引用本文： 王美華, 于文成. 類風濕關節炎相關性間質性肺疾病一年內出現進展性肺纖維化的臨床預測模型. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(4): 237-244. doi: 10.7507/1671-6205.202303012 復制
類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關節炎癥和損傷為特征的系統性自身免疫性疾病，除具有關節疼痛等標志性癥狀外，通常還會伴有全身性并發癥。其中，肺部受累是RA最常見的關節外表現之一，而間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是其中最常見的肺部表現。類風濕關節炎相關性間質性肺疾病（rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease，RA-ILD）患者的預后較無ILD的RA患者差，ILD增加了RA患者的住院率和經濟負擔，影響了生活質量，也與RA患者的高死亡率有關。ILD是RA除心血管疾病外的第一大死亡原因[1]。目前，對RA患者RA-ILD風險及預后因素已開展大量研究，盡管很少有文獻指出相同的風險和預后因素，但年齡、男性、病程和抗環瓜氨酸肽（cyclic citrullinated peptide，CCP）抗體是最常報道的RA-ILD發生的危險因素，而年齡是最常見的病死率預測因素[2]。RA-ILD患者的臨床病程和預后具有相當大的異質性，在多數RA-ILD患者的病程中，ILD呈長期無癥狀或穩定狀態，但也有部分患者表現為進行性加重甚至短時間內發生急性加重。表現為PPF的患者，其肺纖維化進行性加重，呼吸道癥狀持續惡化，肺功能下降，經驗性免疫治療效果差，預后不良。已有證據表明，在其他纖維化性疾病模型中早期識別和抗纖維化治療，可以改善疾病的發展進程[3]。而目前對于RA-ILD患者發生PPF的風險因素研究極少，早期識別發生PPF的RA-ILD高危患者將有助于改善隨訪，并為臨床策略的制定提供參考，便于早期治療，從而降低已確診的RA-ILD患者的死亡率并改善生活質量。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
采用回顧性病例對照研究，納入2010年1月—2022年10月在青島大學附屬醫院住院或就診的RA-ILD患者。根據診斷RA-ILD后1年內是否發生PPF分為PPF組與非PPF組。納入標準：RA的診斷符合歐洲抗風濕病聯盟/美國風濕病學會2010標準且經過風濕科確診。患者的ILD診斷由經驗豐富的放射科醫師和呼吸科醫師評估通過高分辨率計算機斷層掃描（high-resolution computed tomography，HRCT）確診。符合PPF的RA-ILD患者定義為在過去1年內，符合以下3項標準中至少兩項[4]：（1）呼吸道癥狀惡化；（2）有疾病進展的生理證據［a. 隨訪1年內用力肺活量（forced vital capacity，FVC）絕對下降≥5%；b. 隨訪1年內校正血紅蛋白后的一氧化碳的彌散能力（diffusion capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO）絕對下降≥10%］；（3）一種或多種疾病進展的放射學證據（a. 牽拉性支氣管擴張和細支氣管擴張的范圍或嚴重程度增加；b. 伴有牽拉性支氣管擴張的新增磨玻璃影；c. 新的細小網格影；d. 網狀結構異常的范圍或粗糙度增加；e. 新出現的或增多的蜂窩影；f. 肺葉體積丟失增加）（圖1）。排除標準：排除具有其他結締組織病、重疊綜合征或具有引起ILD的其他潛在病因的患者；排除在確診RA-ILD后1年內HRCT影像及肺功能少于2次的患者；排除急性加重的患者。共納入145例患者，隨機抽取106例患者構建風險分析模型（訓練組），其余39例患者用于模型檢驗（驗證組）。研究經過青島大學附屬醫院倫理委員會批準（審批文號：QYFYWZLL27710）。
圖1
RA-ILD確診1年內發生PPF患者的胸部HRCT檢查像
患者男，72歲，2018年10月18日確診RA-ILD。確診時胸部HRCT如圖a、b所示，肺功能中用力肺活量為2.76 L，占預計值百分比為77.2%。經過11個月的治療后，病情出現進展，自感呼吸困難加重。2019年9月25日HRCT示雙上肺出現明顯小葉間隔增厚伴條索影（圖 c），雙下肺基底部網格影較之前增多，伴有磨玻璃影滲出，局部細網格增加（圖 d），同時出現肺功能下降，用力肺活量為2.26 L，占預計值百分比為70%。
