis” AND “Lung Neoplasms OR Neoplasms, Lung OR Pulmonary Neoplasm OR Lung Cancer OR Cancer, Lung OR Pulmonary Cancer OR Cancer, Pulmonary OR Pulmonary Cancers OR Cancer of the Lung OR Cancer of Lung” AND “risk factors OR influencing factor OR promotive OR prediction OR prognostic OR nomogram OR logistic”中文檢索詞以 ：“免疫檢查點抑制劑相關性肺炎 OR 免疫檢查點抑制劑肺炎 OR 檢查點抑制劑肺炎 OR免疫治療相關性肺炎 OR CIP OR PD-1 OR PD-L1 OR 程序性死亡受體-1 OR 程序性死亡配體-1” AND “肺癌 OR 非小細胞肺癌 OR 原發性支氣管癌 OR 肺惡性腫瘤” AND “危險因素 OR影響因素 OR 風險因素 OR 預測模型 OR 多因素回歸分析”。采用主題詞+自由詞檢索，根據具體數據庫檢索情況調整檢索策略，檢索時間限定為建庫至2023年3月，語言限制為中文或英文。PubMed檢索策略：("Lung Neoplasms"[Mesh]) OR ((((((((((Neoplasms, Lung[Title/Abstract]) OR (Lung Neoplasms[Title/Abstract])) OR (Pulmonary Neoplasm[Title/Abstract])) OR (Lung Cancer[Title/Abstract])) OR (Cancer, Lung[Title/Abstract])) OR (Pulmonary Cancer[Title/Abstract])) OR (Cancer, Pulmonary[Title/Abstract])) OR (Pulmonary Cancers[Title/Abstract])) OR (Cancer of the Lung[Title/Abstract])) OR (Cancer of Lung[Title/Abstract])) AND (((((((Immune Checkpoint Inhibitor-Related Pneumonitis[Title/Abstract]) OR (Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Pneumonitis[Title/Abstract])) OR (Immune Checkpoint Inhibitor Therapy-related Pneumonitis[Title/Abstract])) OR (immune checkpoint inhibitor pneumonitis[Title/Abstract])) OR (checkpoint inhibitor pneumonitis[Title/Abstract])) OR (Programmed Cell Death 1 Inhibitor-Related Pneumonitis[Title/Abstract])) OR (PD-1 inhibitor-Related Pneumonitis[Title/Abstract])) OR (PD-L1 inhibitor-Related Pneumonitis[Title/Abstract])；萬方數據庫檢索策略：主題:(免疫檢查點抑制劑相關肺炎 OR 免疫檢查點抑制劑肺炎 OR 檢查點抑制劑肺炎 OR免疫治療相關性肺炎 OR CIP OR PD-1 OR PD-L1 OR 程序性死亡受體-1) AND主題:(肺癌 OR 非小細胞肺癌 OR 原發性支氣管癌 OR 肺惡性腫瘤) and 主題:(危險因素 OR影響因素 OR 風險因素 OR 預測模型 OR 多因素回歸分析)。
1.2 文獻納入及排除標準
