引用本文： 王鵬飛, 郝斌威, 江小鵬, 段煒. 抗MDA-5抗體陽性炎癥性肌病合并間質性肺疾病的臨床特征分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(4): 245-250. doi: 10.7507/1671-6205.202206004 復制
特發性炎癥性肌病（idiopathic inflammatory myositis，IIM）是一組原因未明的自身免疫病，發病率為（0.5～8.4）/10萬人，主要累及皮膚、肌肉，也可累及肺部。目前已發現與IIM相關的多種抗體，部分抗體與患者的臨床表現和預后密切相關，如抗黑色素瘤分化相關基因 5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）抗體，該抗體現已被認為是IIM特異性抗體之一。抗MDA5抗體陽性的IIM易并發間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD），一旦發生快速進展性間質性肺疾病（rapidly progressive interstitial lung disease，RPILD）后治療困難，被認為是結締組織病相關性ILD中最兇險的一種，即便給予強化免疫抑制治療、血漿置換及呼吸機輔助呼吸等多種手段聯合治療，病死率仍高，是影響疾病預后的重要因素[1-2]。本研究旨在分析抗MDA5抗體陽性的IIM合并ILD患者的臨床特點、影像學特點、血清生物標志物及治療，為后續患者的診治提供幫助。
l 資料與方法
1.1 臨床資料
通過山西白求恩醫院病案檢索系統，檢索2019年1月—2022年3月出院診斷包含“多發性肌炎、皮肌炎、包涵體肌炎、非特異性肌炎、免疫介導的壞死性肌病、無肌病皮肌炎、抗合成酶綜合征”的IIM患者的病歷資料。所有患者均滿足IIM的Bohan-Peter分類診斷標準或2017年美國胸科學會聯合歐洲呼吸學會炎癥性肌病的診斷標準[3]。ILD的診斷參考2013年美國胸科學會聯合歐洲呼吸學會標準 [4]。RPILD定義為：ILD發病3個月內出現急進性呼吸衰竭，勞力性氣促加重，并滿足下列兩項條件之一：（1）肺部高分辨率CT（high resolution computed tomography，HRCT）表現進展；（2）動脈血氣分析血氧分壓下降>1.33 kPa[5]。本研究經山西白求恩醫院醫學倫理委員會審核批準，審核編號YXLL-2022-087。
1.2 方法
1.2.1 納入標準
（1）年齡≥14歲；（2）完善肌炎特異性抗體和肌炎相關抗體檢測、肺部HRCT檢查，結合臨床表現、抗體檢測、HRCT等可臨床診斷IIM及ILD；（3）臨床資料及輔助檢查結果相對完整。排除標準：（1）合并類風濕關節炎、系統性硬化癥、原發性干燥綜合征等其他結締組織疾病；（2）患有其他原因所致的ILD（如煤工塵肺、藥物相關性肺損傷、放射性肺炎等）；（3）合并肺癌、肺結核或嚴重肺部感染。
1.2.2 病例分組
（1）根據抗MDA5抗體結果分為：抗MDA5抗體陽性組和陰性組；（2）抗MDA5抗體陽性組患者再根據是否合并ILD分組，即分為MDA5-ILD組、MDA5-N-ILD組。（3）抗MDA5抗體陽性組根據治療結果分為存活組和死亡組。
1.2.3 觀察指標
回顧性分析患者的基本資料、癥狀體征、實驗室檢查結果、HRCT結果。其中實驗室檢查項目及正常范圍包括如下：血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）40～200IU/L，天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate amino transferase，AST）13～35 IU/L，α-羥丁酸脫氫酶（alpha-hydroxybutyric dehydrogenase，α-HBDH）59～126.4 IU/L，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）120～250 IU/L，紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）0～20 mm/1 h，人涎液化糖鏈抗原6（Krebs von den Lungen‐6，KL-6）<500 U/mL，D-二聚體 0～243 U/L，以及IIM抗體。