1.2 方法
1.2.1 數據收集
從患者住院期間的病史和門診隨訪中獲得臨床數據。數據包括以下內容：（1）患者特征，如年齡、性別、吸煙史；（2）至出現ILD時RA的持續時間；（3）血液學指標，如中性粒細胞、淋巴細胞以及單核細胞計數、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、免疫–炎癥指數（system immune-inflammation index，SII）、C反應蛋白、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、類風濕因子和CCP抗體，其中SII=血小板計數×中性粒細胞計數/淋巴細胞計數；（4）肺功能指標，如用力肺活量占預計值百分比（forced vital capacity as a percentage of predicted value，FVC%pred）、一氧化碳彌散能力占預計值百分比（diffusion capacity of the lung for carbon monoxide as a percentage of predicted value，DLCO%pred）；（5）氧分壓、血氧飽和度；（6）半定量的纖維化視覺評分和胸膜下異常的有無；（7）首次診斷為RA-ILD時使用的治療藥物，包括糖皮質激素、乙酰半胱氨酸、免疫抑制劑、非甾體類抗炎藥。對于多次住院或就診的患者，采用首次確診為RA-ILD時的住院或就診數據。
1.2.2 HRCT影像分析
HRCT上的視覺評分參考Sumikawa等[5]的方法，將全肺分為6個區域（兩肺各分上、中、下三個區域），對每個區域分別進行評估。上區為隆突水平以上的區域，下區為下肺靜脈水平以下的區域，中區為上下區之間的區域。目視評估每個肺區蜂窩影、網格影/小葉間隔增厚和牽拉性支氣管擴張的程度，將6個區的受累程度相加并取平均得到最終受累百分比。纖維化程度由兩名呼吸科醫師獨立評估，若兩位醫師對纖維化范圍的估計相差超過5%，或對于蜂窩影的存在等出現分歧，則由第三位醫師進行評估，所有醫師對患者的臨床信息均不知情。
在進行視覺評分的同時記錄胸膜下異常（包括胸膜下磨玻璃影、胸膜下網格影/小葉間隔增厚、胸膜下蜂窩影以及胸膜下牽拉性支氣管擴張）的有無，并記錄肺部HRCT表型。
1.3 統計學方法
使用SPSS 26.0以及R 4.1.2版本進行統計分析。使用SPSS將145例患者按7∶3的比例隨機分配到訓練組和驗證組（分別為106例和39例）。為降低數據收集時的回憶偏倚，將部分數值變量轉換為分類變量。連續變量的正態性由SPSS中的Kolmogorov-Smirnov檢驗或Shapiro-Wilk檢驗確定，方差齊性由萊文檢驗確定。患者的基本臨床特征中的定性數據及半定量數據采用例（%）進行統計描述，定量數據采用均數±標準差（
±s）或中位數（四分位數）［M（P25，P75）］進行統計描述。部分數據為消除方差不齊的問題進行對數轉換，如SII。對訓練組資料中的數值變量采用兩獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney U檢驗進行單因素分析，分類變量通過χ2檢驗或Fisher精確檢驗進行單因素分析，將具有統計學意義的變量納入多因素Logistic回歸分析確定RA-ILD患者出現PPF的獨立預測因素。
使用R軟件將具有統計學意義的因素納入用以構建列線圖。P<0.05認為差異具有統計學意義。為進一步評估模型的準確性，對模型進行HL檢驗，并通過構建校準曲線評價校準程度：預測模型的校準曲線與標準曲線越接近，預測模型的一致性越好。通過計算模型受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線和曲線下面積（area under ROC curve，AUC）來評價預測模型的區分能力，AUC值越接近1.0，區分能力越強。通過繪制臨床決策曲線對預測模型的臨床有效性進行評價。最后，采用內部驗證方法檢驗預測模型的穩定性，使用R中的“rms”程序包計算驗證組39例RA-ILD患者的AUC值。
2 結果
2.1 患者臨床特征