納入標準：（1）研究對象年齡≥18歲，病理學診斷為肺癌；（2）研究內容為接受ICIs治療的肺癌患者發生CIP的危險因素；（3）研究類型：隊列研究、病例對照研究。排除標準：（1）僅提供單因素回歸分析結果，無多因素回歸分析或無法轉化為比值比（odds ratio，OR）值及95%置信區間（confidence interval， CI）；（2）結局指標為irAEs，未單獨提供CIP多因素回歸分析結果；（3）關于復發性CIP危險因素的研究；（4）綜述、個案、病例報告、共識；（5）重復發表及無法獲取全文的文獻；（6）非中英文文獻；（7）低質量文獻。
1.3 文獻質量評價
采用循證醫學協作組推薦的非隨機對照試驗的評價方法紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）進行評價，該量表包括研究人群的選擇、組間可比性、暴露因素3個類別，總分≥6分認為文獻質量較高。由2名研究人員獨立對文獻質量進行評價，得分越高說明文獻質量越高。
1.4 統計學方法
使用Review Manager 5.4.1軟件對納入文獻進行Meta分析。異質性檢驗采用χ2檢驗進行分析，并結合I2評價異質性大小，若P>0.10，I2≤50%，表明研究間不存在異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P≤0.10，I2>50%，表明研究異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta分析。通過改變效應模型對文獻進行敏感性分析。定性資料的合并效應量采用OR及95%CI表示，P<0.05為差異有統計學意義。影響因素研究數量較少或數據無法合并，采用描述性評價。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
根據預先制定的納入排除標準和文獻檢索策略，初步檢索出文獻706篇，滾雪球獲取文獻2篇，剔除重復文獻后剩余582篇，經逐層篩選后最終納入18篇研究[5, 14-20]，其中英文文獻15篇[5, 14-27]，中文文獻3篇[28-30]。文獻篩選流程圖見圖1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入研究的基本特征與方法學質量評價結果
共納入18篇文獻[5, 14-30]，總樣本量4 990例，ICIs藥物大多為PD-1和（或）PD-L1，CIP發生率為9.50%～21.80%。研究發表時間為2018年—2023年，其中大部分文獻（n=11）為2020年后發表。18篇文獻方法學質量評價得分均≥6分，納入文獻質量較高。納入文獻的基本特征及方法學質量評價結果見表1。
表1
納入文獻的基本特征及方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 間質性肺疾病
4項研究[14, 20, 25, 30]報道間質性肺疾病為肺癌患者發生CIP的影響因素。各研究間不存在異質性（I2=6，P=0.51），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示間質性肺疾病為肺癌患者發生CIP的危險因素，差異有統計學意義（OR=9.32，95%CI 4.66～18.67，P<0.01）。結果見圖2。
圖2
間質性肺疾病森林圖
2.3.2 慢阻肺病史
3項研究[5, 23, 30]報道慢阻肺病史為肺癌患者發生CIP的影響因素。各研究間不存在異質性（I2=14，P=0.31），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示慢阻肺病史為肺癌患者發生CIP的危險因素，差異有統計學意義（OR=5.54，95%CI 2.96～10.36，P<0.01）。結果見圖3。
圖3
慢阻肺病史森林圖
2.3.3 胸部放療史
3項研究[15, 26, 30]報道胸部放療史為肺癌患者發生CIP的影響因素。各研究間不存在異質性（I2=47，P=0.15），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示胸部放療史為肺癌患者發生CIP的危險因素，差異有統計學意義（OR=2.74，95%CI 1.80～4.19，P<0.01）。結果見圖4。
圖4