抗MDA5抗體、KL-6由迪安醫學檢驗中心使用免疫印跡法和化學發光法檢測，其余實驗室檢查、影像學檢查在山西白求恩醫院檢驗科、影像科完成。胸部HRCT由呼吸科醫師與影像科醫師共同重新閱片判定，主要評估征象包括磨玻璃影、實變影、網格影、蜂窩征、縱隔氣腫及牽拉性支氣管擴張。
1.3 統計學方法
采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料實驗數據統計描述以均數±標準差（
±s）表示。計量資料實驗數據兩組間均數的差異比較方法為獨立樣本t檢驗，若不滿足獨立樣本t檢驗條件用兩個獨立樣本秩和檢驗。計數資料兩組間差異性檢驗方法為χ2檢驗，若不滿足χ2檢驗條件用Fisher確切概率法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 基本資料
共篩選出91例符合要求的患者，男女比例1∶2.3（28/63），年齡范圍為32～77歲，平均年齡54.1歲，其中抗MDA5抗體陽性組31例（22例合并ILD，71.0%），陰性組60例（26例合并ILD，43.3%），兩組間ILD的發生率差異有統計學意義（χ2=9.262，P=0.012）。抗MDA5抗體陽性組17例發生RPILD（54.8%），陰性組11例發生RPILD（18.3%），差異有統計學意義（χ2=12.787，P<0.001）。
2.2 臨床癥狀
抗MDA5抗體陽性組與陰性組患者年齡［（53.1±9.9）歲比（54.6±11.0）歲］和性別構成比（1∶2比1∶2.4）差異無統計學意義。抗MDA5抗體陽性組Gottron征、潰瘍性皮疹、呼吸困難癥狀的發生率較陰性組多，差異有統計學意義（均P<0.05），見表1。
表1
抗MDA5抗體陽性組與陰性組臨床癥狀對比［例（%）］
2.3 實驗室檢查結果
91例患者中，以抗氨酰tRNA合成酶抗體陽性最多，35例，其次為抗MDA5抗體陽性，31例。抗MDA5抗體陽性組較少合并其他肌炎特異性抗體，見表2。抗MDA5抗體陽性組LDH、ESR、D-二聚體、KL-6水平顯著高于陰性組（均P<0.05），見表3。
表2
抗MDA5抗體陽性組與陰性組肌炎特異性抗體和肌炎相關抗體對比［例（%）］
表3
抗MDA5抗體陽性組與陰性組實驗室檢查結果對比
2.4 胸部HRCT特點
MDA5-ILD患者胸部HRCT表現為磨玻璃影、實變影、小葉間隔增厚、網格影、胸膜下線影等，磨玻璃影、實變影以彌漫性和下葉分布為主。與抗MDA5抗體陰性IIM合并ILD患者（N-MDA5-ILD）相比，MDA5-ILD組磨玻璃影較多見，牽拉性支氣管擴張較少見，見表4。
表4
抗MDA5抗體陽性組合并ILD患者與MDA5抗體陰性組合并ILD患者HRCT結果對比［例（%）］
2.5 MDA5-ILD組與MDA5-N-ILD組對比
兩組患者年齡［（52.4±9.5）歲比（54.9±11.1）歲］、性別構成比（1∶2.6比1∶2）差異無統計學意義；實驗室檢查結果中LDH、D-二聚體、KL-6水平MDA5-ILD組更高，差異有統計學意義，見表5；臨床癥狀中Gottron征MDA5-ILD組更常見，見表6。MDA5-ILD組抗Ro52抗體陽性率（15/22，68.2%）高于MDA5-N-ILD組（2/9，22.2%），差異有統計學意義（P=0.044）。MDA5-ILD組死亡率（12/22，54.5%）高于MDA5-N-ILD組（0/9，0.0%），差異有統計學意義（P=0.005）。