總共有145例RA-ILD患者在2010年1月—2022年10月期間作為住院患者接受治療，并被納入本研究。訓練組（106例）中1年內發生過PPF的患者40例（37.73%），驗證組（39例）中1年內發生過PPF的患者22例（56.41%）。納入的RA-ILD在初始診斷時HRCT表型多為非特異性間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）表型，占44.83%，其次為普通型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）表型（典型的UIP）占21.38%，極少部分為表現為機化性肺炎，占1.38%。確診RA-ILD 1年后所觀察病例中，有52例（35.86%）符合典型UIP，64例（44.14%）表現為NSIP表型（圖2）。表1列出了所有患者的臨床數據，包括人口統計學和臨床特征、RA持續時間、呼吸道癥狀、血液學指標、肺功能、動脈血氣、影像學特征和治療藥物。
圖2
RA-ILD患者確診1年后肺部HRCT表型
表1
訓練組和驗證組患者的臨床特征［例（%）/（
）］
2.2 1年內發生PPF的危險因素分析
將訓練組的臨床資料進行單因素分析（表2），將單因素分析中P<0.05的3個變量納入二元邏輯回歸模型，得到相應特征變量的系數。最終RA持續時間、纖維化視覺評分、胸膜下異常被確定為RA-ILD患者確診后1年內發生PPF的危險因素（表3）。
表2
訓練組單因素分析結果［（
）/例（%）/M（P25，P75）］
表3
主要結果的最終回歸模型
2.3 1年內發生PPF風險的列線圖的繪制
根據Logistic回歸結果確定RA-ILD患者發生PPF的預測因素。為了便于評估PPF的風險，基于篩選的3個特征變量，構建列線圖風險預測模型（圖3）。對每個變量進行打分，每個變量的得分相加得到一個總分。總分對應風險軸上的數值表示RA-ILD患者確診后1年內發生PPF的概率。得分越高，RA-ILD患者確診后1年內發生PPF的風險越高。
圖3
預測RA-ILD患者確診后1年內發生PPF風險的列線圖
2.4 1年內發生PPF的風險預測模型校準度和區分度評估
構建了校準曲線用于評估預測模型的校準程度，如圖4所示，X軸表示預測的1年內PPF發生率，Y軸表示實際的1年內PPF發生率。雙對角虛線表示理想模型的預測能力，兩條矯正曲線均代表所構建模型實際的預測能力。兩條矯正曲線越接近雙對角線，預測能力越強。結果表明構建的模型與理想模型有較好的一致性。同時進行HL檢驗，得到χ2=9.348，P=0.229>0.05，表明模型擬合良好。
圖4
預測模型的校準曲線
構建列線圖的ROC曲線檢驗模型的區分能力，計算AUC值來衡量預測模型的性能。如圖5所示，ROC曲線的AUC=0.798［95%置信區間（confidence interval，CI） 0.713～0.882］>0.75，表明所構建的預測模型具有良好的區分能力。同時生成訓練集中纖維化視覺評分的ROC曲線與列線圖進行比較，結果表明，在RA-ILD患者中，列線圖的AUC值顯著高于獨立預測因子纖維化視覺評分的AUC值（P<0.01）（圖5）。
圖5
訓練組預測模型與纖維化視覺評分的ROC曲線
為了進一步評價預測模型的穩定性，采用內部驗證的方法繪制驗證組39例RA-ILD患者的ROC曲線，計算AUC值（圖6）。AUC=0.822（95%CI 0.678～0.967），表明構建的RA-ILD患者的1年內發生PPF的風險預測模型具有良好的穩定性。
圖6
驗證組預測模型的ROC曲線
2.5 臨床實用性
采用臨床決策曲線評估預測模型是否能改善臨床決策。如圖 7 所示，y 軸表示凈收益，x 軸表示風險閾值。全不干預時，凈收益為0。全部干預時，凈收益為斜線，斜率為負。列線圖表示PPF風險預測模型的可實現效益。臨床決策曲線顯示預測模型在0.06～0.71的風險閾值下有一定的凈獲益。
圖7
預測模型的臨床決策曲線
3 討論
雖然特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是具有進行性表型的典型 纖維化性ILD，但非IPF 進行性纖維化性 ILD 患者的病程與 IPF 相似，且目前PPF 的定義將 IPF 排除在外。各種類型的ILD患者均有發展成進展性纖維化表型的風險，包括慢性超敏性肺炎、特發性非特異性間質性肺炎、結締組織病相關的ILD（包括RA、系統性硬化癥、混合性結締組織病和炎癥性肌病等）、過敏性肺炎、職業性ILD如石棉肺、不可分類的ILD、肺結節病，以及罕見的ILD如胸膜彈力纖維增生癥等。然而，發展成進展性纖維化表型的患者比例因疾病而異，對于許多種類型的ILD，目前發病率尚不清楚。在本項研究共145例患者中共62例患者（42.76%）出現PPF，較以往臨床研究相比略微下降[6-7]，可能是由于既往關于PPF的臨床研究大多是按照INBUILD試驗[8]中的標準對纖維化的進展進行定義，而本研究按照最新版指南對RA-ILD患者進行了分組，定義的時間縮短，標準更為嚴格。同時，我們應該注意到，PPF只是一種臨床過程，分到非PPF組的患者在確診RA-ILD的時間大于1年后，在之后的臨床病程中也可能會發生PPF。