胸部放療史森林圖
2.3.4 肺纖維化病史
2項研究[23?24]報道肺纖維病史為肺癌患者發生CIP的影響因素。研究間不存在異質性（I2=31，P=0.23），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示肺纖維化病史肺癌患者發生CIP的危險因素，差異有統計學意義（OR=7.46，95%CI 4.25～13.09，P<0.01）。結果見圖5。
圖5
肺纖維化病史森林圖
2.3.5 吸煙史
2項研究[21, 29]報道吸煙史為肺癌患者發生CIP的影響因素。研究間不存在異質性（I2=0，P=0.34），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示吸煙史為肺癌患者發生CIP的危險因素，差異有統計學意義（OR=2.39，95%CI 1.29～4.45，P<0.01）。結果見圖6。
圖6
吸煙史森林圖
2.3.6 帕博利珠單抗藥物
2項研究[18, 23]報道帕博利珠單抗藥物為肺癌患者發生CIP的影響因素。研究間不存在異質性（I2=0，P=0.71），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示帕博利珠單抗藥物為肺癌患者發生CIP的危險因素，差異有統計學意義（OR=2.90，95%CI 1.56～5.37，P<0.01）。結果見圖7。
圖7
帕博利珠單抗藥物森林圖
2.3.7 高PD-L1表達
2項研究[5, 30]報道高PD-L1表達為肺癌患者發生CIP的影響因素。研究間不存在異質性（I2=0，P=0.33），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示高PD-L1表達為肺癌患者發生CIP的危險因素，差異有統計學意義（OR=2.98，95%CI 1.71～5.22，P<0.01）。結果見圖8。
圖8
高PD-L1表達森林圖
2.3.8 高AEC
2項研究[17, 28]報道高AEC為肺癌患者發生CIP的影響因素。研究間不存在異質性（I2=0，P=0.40），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示肺纖維化病史肺癌患者發生CIP的危險因素，差異有統計學意義（OR=3.92，95%CI 2.17～7.08，P<0.01）。結果見圖9。
圖9
高AEC絕對計數森林圖
2.4 描述性分析結果
3項研究[18, 27-28]報道低血清白蛋白為肺癌患者發生CIP的影響因素，研究間異質性較大（I2=78，P=0.03），可能與血清白蛋白計量單位使用不同有關，Lin等[27]和郝娜[28]采取的是g/L，而Fukihara等[18]采取的是患者ICIs隨訪期間血清白蛋白的平均濃度（g/dL）。通過剔除Fukihara等[18]研究進行敏感性分析，異質性仍較高（I2=82，P=0.02），可能與低血清白蛋白的標準不同有關，郝娜[28]的研究并未告知具體標準，Lin等[27]研究的標準為<33.8 g/L，因此進行描述性分析。
2.5 敏感性分析
分別采用隨機效應模型和固定效應模型對各因素效應量進行敏感性分析，結果顯示各因素不同效應模型的合并效應量均較接近，說明Meta分析結果較為穩定，結果見表2。
表2
敏感性分析
3 討論
3.1 獲取肺癌患者真實世界免疫檢查點抑制劑相關性肺炎的危險因素，對其管理尤為重要
真實世界研究中肺癌患者CIP發生率遠高于RCT，因為RCT納入的對象是經過嚴格選擇的，如患有間質性肺疾病、放射性肺炎等肺部基礎疾病的患者是排除在外的，從而規避了一些發生肺炎的風險[8]。真實世界研究的對象來源于真實臨床醫療環境，一般不加特別的限制條件，符合臨床真實診療人群情況，得出的結論可作為RCT研究結論的補充，可直接推之于臨床實踐。CIP具有潛在致命性，且因免疫反應的滯后性和持續性，CIP往往出現較晚甚至在停藥后出現[10]，但其在早期階段是可治療的，因此預測個體CIP發生風險對降低CIP發病率和病死率尤為重要[20]。本研究基于真實世界肺癌患者CIP發生危險因素研究進行Meta分析，獲取CIP發生危險因素真實信息，對CIP的管理至關重要。