表5
MDA5-ILD組與MDA5-N-ILD組實驗室檢查結果對比
表6
MDA5-ILD組與MDA5-N-ILD組臨床癥狀對比［例（%）］
2.6 MDA5抗體陽性組存活病例和死亡病例對比
31例MDA5抗體陽性組患者中死亡12例（38.7%），均發生于MDA5-ILD組。存活組和死亡組年齡［（52.6±9.9）歲比（53.9±10.2）歲］和性別構成比（1∶2.8比1∶2）差異無統計學意義，兩組RPILD發生率（10.5%比100.0%）差異有統計學意義（P<0.05），余對比結果見表7。2019年1月—2020年12月收治MDA5抗體陽性的患者17例，主要治療方案為兩聯治療，即大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉聯合環磷酰胺靜脈滴注，部分加用人免疫球蛋白，死亡8例（8/17，47.1%）；2021年1月—2022年3月收治14例，主要治療方案為三聯療法，即大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉和環磷酰胺靜脈滴注，并聯合另一種免疫抑制劑（他克莫司或托法替布中一種），部分患者也給予人免疫球蛋白靜脈滴注，死亡4例（4/14，28.6%），較前期病例相比病死率有下降，但差異無統計學意義（χ2=1.106，P=0.293）。
表7
MDA5抗體陽性組存活病例和死亡病例對比
3 討論
抗MDA5抗體陽性IIM易合并ILD，本研究抗MDA5抗體陽性組ILD發生率為71.0%。其他文獻報道此類患者發生ILD的比例在42%～100%[6-7]。不同的研究報道中ILD發生率雖波動較大，但均較高，提示在臨床工作中對抗MDA5抗體陽性IIM患者進行ILD篩查的必要性。
本研究顯示抗MDA5抗體陽性IIM患者呼吸困難、Gottron征和潰瘍性皮疹較抗MDA5抗體陰性患者更多見，與Kurtzman等[8]報道一致。提示抗MDA5抗體陽性IIM患者皮膚損害及呼吸系統癥狀多見，而肌肉受累者相對較輕。此外本研究顯示MDA5-ILD組患者Cottron征、潰瘍性皮疹發生率高于MDA5-N-ILD組。國外一項聚類研究將抗MDA5抗體陽性的患者分為3個亞組，其中一組皮膚損害較多，與RPILD相關且預后差，另外兩組預后相對較好[9]。因此，我們推測抗MDA5抗體陽性IIM患者出現Cottron征、潰瘍性皮疹等皮膚損害時并發ILD/RPILD可能性更大。但目前抗MDA5抗體的功能及其合并ILD的發病機制尚不完全明確。
抗MDA5抗體陽性IIM患者易發生RPILD，是其最主要的死亡原因，風險比抗MDA5抗體陰性者高20倍以上[10]。本研究中抗MDA5抗體陽性IIM患者病死率為38.7%，主要與此類患者高RPILD發生率有關。既往有研究報道MDA5抗體陽性IIM合并RPILD患者1年內病死率高達71.4%[11]。日本一項多中心對照研究報道，對MDA5-ILD早期輕癥患者，初始治療即給予大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉聯合環磷酰胺、他克莫司治療，與逐步升階治療方案對比，病死率從67%下降至11%[12]。我國一項單中心臨床試驗結果顯示，與使用常規免疫抑制劑的歷史對照組相比，給予糖皮質激素聯合托法替布可提高早期MDA5-ILD患者的生存率（6個月，100%比78%）[13]。對于危重型MDA5-ILD，國內學者康寧等[14]報道一例經糖皮質激素聯合托法替布治療后好轉的病例。本研究顯示三聯療法（大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉、環磷酰胺靜脈滴注，再聯合他克莫司或托法替布中一種免疫抑制劑），強化免疫治療后，病死率較前期病例對比也有下降，雖無統計學差異，但考慮與樣本量少有關。研究提示對于MDA5-ILD患者早期采用大劑量糖皮質激素沖擊，并及時聯合2種免疫抑制劑的強化免疫抑制治療有助于改善患者的預后。此外，有研究報道利妥昔單抗和血漿置換在難治性MDA-5抗體陽性的RPILD中，作為上述治療方案基礎上的補救治療也顯示出一定的益處[15-16]。但目前這兩項治療措施多為小樣本研究報道，仍需更大規模的研究來驗證。