ILD是類風濕性疾病最重要的肺部表現，是RA常見的肺部死亡原因。既往研究表明肺纖維化與預后較差相關，連續CT掃描中肺纖維化進展是預測生存期較差的預后因素[9]。因此，本研究重點評估了RA-ILD患者的HRCT異常，對纖維化的存在進行了半定量的視覺評分，并對胸膜下異常的有無進行統計分析。結果發現PPF組肺部異常的總體程度更廣泛，胸膜下異常也更為廣泛。這提示我們對于具有1年內發生PPF高風險因素的RA-ILD患者在隨訪過程中進行HRCT檢查的重要性。追蹤HRCT以確定疾病進展的最佳間隔時間尚不清楚。有限的數據表明，在系統性硬化癥和肺功能穩定的患者中，從基線開始12～24個月內重復胸部HRCT可能有助于迅速檢測病情進展并可能影響預后[10]。
本研究發現至出現ILD時RA持續時間與發生PPF的風險相關，時間越短，風險越高。根據Logistic回歸結果解讀，ILD發生在RA發病后5～10年、10～15年、≥15年的患者，其RA-ILD發病后1年內發生PPF的概率分別是5年以內患者的0.258倍、0.213倍、0.194倍。這可能與RA的疾病活動性有關，有研究顯示大多數患者在RA發病10年內具有較高的疾病活動性[11]，而由DAS28測量的RA的炎癥活動程度又與ILD進展相關[12]。因此，若想進一步提高預測模型的準確度，應納入DAS28評分，但由于本研究是一項回顧性研究，DAS28評分為紙質版，數據丟失的患者過半，因此對這一變量進行了刪除。
考慮到藥物相關肺毒性的風險，以及導致潛在ILD加重的可能性[13]，本研究收集并分析了RA-ILD患者使用的藥物，但并未發現差異有統計學意義。關于免疫抑制劑的使用是否會導致PPF的發生一直存在爭議。Ali等[14]進行的一項病例對照研究發現，與未接受甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）的RA患者相比，接受MTX治療的極個別RA患者纖維化加重，作者將其歸因于MTX的使用。Mochizuki等[15]將MTX的使用確定為RA患者中ILD惡化的預測因子。而Dawson等[16]對RA患者進行的為期2年的前瞻性研究認為MTX的使用與ILD的進展并無關聯。此外，最近的一項Meta分析顯示，既往MTX暴露不僅與RA患者ILD幾率降低有關，該藥物的使用還與疾病發病延遲有關[17]。這些差異很可能是由于研究設計和統計方法的差異所致，強調了MTX治療方案缺乏高質量的證據。一項回顧性研究顯示較少使用環磷酰胺是RA-ILD發生進展的獨立性危險因素[18]。Chen等[6]的研究表明來氟米特的使用與更好的預后相關（風險比=0.25，95%CI 0.10～0.61，P=0.002）。本研究顯示免疫抑制劑與RA-ILD進展無關，但可能是由于在RA-ILD的臨床病程中進行了藥物的更替，且未對免疫抑制藥物的種類和劑量進行具體分類。目前使用免疫抑制劑可引起纖維化進展證據質量不高，且許多研究表明通過MTX的治療實際上可以通過減緩ILD進展來改善RA相關纖維化性ILD患者的結局[19]，因此對免疫抑制劑的使用與RA-ILD進展之間的聯系應進行更細致的研究。
本研究具有一定的局限性。首先，這是一項回顧性研究，病例資料收集有限，如并未收集到DAS28評分且部分RA-ILD的患者在首次確診之前可能ILD已經經過了一段時間的進展，因此不可避免產生信息偏倚。其次，患者數據僅來自單一醫療機構，樣本來源單一，未進行外部驗證，想要更好地對RA-ILD患者是否會發生PPF進行預測以便及早進行干預，還需進一步的研究，特別是進行前瞻性研究包括多中心隊列研究來驗證或擴大我們的研究結果，提高模型的準確性。最后，由于纖維化的視覺評分具有一定的主觀性，使得預測模型的普遍適用性較差，因此應盡快推廣應用基于計算機的定量CT的機器學習方法。