3.2 與患者合并基礎性肺部疾病相關因素
3.2.1 慢阻肺病史、吸煙史
慢阻肺是我國最常見的慢性呼吸系統疾病。本研究發現慢阻肺病史是肺癌患者發生CIP的危險因素，與Zhou等[31]的Meta分析結果一致，可能與慢阻肺患者的肺功能下降，肺內環境對藥源性刺激的抵抗力降低有關[32]。慢阻肺發生與持續氣道慢性炎癥密切相關，長期的慢性炎癥會導致支氣管功能遭到破損，從而不斷地進行修復、重塑，引起氣道壁增厚和氣管狹窄，降低了肺對外界環境的抵御能力[30]。納入Lin等[27]的研究顯示，肺鱗癌是CIP發生的危險因素，肺鱗癌以中央型肺癌多見，并傾向氣管內生長，造成支氣管狹窄或阻塞性肺炎，這與慢阻肺相似。
Suzuki等[33]研究表明第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）和用力肺活量（forced vital capacity，FVC）下降是CIP發生的危險因素，將兩者聯合評估可有效識別CIP高風險人群，納入Atchley等[23]的研究同樣顯示慢阻肺患者肺功能指標與CIP發生風險增加有關。這提示對于CIP高風險人群可以考慮在用藥前對患者肺功能進行預處理，同時在基線和治療期間監測肺功能。然而，也有研究顯示接受ICIs治療的肺癌伴有慢阻肺的患者，其炎癥微環境中與PD-1表達相關的CD4+和Th1細胞數量在肺和腫瘤微環境中均增加，促進了ICIs的療效且延長患者無進展生存期（153 d比54 d，P=0.0168）[34]。
此外，本研究發現吸煙也是肺癌患者發生CIP的危險因素，與肺癌發生的危險因素存在重疊[23]，因此也可能促進CIP的發生。Sun等[35]研究表明，與不抽煙的患者相比，吸煙者CIP發生率明顯升高（P=0.005）。這提示戒煙管理對預防慢阻肺、肺癌及疾病治療中不良事件的發生至關重要。同時，納入的研究還表明氣胸、胸腔積液[26]、肺氣腫[20]也是肺癌患者CIP發生危險因素，但僅在1項研究中提及，研究證據尚不足，需開展前瞻性研究進一步明確。
3.2.2 ILD、肺纖維化病史
ILD的特征是慢性炎癥和炎癥細胞風暴而引起的肺實質性損壞，5%～15%的肺癌患者在確診時患有ILD[21]。間質性肺炎是ICIs相關性肺損傷最常見的表示形式[10]，CIP被認為是ILD的一種急性加重類型，兩者之間的肺泡免疫細胞景觀具有相似性[24]。本研究發現ILD是肺癌患者發生CIP最強的預測因素，與Zhou等[31]的研究一致。T細胞激活繼發的細胞因子過度釋放和促炎反應是CIP發生的機制之一，ICIs通過與相應的分子靶點結合，促進T細胞活化與增殖，起抗腫瘤細胞作用，然而局部的T細胞增加繼發的炎癥反應會通過損害肺泡上皮細胞導致CIP發生[15，20]。ILD患者肺組織長期處于慢性炎癥狀態，肺實質發生損傷，當暴露于ICIs時，過度活化的T細胞繼發的炎癥反應，會進一步損傷ILD原本就脆弱的肺組織[5，20，24]。研究顯示與正常對照組相比，CIP患者支氣管肺泡灌洗液中活化T細胞數量增加[15]。這提示對于懷疑發生CIP的患者，如果胸部CT結果不明確，可行支氣管肺泡灌洗，若灌洗液中出現大量T淋巴細胞，可以輔助明確診斷。同時，本研究還發現ILD早期表現，肺纖維化病史也是肺癌患者CIP的危險因素。纖維化改變是ILD的病理特征之一，抗纖維化治療可以延緩疾病的發展，因此早期抗纖維化治療和有效的干預對延緩纖維化間質性肺疾病和改善患者的預后尤為重要[36]。
3.3 與治療相關因素
3.3.1 ICI治療前胸部放療史
胸部放射治療（簡稱放療）過程中，正常的肺組織也會受到不可避免的損傷，其中以放射性肺損傷最常見，主要表現為早期的放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）和晚期的放性肺纖維化（radiation‐induced lung fibrosis，RILF），進而引起細胞死亡和炎癥性細胞因子釋放[37]。本研究結果顯示胸部放療史是肺癌患者發生CIP的危險因素。究其原因，首先，ICIs和胸部放療繼發的RP和PLIF均會引起的炎癥細胞因子釋放，這種疊加效應增加了肺毒性反應發生[23]。納入Barrón等[16]的研究，結果顯示與接受小于60Gy輻射劑量的患者相比，輻射量≥60 Gy的患者是CIP高危人群（OR=7.21，95%CI 1.83～28.40）。目前，關于放療參數與CIP發生之間的關系尚存在爭議，然而納入的證據有限，仍需開展前瞻性研究以進一步明確。