鞠偉威等[17]報道抗MDA5抗體陽性IIM患者血清LDH水平明顯高于陰性患者，也有研究報道抗MDA5抗體陽性IIM死亡患者血清LDH水平高于存活者[18]。本研究進一步顯示MDA5-ILD組血清LDH水平高于MDA5-N-ILD組，同樣在死亡患者中增高更為明顯。因此推測LDH水平升高可能與MDA5-ILD疾病的活動性相關，LDH增高可能是預后不良的危險因素。Habe等[19]研究顯示IIM患者無論是否合并靜脈血栓、感染、惡性腫瘤，與健康受試者相比，血漿D-二聚體水平均顯著增加，同時發現有皮損的IIM患者D-二聚體水平明顯高于無皮膚表現的患者，但該研究未對不同類型的IIM進行亞組分析。本研究顯示抗MDA5抗體陽性組D-二聚體水平高于陰性組，MDA5-ILD組高于MDA5-N-ILD組。抗MDA5抗體陽性IIM特異性皮膚表現包括Gottron征和甲皺襞血栓形成等，代表該部位的小血管炎和毛細血管血栓形成。我們推測皮膚表現伴隨的血管炎可能是血漿D-二聚體升高的始動因素，皮膚損傷中的炎癥反應首先誘導局部凝血激活，隨后可能進一步導致全身凝血的激活。MDA5-ILD患者血漿D-二聚體水平增高可能與相關的皮膚血管內皮細胞損傷有關。本研究顯示MDA5-RPILD死亡患者中D-二聚體水平增高更為明顯，顯著高于存活組，與徐婷等[20]報道一致。我們認為D-二聚體可能與疾病預后相關，對D-二聚體水平的監測有助于評估MDA5-ILD患者的病情。
本研究顯示MDA5-ILD組抗Ro-52抗體陽性率高于MDA5-N-ILD組。Sabbagh等[21]發現抗Ro-52抗體陽性的青少年肌炎患者更容易合并ILD，且預后更差。Temmoku等[22]隨訪了84例肌炎/皮肌炎患者，發現死亡組中抗MDA5和抗Ro-52抗體雙陽性率顯著高于存活組。因此，抗Ro-52抗體陽性可能是IIM并發ILD及影響預后的危險因素。KL-6是ILD活動性的一個敏感指標。本研究顯示MDA5-ILD組KL-6水平高于MDA5-N-ILD組，死亡組患者KL-6水平增高更為明顯。Ye等[23]的研究也顯示高KL-6水平的MDA5-ILD患者一年內生存率更低，當疾病得到控制時，KL-6水平可顯著降低。此外，有研究顯示年齡≥57歲的MDA5-RPILD患者預后更差[24]，本研究中存活組和死亡組患者年齡無明顯差異，可能與本研究樣本量偏少有關，后續將擴大樣本量進一步對比。
本研究顯示MDA5-ILD患者肺部HRCT可表現為磨玻璃影、實變影、小葉間隔增厚、網格影、胸膜下線影等，與其他研究報道一致[25]，其中MDA5-ILD組磨玻璃影較陰性組更常見。Egashira[26]報道MDA5-ILD患者最多見的HRCT表現為磨玻璃影和斑片狀實變影，并總結其影像學特征為彌漫性及雙肺下葉分布為主，病變走行趨勢多與胸膜平行。MDA5-ILD的上述影像學特點考慮與MDA5抗體陽性患者易發生RPILD有關，此時肺部多出現新發病變，CT檢查可表現為磨玻璃影和實變影。
本研究還存在一些不足之處：有14例患者為外院胸部CT，僅能根據CT報告進行統計，可能對ILD的檢出率及影像特點的分析略有影響。本研究為回顧性研究，樣本量偏小，因此對治療效果的評價可能存在偏倚，有待后續擴大樣本量繼續深入研究。總之，抗MDA5陽性的IIM患者中ILD的發生率高，MDA5-ILD患者最常見的臨床表現是皮損和呼吸困難，而肌肉癥狀較其他IIM患者輕，磨玻璃影是最常見的影像學表現。抗MDA5抗體陽性IIM患者發生RPILD后病死率高，早期強化免疫抑制治療可能有助于改善患者的預后。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