綜上所述，本研究使用了最新的PPF定義，通過Logistic回歸分析確定RA持續時間、纖維化視覺評分、胸膜下異常為預測RA-ILD患者確診后1年內會發生PPF的危險因素，并通過建立列線圖成功構建RA-ILD患者確診后1年內發生PPF的風險預測模型。該列線圖可以清晰直觀地預測RA-ILD患者確診后1年內發生PPF的風險概率，為臨床進展提供參考。然而，目前的研究是單中心回顧性研究，樣本量有限。因此，本研究的結果還應在前瞻性的多中心、大規模研究中得到證實。此外，還應進一步驗證血清生物標志物以識別PPF風險患者。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關節炎癥和損傷為特征的系統性自身免疫性疾病，除具有關節疼痛等標志性癥狀外，通常還會伴有全身性并發癥。其中，肺部受累是RA最常見的關節外表現之一，而間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是其中最常見的肺部表現。類風濕關節炎相關性間質性肺疾病（rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease，RA-ILD）患者的預后較無ILD的RA患者差，ILD增加了RA患者的住院率和經濟負擔，影響了生活質量，也與RA患者的高死亡率有關。ILD是RA除心血管疾病外的第一大死亡原因[1]。目前，對RA患者RA-ILD風險及預后因素已開展大量研究，盡管很少有文獻指出相同的風險和預后因素，但年齡、男性、病程和抗環瓜氨酸肽（cyclic citrullinated peptide，CCP）抗體是最常報道的RA-ILD發生的危險因素，而年齡是最常見的病死率預測因素[2]。RA-ILD患者的臨床病程和預后具有相當大的異質性，在多數RA-ILD患者的病程中，ILD呈長期無癥狀或穩定狀態，但也有部分患者表現為進行性加重甚至短時間內發生急性加重。表現為PPF的患者，其肺纖維化進行性加重，呼吸道癥狀持續惡化，肺功能下降，經驗性免疫治療效果差，預后不良。已有證據表明，在其他纖維化性疾病模型中早期識別和抗纖維化治療，可以改善疾病的發展進程[3]。而目前對于RA-ILD患者發生PPF的風險因素研究極少，早期識別發生PPF的RA-ILD高危患者將有助于改善隨訪，并為臨床策略的制定提供參考，便于早期治療，從而降低已確診的RA-ILD患者的死亡率并改善生活質量。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
采用回顧性病例對照研究，納入2010年1月—2022年10月在青島大學附屬醫院住院或就診的RA-ILD患者。根據診斷RA-ILD后1年內是否發生PPF分為PPF組與非PPF組。納入標準：RA的診斷符合歐洲抗風濕病聯盟/美國風濕病學會2010標準且經過風濕科確診。患者的ILD診斷由經驗豐富的放射科醫師和呼吸科醫師評估通過高分辨率計算機斷層掃描（high-resolution computed tomography，HRCT）確診。符合PPF的RA-ILD患者定義為在過去1年內，符合以下3項標準中至少兩項[4]：（1）呼吸道癥狀惡化；（2）有疾病進展的生理證據［a. 隨訪1年內用力肺活量（forced vital capacity，FVC）絕對下降≥5%；b. 隨訪1年內校正血紅蛋白后的一氧化碳的彌散能力（diffusion capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO）絕對下降≥10%］；（3）一種或多種疾病進展的放射學證據（a. 牽拉性支氣管擴張和細支氣管擴張的范圍或嚴重程度增加；b. 伴有牽拉性支氣管擴張的新增磨玻璃影；c. 新的細小網格影；d. 網狀結構異常的范圍或粗糙度增加；e. 新出現的或增多的蜂窩影；f. 肺葉體積丟失增加）（圖1）。排除標準：排除具有其他結締組織病、重疊綜合征或具有引起ILD的其他潛在病因的患者；排除在確診RA-ILD后1年內HRCT影像及肺功能少于2次的患者；排除急性加重的患者。共納入145例患者，隨機抽取106例患者構建風險分析模型（訓練組），其余39例患者用于模型檢驗（驗證組）。研究經過青島大學附屬醫院倫理委員會批準（審批文號：QYFYWZLL27710）。
圖1
RA-ILD確診1年內發生PPF患者的胸部HRCT檢查像
患者男，72歲，2018年10月18日確診RA-ILD。確診時胸部HRCT如圖a、b所示，肺功能中用力肺活量為2.76 L，占預計值百分比為77.2%。經過11個月的治療后，病情出現進展，自感呼吸困難加重。2019年9月25日HRCT示雙上肺出現明顯小葉間隔增厚伴條索影（圖 c），雙下肺基底部網格影較之前增多，伴有磨玻璃影滲出，局部細網格增加（圖 d），同時出現肺功能下降，用力肺活量為2.26 L，占預計值百分比為70%。
1.2 方法
1.2.1 數據收集