此外，雖放療與ICIs聯合治療的效果大于單一療法[37]，但也可能會導致輻射召回性肺炎（radiation recall pneumonitis，RRP），其是指暴露于抗腫瘤藥物后在先前放療區域再次發生炎癥反應[38]。放射性肺炎的發生機制與自身免疫性疾病類似，會繼發免疫抑制使肺內炎癥達到新的免疫平衡，當暴露于ICIs后，免疫平衡遭到破壞，導致RRP[16，39]。一項關于接受PD-1或PD-L1治療的晚期肺癌患者RRP發生率及危險因素的研究結果顯示，既往接受肺部放療的患者使用ICIs后RRP發生率較高（18.8%），ICIs與RRP的發生相關（P=0.0021），放療完成和RRP發生的中位數時間為450（231，1859）d[40]。因此，在臨床實踐中放療和免疫治療之間間隔的時長也是需要考慮的因素。
3.3.2 高PD-L1表達、高嗜酸性粒細胞絕對計數
為促進ICIs療效，減少irAEs發生，達到精準治療，尋找有效的免疫生物標志物用于篩選獲益人群尤為重要[41-42]。PD-L1表達水平是目前預測ICIs患者治療獲益的最準確和最廣泛使用的生物標志物[42]。本研究結果顯示高PD-L1表達是肺癌患者發生CIP的危險因素，與Zhou等[31]的Meta分析一致。高PD-L1表達與T細胞激活增加相關，ICIs治療應答率，隨著PD-L1表達的升高而增加[42]。雖T細胞的活化與增殖增強了對腫瘤細胞的殺傷能力，然而過度活化的T細胞可引起自身免疫介導的不良反應，對自身組織產生免疫抑制，可能會增加對肺組織侵犯[15]。研究顯示在NSCLC患者人群中，CIP患者T淋巴細胞亞群的CD3+和CD4+顯著高于非CIP患者（P<0.05）[35]。
此外，本研究結果還顯示高AEC也是CIP發生的獨立危險因素。如上所述，CIP患者肺組織中活化T細胞的浸潤增加，最終介導炎癥反應，而嗜酸性粒細胞可作為調節或效應細胞發揮免疫功能，如通過發揮抗原呈遞功能激活T細胞和促進CD8+ T細胞向腫瘤細胞浸潤[17]，這也側面反映AEC升高代表AEC處于活化狀態，從而促進T細胞激活，導致CIP。
3.3.3 ICIs藥物種類
帕博利珠單抗屬于PD-1單克隆抗體，2019年國家藥品監督管理局批準其作為轉移性非鱗NSCLC患者的一線治療藥物[10]。本研究發現帕博利珠單抗是肺癌患者發生CIP的危險因素，這可能與PD-1抑制劑更易激活T細胞信號通路從而上調免疫炎癥反應有關。研究顯示，與抗細胞毒T細胞抗原4相比，不同級別的肺炎似乎更常見于抗PD-1/PD-L1單抗[10]。雖帕博利珠單抗 和納武利尤單抗都屬于 PD-1抑制劑，但一項基于RCT研究的Meta分析表明[43]，在NCLCS患者中，與納武利尤單抗相比，使用帕博利珠單抗藥物的患者≥3級不良事件的發生率更高（OR=3.44，95% CI 1.87～6.32）。
3.4 研究不足
本研究存在一定的局限性：（1）CIP按照嚴重程度分為5級，本研究僅探討總體CIP發生危險因素，并未進一步探究不同級別CIP發生具體的危險因素；（2）部分研究對CIP的診斷標準、評估時間、納入患者年齡、腫瘤分期存在差異，可能會增加研究的異質性；（3）本研究納入的文獻大多為PD-1/PD-L1抑制劑相關肺炎，對其他ICIs藥物，如CTLA-4抑制劑分析較少；（4）多數影響因素僅在單項研究中報告，無法進行Meta合并，只能進行描述性分析。
3.5 結論
綜上所述，本研究基于現有的真實世界研究發現，ILD、吸煙史、慢阻肺病史、胸部放療史、肺纖維化病史、高PD-L1表達、高AEC及帕博利珠單抗是肺癌患者發生CIP的危險因素，低白蛋白水平研究證據尚不足，仍需開展前瞻性研究進一步明確。臨床醫務人員可基于上述危險因素，對接受ICIs治療的肺癌患者進行CIP評估和篩查，進行早期干預，改善患者臨床結局，也可基于本Meta分析構建風險預測模型并進行驗證，以便更高效識別肺癌患者CIP高風險人群。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