特發性炎癥性肌病（idiopathic inflammatory myositis，IIM）是一組原因未明的自身免疫病，發病率為（0.5～8.4）/10萬人，主要累及皮膚、肌肉，也可累及肺部。目前已發現與IIM相關的多種抗體，部分抗體與患者的臨床表現和預后密切相關，如抗黑色素瘤分化相關基因 5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）抗體，該抗體現已被認為是IIM特異性抗體之一。抗MDA5抗體陽性的IIM易并發間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD），一旦發生快速進展性間質性肺疾病（rapidly progressive interstitial lung disease，RPILD）后治療困難，被認為是結締組織病相關性ILD中最兇險的一種，即便給予強化免疫抑制治療、血漿置換及呼吸機輔助呼吸等多種手段聯合治療，病死率仍高，是影響疾病預后的重要因素[1-2]。本研究旨在分析抗MDA5抗體陽性的IIM合并ILD患者的臨床特點、影像學特點、血清生物標志物及治療，為后續患者的診治提供幫助。
l 資料與方法
1.1 臨床資料
通過山西白求恩醫院病案檢索系統，檢索2019年1月—2022年3月出院診斷包含“多發性肌炎、皮肌炎、包涵體肌炎、非特異性肌炎、免疫介導的壞死性肌病、無肌病皮肌炎、抗合成酶綜合征”的IIM患者的病歷資料。所有患者均滿足IIM的Bohan-Peter分類診斷標準或2017年美國胸科學會聯合歐洲呼吸學會炎癥性肌病的診斷標準[3]。ILD的診斷參考2013年美國胸科學會聯合歐洲呼吸學會標準 [4]。RPILD定義為：ILD發病3個月內出現急進性呼吸衰竭，勞力性氣促加重，并滿足下列兩項條件之一：（1）肺部高分辨率CT（high resolution computed tomography，HRCT）表現進展；（2）動脈血氣分析血氧分壓下降>1.33 kPa[5]。本研究經山西白求恩醫院醫學倫理委員會審核批準，審核編號YXLL-2022-087。
1.2 方法
1.2.1 納入標準
（1）年齡≥14歲；（2）完善肌炎特異性抗體和肌炎相關抗體檢測、肺部HRCT檢查，結合臨床表現、抗體檢測、HRCT等可臨床診斷IIM及ILD；（3）臨床資料及輔助檢查結果相對完整。排除標準：（1）合并類風濕關節炎、系統性硬化癥、原發性干燥綜合征等其他結締組織疾病；（2）患有其他原因所致的ILD（如煤工塵肺、藥物相關性肺損傷、放射性肺炎等）；（3）合并肺癌、肺結核或嚴重肺部感染。
1.2.2 病例分組
（1）根據抗MDA5抗體結果分為：抗MDA5抗體陽性組和陰性組；（2）抗MDA5抗體陽性組患者再根據是否合并ILD分組，即分為MDA5-ILD組、MDA5-N-ILD組。（3）抗MDA5抗體陽性組根據治療結果分為存活組和死亡組。
1.2.3 觀察指標
回顧性分析患者的基本資料、癥狀體征、實驗室檢查結果、HRCT結果。其中實驗室檢查項目及正常范圍包括如下：血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）40～200IU/L，天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate amino transferase，AST）13～35 IU/L，α-羥丁酸脫氫酶（alpha-hydroxybutyric dehydrogenase，α-HBDH）59～126.4 IU/L，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）120～250 IU/L，紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）0～20 mm/1 h，人涎液化糖鏈抗原6（Krebs von den Lungen‐6，KL-6）<500 U/mL，D-二聚體 0～243 U/L，以及IIM抗體。