從患者住院期間的病史和門診隨訪中獲得臨床數據。數據包括以下內容：（1）患者特征，如年齡、性別、吸煙史；（2）至出現ILD時RA的持續時間；（3）血液學指標，如中性粒細胞、淋巴細胞以及單核細胞計數、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、免疫–炎癥指數（system immune-inflammation index，SII）、C反應蛋白、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、類風濕因子和CCP抗體，其中SII=血小板計數×中性粒細胞計數/淋巴細胞計數；（4）肺功能指標，如用力肺活量占預計值百分比（forced vital capacity as a percentage of predicted value，FVC%pred）、一氧化碳彌散能力占預計值百分比（diffusion capacity of the lung for carbon monoxide as a percentage of predicted value，DLCO%pred）；（5）氧分壓、血氧飽和度；（6）半定量的纖維化視覺評分和胸膜下異常的有無；（7）首次診斷為RA-ILD時使用的治療藥物，包括糖皮質激素、乙酰半胱氨酸、免疫抑制劑、非甾體類抗炎藥。對于多次住院或就診的患者，采用首次確診為RA-ILD時的住院或就診數據。
1.2.2 HRCT影像分析
HRCT上的視覺評分參考Sumikawa等[5]的方法，將全肺分為6個區域（兩肺各分上、中、下三個區域），對每個區域分別進行評估。上區為隆突水平以上的區域，下區為下肺靜脈水平以下的區域，中區為上下區之間的區域。目視評估每個肺區蜂窩影、網格影/小葉間隔增厚和牽拉性支氣管擴張的程度，將6個區的受累程度相加并取平均得到最終受累百分比。纖維化程度由兩名呼吸科醫師獨立評估，若兩位醫師對纖維化范圍的估計相差超過5%，或對于蜂窩影的存在等出現分歧，則由第三位醫師進行評估，所有醫師對患者的臨床信息均不知情。
在進行視覺評分的同時記錄胸膜下異常（包括胸膜下磨玻璃影、胸膜下網格影/小葉間隔增厚、胸膜下蜂窩影以及胸膜下牽拉性支氣管擴張）的有無，并記錄肺部HRCT表型。
1.3 統計學方法
使用SPSS 26.0以及R 4.1.2版本進行統計分析。使用SPSS將145例患者按7∶3的比例隨機分配到訓練組和驗證組（分別為106例和39例）。為降低數據收集時的回憶偏倚，將部分數值變量轉換為分類變量。連續變量的正態性由SPSS中的Kolmogorov-Smirnov檢驗或Shapiro-Wilk檢驗確定，方差齊性由萊文檢驗確定。患者的基本臨床特征中的定性數據及半定量數據采用例（%）進行統計描述，定量數據采用均數±標準差（±s）或中位數（四分位數）［M（P25，P75）］進行統計描述。部分數據為消除方差不齊的問題進行對數轉換，如SII。對訓練組資料中的數值變量采用兩獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney U檢驗進行單因素分析，分類變量通過χ2檢驗或Fisher精確檢驗進行單因素分析，將具有統計學意義的變量納入多因素Logistic回歸分析確定RA-ILD患者出現PPF的獨立預測因素。
使用R軟件將具有統計學意義的因素納入用以構建列線圖。P<0.05認為差異具有統計學意義。為進一步評估模型的準確性，對模型進行HL檢驗，并通過構建校準曲線評價校準程度：預測模型的校準曲線與標準曲線越接近，預測模型的一致性越好。通過計算模型受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線和曲線下面積（area under ROC curve，AUC）來評價預測模型的區分能力，AUC值越接近1.0，區分能力越強。通過繪制臨床決策曲線對預測模型的臨床有效性進行評價。最后，采用內部驗證方法檢驗預測模型的穩定性，使用R中的“rms”程序包計算驗證組39例RA-ILD患者的AUC值。
2 結果
2.1 患者臨床特征
總共有145例RA-ILD患者在2010年1月—2022年10月期間作為住院患者接受治療，并被納入本研究。訓練組（106例）中1年內發生過PPF的患者40例（37.73%），驗證組（39例）中1年內發生過PPF的患者22例（56.41%）。納入的RA-ILD在初始診斷時HRCT表型多為非特異性間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）表型，占44.83%，其次為普通型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）表型（典型的UIP）占21.38%，極少部分為表現為機化性肺炎，占1.38%。確診RA-ILD 1年后所觀察病例中，有52例（35.86%）符合典型UIP，64例（44.14%）表現為NSIP表型（圖2）。表1列出了所有患者的臨床數據，包括人口統計學和臨床特征、RA持續時間、呼吸道癥狀、血液學指標、肺功能、動脈血氣、影像學特征和治療藥物。