抗MDA5抗體、KL-6由迪安醫學檢驗中心使用免疫印跡法和化學發光法檢測，其余實驗室檢查、影像學檢查在山西白求恩醫院檢驗科、影像科完成。胸部HRCT由呼吸科醫師與影像科醫師共同重新閱片判定，主要評估征象包括磨玻璃影、實變影、網格影、蜂窩征、縱隔氣腫及牽拉性支氣管擴張。
1.3 統計學方法
采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料實驗數據統計描述以均數±標準差（±s）表示。計量資料實驗數據兩組間均數的差異比較方法為獨立樣本t檢驗，若不滿足獨立樣本t檢驗條件用兩個獨立樣本秩和檢驗。計數資料兩組間差異性檢驗方法為χ2檢驗，若不滿足χ2檢驗條件用Fisher確切概率法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 基本資料
共篩選出91例符合要求的患者，男女比例1∶2.3（28/63），年齡范圍為32～77歲，平均年齡54.1歲，其中抗MDA5抗體陽性組31例（22例合并ILD，71.0%），陰性組60例（26例合并ILD，43.3%），兩組間ILD的發生率差異有統計學意義（χ2=9.262，P=0.012）。抗MDA5抗體陽性組17例發生RPILD（54.8%），陰性組11例發生RPILD（18.3%），差異有統計學意義（χ2=12.787，P<0.001）。
2.2 臨床癥狀
抗MDA5抗體陽性組與陰性組患者年齡［（53.1±9.9）歲比（54.6±11.0）歲］和性別構成比（1∶2比1∶2.4）差異無統計學意義。抗MDA5抗體陽性組Gottron征、潰瘍性皮疹、呼吸困難癥狀的發生率較陰性組多，差異有統計學意義（均P<0.05），見表1。
表1
抗MDA5抗體陽性組與陰性組臨床癥狀對比［例（%）］
2.3 實驗室檢查結果
91例患者中，以抗氨酰tRNA合成酶抗體陽性最多，35例，其次為抗MDA5抗體陽性，31例。抗MDA5抗體陽性組較少合并其他肌炎特異性抗體，見表2。抗MDA5抗體陽性組LDH、ESR、D-二聚體、KL-6水平顯著高于陰性組（均P<0.05），見表3。
表2
抗MDA5抗體陽性組與陰性組肌炎特異性抗體和肌炎相關抗體對比［例（%）］
表3
抗MDA5抗體陽性組與陰性組實驗室檢查結果對比
2.4 胸部HRCT特點
MDA5-ILD患者胸部HRCT表現為磨玻璃影、實變影、小葉間隔增厚、網格影、胸膜下線影等，磨玻璃影、實變影以彌漫性和下葉分布為主。與抗MDA5抗體陰性IIM合并ILD患者（N-MDA5-ILD）相比，MDA5-ILD組磨玻璃影較多見，牽拉性支氣管擴張較少見，見表4。
表4
抗MDA5抗體陽性組合并ILD患者與MDA5抗體陰性組合并ILD患者HRCT結果對比［例（%）］
2.5 MDA5-ILD組與MDA5-N-ILD組對比
兩組患者年齡［（52.4±9.5）歲比（54.9±11.1）歲］、性別構成比（1∶2.6比1∶2）差異無統計學意義；實驗室檢查結果中LDH、D-二聚體、KL-6水平MDA5-ILD組更高，差異有統計學意義，見表5；臨床癥狀中Gottron征MDA5-ILD組更常見，見表6。MDA5-ILD組抗Ro52抗體陽性率（15/22，68.2%）高于MDA5-N-ILD組（2/9，22.2%），差異有統計學意義（P=0.044）。MDA5-ILD組死亡率（12/22，54.5%）高于MDA5-N-ILD組（0/9，0.0%），差異有統計學意義（P=0.005）。
表5
MDA5-ILD組與MDA5-N-ILD組實驗室檢查結果對比
表6
MDA5-ILD組與MDA5-N-ILD組臨床癥狀對比［例（%）］
2.6 MDA5抗體陽性組存活病例和死亡病例對比
31例MDA5抗體陽性組患者中死亡12例（38.7%），均發生于MDA5-ILD組。存活組和死亡組年齡［（52.6±9.9）歲比（53.9±10.2）歲］和性別構成比（1∶2.8比1∶2）差異無統計學意義，兩組RPILD發生率（10.5%比100.0%）差異有統計學意義（P<0.05），余對比結果見表7。2019年1月—2020年12月收治MDA5抗體陽性的患者17例，主要治療方案為兩聯治療，即大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉聯合環磷酰胺靜脈滴注，部分加用人免疫球蛋白，死亡8例（8/17，47.1%）；2021年1月—2022年3月收治14例，主要治療方案為三聯療法，即大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉和環磷酰胺靜脈滴注，并聯合另一種免疫抑制劑（他克莫司或托法替布中一種），部分患者也給予人免疫球蛋白靜脈滴注，死亡4例（4/14，28.6%），較前期病例相比病死率有下降，但差異無統計學意義（χ2=1.106，P=0.293）。
表7
MDA5抗體陽性組存活病例和死亡病例對比
3 討論
抗MDA5抗體陽性IIM易合并ILD，本研究抗MDA5抗體陽性組ILD發生率為71.0%。其他文獻報道此類患者發生ILD的比例在42%～100%[6-7]。不同的研究報道中ILD發生率雖波動較大，但均較高，提示在臨床工作中對抗MDA5抗體陽性IIM患者進行ILD篩查的必要性。
本研究顯示抗MDA5抗體陽性IIM患者呼吸困難、Gottron征和潰瘍性皮疹較抗MDA5抗體陰性患者更多見，與Kurtzman等[8]報道一致。提示抗MDA5抗體陽性IIM患者皮膚損害及呼吸系統癥狀多見，而肌肉受累者相對較輕。此外本研究顯示MDA5-ILD組患者Cottron征、潰瘍性皮疹發生率高于MDA5-N-ILD組。國外一項聚類研究將抗MDA5抗體陽性的患者分為3個亞組，其中一組皮膚損害較多，與RPILD相關且預后差，另外兩組預后相對較好[9]。因此，我們推測抗MDA5抗體陽性IIM患者出現Cottron征、潰瘍性皮疹等皮膚損害時并發ILD/RPILD可能性更大。但目前抗MDA5抗體的功能及其合并ILD的發病機制尚不完全明確。
抗MDA5抗體陽性IIM患者易發生RPILD，是其最主要的死亡原因，風險比抗MDA5抗體陰性者高20倍以上[10]。本研究中抗MDA5抗體陽性IIM患者病死率為38.7%，主要與此類患者高RPILD發生率有關。既往有研究報道MDA5抗體陽性IIM合并RPILD患者1年內病死率高達71.4%[11]。日本一項多中心對照研究報道，對MDA5-ILD早期輕癥患者，初始治療即給予大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉聯合環磷酰胺、他克莫司治療，與逐步升階治療方案對比，病死率從67%下降至11%[12]。我國一項單中心臨床試驗結果顯示，與使用常規免疫抑制劑的歷史對照組相比，給予糖皮質激素聯合托法替布可提高早期MDA5-ILD患者的生存率（6個月，100%比78%）[13]。對于危重型MDA5-ILD，國內學者康寧等[14]報道一例經糖皮質激素聯合托法替布治療后好轉的病例。本研究顯示三聯療法（大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉、環磷酰胺靜脈滴注，再聯合他克莫司或托法替布中一種免疫抑制劑），強化免疫治療后，病死率較前期病例對比也有下降，雖無統計學差異，但考慮與樣本量少有關。研究提示對于MDA5-ILD患者早期采用大劑量糖皮質激素沖擊，并及時聯合2種免疫抑制劑的強化免疫抑制治療有助于改善患者的預后。此外，有研究報道利妥昔單抗和血漿置換在難治性MDA-5抗體陽性的RPILD中，作為上述治療方案基礎上的補救治療也顯示出一定的益處[15-16]。但目前這兩項治療措施多為小樣本研究報道，仍需更大規模的研究來驗證。