圖2
RA-ILD患者確診1年后肺部HRCT表型
表1
訓練組和驗證組患者的臨床特征［例（%）/（）］
2.2 1年內發生PPF的危險因素分析
將訓練組的臨床資料進行單因素分析（表2），將單因素分析中P<0.05的3個變量納入二元邏輯回歸模型，得到相應特征變量的系數。最終RA持續時間、纖維化視覺評分、胸膜下異常被確定為RA-ILD患者確診后1年內發生PPF的危險因素（表3）。
表2
訓練組單因素分析結果［（）/例（%）/M（P25，P75）］
表3
主要結果的最終回歸模型
2.3 1年內發生PPF風險的列線圖的繪制
根據Logistic回歸結果確定RA-ILD患者發生PPF的預測因素。為了便于評估PPF的風險，基于篩選的3個特征變量，構建列線圖風險預測模型（圖3）。對每個變量進行打分，每個變量的得分相加得到一個總分。總分對應風險軸上的數值表示RA-ILD患者確診后1年內發生PPF的概率。得分越高，RA-ILD患者確診后1年內發生PPF的風險越高。
圖3
預測RA-ILD患者確診后1年內發生PPF風險的列線圖
2.4 1年內發生PPF的風險預測模型校準度和區分度評估
構建了校準曲線用于評估預測模型的校準程度，如圖4所示，X軸表示預測的1年內PPF發生率，Y軸表示實際的1年內PPF發生率。雙對角虛線表示理想模型的預測能力，兩條矯正曲線均代表所構建模型實際的預測能力。兩條矯正曲線越接近雙對角線，預測能力越強。結果表明構建的模型與理想模型有較好的一致性。同時進行HL檢驗，得到χ2=9.348，P=0.229>0.05，表明模型擬合良好。
圖4
預測模型的校準曲線
構建列線圖的ROC曲線檢驗模型的區分能力，計算AUC值來衡量預測模型的性能。如圖5所示，ROC曲線的AUC=0.798［95%置信區間（confidence interval，CI） 0.713～0.882］>0.75，表明所構建的預測模型具有良好的區分能力。同時生成訓練集中纖維化視覺評分的ROC曲線與列線圖進行比較，結果表明，在RA-ILD患者中，列線圖的AUC值顯著高于獨立預測因子纖維化視覺評分的AUC值（P<0.01）（圖5）。
圖5
訓練組預測模型與纖維化視覺評分的ROC曲線
為了進一步評價預測模型的穩定性，采用內部驗證的方法繪制驗證組39例RA-ILD患者的ROC曲線，計算AUC值（圖6）。AUC=0.822（95%CI 0.678～0.967），表明構建的RA-ILD患者的1年內發生PPF的風險預測模型具有良好的穩定性。
圖6
驗證組預測模型的ROC曲線
2.5 臨床實用性
采用臨床決策曲線評估預測模型是否能改善臨床決策。如圖 7 所示，y 軸表示凈收益，x 軸表示風險閾值。全不干預時，凈收益為0。全部干預時，凈收益為斜線，斜率為負。列線圖表示PPF風險預測模型的可實現效益。臨床決策曲線顯示預測模型在0.06～0.71的風險閾值下有一定的凈獲益。
圖7
預測模型的臨床決策曲線
3 討論
雖然特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是具有進行性表型的典型 纖維化性ILD，但非IPF 進行性纖維化性 ILD 患者的病程與 IPF 相似，且目前PPF 的定義將 IPF 排除在外。各種類型的ILD患者均有發展成進展性纖維化表型的風險，包括慢性超敏性肺炎、特發性非特異性間質性肺炎、結締組織病相關的ILD（包括RA、系統性硬化癥、混合性結締組織病和炎癥性肌病等）、過敏性肺炎、職業性ILD如石棉肺、不可分類的ILD、肺結節病，以及罕見的ILD如胸膜彈力纖維增生癥等。然而，發展成進展性纖維化表型的患者比例因疾病而異，對于許多種類型的ILD，目前發病率尚不清楚。在本項研究共145例患者中共62例患者（42.76%）出現PPF，較以往臨床研究相比略微下降[6-7]，可能是由于既往關于PPF的臨床研究大多是按照INBUILD試驗[8]中的標準對纖維化的進展進行定義，而本研究按照最新版指南對RA-ILD患者進行了分組，定義的時間縮短，標準更為嚴格。同時，我們應該注意到，PPF只是一種臨床過程，分到非PPF組的患者在確診RA-ILD的時間大于1年后，在之后的臨床病程中也可能會發生PPF。