鞠偉威等[17]報道抗MDA5抗體陽性IIM患者血清LDH水平明顯高于陰性患者，也有研究報道抗MDA5抗體陽性IIM死亡患者血清LDH水平高于存活者[18]。本研究進一步顯示MDA5-ILD組血清LDH水平高于MDA5-N-ILD組，同樣在死亡患者中增高更為明顯。因此推測LDH水平升高可能與MDA5-ILD疾病的活動性相關，LDH增高可能是預后不良的危險因素。Habe等[19]研究顯示IIM患者無論是否合并靜脈血栓、感染、惡性腫瘤，與健康受試者相比，血漿D-二聚體水平均顯著增加，同時發現有皮損的IIM患者D-二聚體水平明顯高于無皮膚表現的患者，但該研究未對不同類型的IIM進行亞組分析。本研究顯示抗MDA5抗體陽性組D-二聚體水平高于陰性組，MDA5-ILD組高于MDA5-N-ILD組。抗MDA5抗體陽性IIM特異性皮膚表現包括Gottron征和甲皺襞血栓形成等，代表該部位的小血管炎和毛細血管血栓形成。我們推測皮膚表現伴隨的血管炎可能是血漿D-二聚體升高的始動因素，皮膚損傷中的炎癥反應首先誘導局部凝血激活，隨后可能進一步導致全身凝血的激活。MDA5-ILD患者血漿D-二聚體水平增高可能與相關的皮膚血管內皮細胞損傷有關。本研究顯示MDA5-RPILD死亡患者中D-二聚體水平增高更為明顯，顯著高于存活組，與徐婷等[20]報道一致。我們認為D-二聚體可能與疾病預后相關，對D-二聚體水平的監測有助于評估MDA5-ILD患者的病情。
本研究顯示MDA5-ILD組抗Ro-52抗體陽性率高于MDA5-N-ILD組。Sabbagh等[21]發現抗Ro-52抗體陽性的青少年肌炎患者更容易合并ILD，且預后更差。Temmoku等[22]隨訪了84例肌炎/皮肌炎患者，發現死亡組中抗MDA5和抗Ro-52抗體雙陽性率顯著高于存活組。因此，抗Ro-52抗體陽性可能是IIM并發ILD及影響預后的危險因素。KL-6是ILD活動性的一個敏感指標。本研究顯示MDA5-ILD組KL-6水平高于MDA5-N-ILD組，死亡組患者KL-6水平增高更為明顯。Ye等[23]的研究也顯示高KL-6水平的MDA5-ILD患者一年內生存率更低，當疾病得到控制時，KL-6水平可顯著降低。此外，有研究顯示年齡≥57歲的MDA5-RPILD患者預后更差[24]，本研究中存活組和死亡組患者年齡無明顯差異，可能與本研究樣本量偏少有關，后續將擴大樣本量進一步對比。
本研究顯示MDA5-ILD患者肺部HRCT可表現為磨玻璃影、實變影、小葉間隔增厚、網格影、胸膜下線影等，與其他研究報道一致[25]，其中MDA5-ILD組磨玻璃影較陰性組更常見。Egashira[26]報道MDA5-ILD患者最多見的HRCT表現為磨玻璃影和斑片狀實變影，并總結其影像學特征為彌漫性及雙肺下葉分布為主，病變走行趨勢多與胸膜平行。MDA5-ILD的上述影像學特點考慮與MDA5抗體陽性患者易發生RPILD有關，此時肺部多出現新發病變，CT檢查可表現為磨玻璃影和實變影。
本研究還存在一些不足之處：有14例患者為外院胸部CT，僅能根據CT報告進行統計，可能對ILD的檢出率及影像特點的分析略有影響。本研究為回顧性研究，樣本量偏小，因此對治療效果的評價可能存在偏倚，有待后續擴大樣本量繼續深入研究。總之，抗MDA5陽性的IIM患者中ILD的發生率高，MDA5-ILD患者最常見的臨床表現是皮損和呼吸困難，而肌肉癥狀較其他IIM患者輕，磨玻璃影是最常見的影像學表現。抗MDA5抗體陽性IIM患者發生RPILD后病死率高，早期強化免疫抑制治療可能有助于改善患者的預后。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