ILD是類風濕性疾病最重要的肺部表現，是RA常見的肺部死亡原因。既往研究表明肺纖維化與預后較差相關，連續CT掃描中肺纖維化進展是預測生存期較差的預后因素[9]。因此，本研究重點評估了RA-ILD患者的HRCT異常，對纖維化的存在進行了半定量的視覺評分，并對胸膜下異常的有無進行統計分析。結果發現PPF組肺部異常的總體程度更廣泛，胸膜下異常也更為廣泛。這提示我們對于具有1年內發生PPF高風險因素的RA-ILD患者在隨訪過程中進行HRCT檢查的重要性。追蹤HRCT以確定疾病進展的最佳間隔時間尚不清楚。有限的數據表明，在系統性硬化癥和肺功能穩定的患者中，從基線開始12～24個月內重復胸部HRCT可能有助于迅速檢測病情進展并可能影響預后[10]。
本研究發現至出現ILD時RA持續時間與發生PPF的風險相關，時間越短，風險越高。根據Logistic回歸結果解讀，ILD發生在RA發病后5～10年、10～15年、≥15年的患者，其RA-ILD發病后1年內發生PPF的概率分別是5年以內患者的0.258倍、0.213倍、0.194倍。這可能與RA的疾病活動性有關，有研究顯示大多數患者在RA發病10年內具有較高的疾病活動性[11]，而由DAS28測量的RA的炎癥活動程度又與ILD進展相關[12]。因此，若想進一步提高預測模型的準確度，應納入DAS28評分，但由于本研究是一項回顧性研究，DAS28評分為紙質版，數據丟失的患者過半，因此對這一變量進行了刪除。
考慮到藥物相關肺毒性的風險，以及導致潛在ILD加重的可能性[13]，本研究收集并分析了RA-ILD患者使用的藥物，但并未發現差異有統計學意義。關于免疫抑制劑的使用是否會導致PPF的發生一直存在爭議。Ali等[14]進行的一項病例對照研究發現，與未接受甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）的RA患者相比，接受MTX治療的極個別RA患者纖維化加重，作者將其歸因于MTX的使用。Mochizuki等[15]將MTX的使用確定為RA患者中ILD惡化的預測因子。而Dawson等[16]對RA患者進行的為期2年的前瞻性研究認為MTX的使用與ILD的進展并無關聯。此外，最近的一項Meta分析顯示，既往MTX暴露不僅與RA患者ILD幾率降低有關，該藥物的使用還與疾病發病延遲有關[17]。這些差異很可能是由于研究設計和統計方法的差異所致，強調了MTX治療方案缺乏高質量的證據。一項回顧性研究顯示較少使用環磷酰胺是RA-ILD發生進展的獨立性危險因素[18]。Chen等[6]的研究表明來氟米特的使用與更好的預后相關（風險比=0.25，95%CI 0.10～0.61，P=0.002）。本研究顯示免疫抑制劑與RA-ILD進展無關，但可能是由于在RA-ILD的臨床病程中進行了藥物的更替，且未對免疫抑制藥物的種類和劑量進行具體分類。目前使用免疫抑制劑可引起纖維化進展證據質量不高，且許多研究表明通過MTX的治療實際上可以通過減緩ILD進展來改善RA相關纖維化性ILD患者的結局[19]，因此對免疫抑制劑的使用與RA-ILD進展之間的聯系應進行更細致的研究。
本研究具有一定的局限性。首先，這是一項回顧性研究，病例資料收集有限，如并未收集到DAS28評分且部分RA-ILD的患者在首次確診之前可能ILD已經經過了一段時間的進展，因此不可避免產生信息偏倚。其次，患者數據僅來自單一醫療機構，樣本來源單一，未進行外部驗證，想要更好地對RA-ILD患者是否會發生PPF進行預測以便及早進行干預，還需進一步的研究，特別是進行前瞻性研究包括多中心隊列研究來驗證或擴大我們的研究結果，提高模型的準確性。最后，由于纖維化的視覺評分具有一定的主觀性，使得預測模型的普遍適用性較差，因此應盡快推廣應用基于計算機的定量CT的機器學習方法。
綜上所述，本研究使用了最新的PPF定義，通過Logistic回歸分析確定RA持續時間、纖維化視覺評分、胸膜下異常為預測RA-ILD患者確診后1年內會發生PPF的危險因素，并通過建立列線圖成功構建RA-ILD患者確診后1年內發生PPF的風險預測模型。該列線圖可以清晰直觀地預測RA-ILD患者確診后1年內發生PPF的風險概率，為臨床進展提供參考。然而，目前的研究是單中心回顧性研究，樣本量有限。因此，本研究的結果還應在前瞻性的多中心、大規模研究中得到證實。此外，還應進一步驗證血清生物標志物以識別PPF風險患者。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
