引用本文： 馮海沜, 周宸, 羅遠明, 魏海龍, 葛慧青, 劉輝國, 張建初, 潘頻華, 李先華, 周暉, 謝秀芳, 程麗娜, 易夢秋, 張嘉瑞, 阿地拉·艾力, 彭麗閣, 劉玉, 蒲佳琪, 劉亮, 張小紅, 周海霞, 易群. 慢性阻塞性肺疾病急性加重合并銅綠假單胞菌感染的危險因素、臨床特征及短期預后分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(2): 89-95. doi: 10.7507/1671-6205.202302025 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是呼吸系統常見的慢性疾病，具有持續性氣流受限及呼吸道癥狀的特點，是世界第三大死因[1]。我國是慢阻肺高發國家，近期的研究表明，40歲以上的人群患病率已高達13.7%，估算我國慢阻肺患者近一億[2]。慢阻肺的急性加重是慢阻肺疾病管理中的重要事件，每一次的急性加重，對患者肺功能都是一次打擊，也是慢阻肺患者住院和死亡的主要原因[3]；細菌感染既是慢阻肺急性加重的誘發因素也是使慢阻肺急性加重病情加重造成不良預后的重要原因。銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa, P.a）屬于革蘭陰性菌，是臨床最常見的非發酵葡萄糖專性需氧菌，也是最常見的從呼吸道分離出的細菌之一[4, 13]。患者呼吸道一旦感染銅綠假單胞菌，無論是社區獲得性肺炎還是醫院獲得性肺炎或是呼吸機相關性肺炎，總病死率均會增高[4]。而對于慢阻肺的患者，本身即具有呼吸道屏障功能受損、自潔能力下降、肺功能差等基礎，較正常人相比更容易出現銅綠假單胞菌感染。目前研究慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的危險因素的相關研究并不少見，然而各個研究的結果不盡相同，而且大都是單中心、小樣本的研究。我們通過一項多中心、大樣本的回顧性研究，探討慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的危險因素、臨床特征及短期預后，旨在為慢阻肺急性加重患者中銅綠假單胞菌感染的防治提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
研究對象來源于由四川大學華西醫院牽頭的一項全國多中心的慢阻肺急性加重住院患者的注冊登記研究（簡稱MAGNET研究）。該注冊登記研究連續納入了2017年9月—2021年7月國內10家大型綜合三甲醫院（四川大學華西醫院、廣州醫科大學附屬第一醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院、中南大學湘雅醫院、浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院、樂山市人民醫院、九江市第一人民醫院、成都大學附屬醫院、內江市第一人民醫院）因慢阻肺急性加重住院治療的患者，收集患者的病史、癥狀體征、實驗室檢查、影像學檢查和治療等臨床資料，并隨訪患者的預后。本研究是對上述注冊登記研究納入的慢阻肺急性加重患者臨床資料的回顧性分析。慢阻肺急性加重的診斷標準參照中華醫學會呼吸病學分會制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[5]。銅綠假單胞菌感染的診斷標準符合《中國銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識（2022版）》[4]中關于銅綠假單胞菌下呼吸道感染的診斷標準。
納入標準：（1）因慢阻肺急性加重就診且需住院治療的患者；（2）年齡≥40歲。（3）病例組的納入標準還包括符合銅綠假單胞菌下呼吸道感染的診斷標準[4]。排除標準：（1）銅綠假單胞菌定植的患者（即銅綠假單胞菌痰培養陽性但不符合銅綠假單胞菌感染的情況）；（2）缺乏完整的臨床資料。
本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理分委會批準（2019年審1056號），通過中國臨床試驗注冊中心（ChiCTR2100044625）臨床試驗注冊。
1.2 方法
1.2.1 資料收集
收集患者入院時的基礎情況（年齡、性別、體質指數、吸煙史、穩定期的肺功能等）、合并癥、入院時的癥狀體征、實驗室檢查指標、胸部影像學表現等信息，記錄患者住院期間接受治療的情況（全身糖皮質激素使用情況、抗生素使用情況、重癥監護病房的入住情況、機械通氣使用情況等）及預后指標（院內死亡、住院時間及住院費用）。
1.2.2 分組
將住院期間慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的患者作為病例組。在慢阻肺急性加重不合并銅綠假單胞菌感染或定植的病例中，按照2∶1的比例隨機選取與病例組同時期同中心住院的患者作為對照組，進行病例對照研究。比較兩組患者入院時基礎情況、合并癥、臨床表現、治療及預后等指標的差異，并探討慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的危險因素。
1.3 統計學方法
采用SPSS 23.0統計學軟件。符合正態分布的計量資料用均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用獨立樣本的t檢驗；偏態分布的計量資料以中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］表示，組間比較采用獨立樣本的Mann-Whitney U檢驗。計數資料以例（百分比）［例（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗。基于單因素分析結果，對慢阻肺急性加重患者合并銅綠假單胞菌感染的可能危險因素進行多因素二元logistic回歸分析，計算比值比（odds ratio，OR）值及95%可信區間（confidence interval，CI）。統計學檢驗為雙尾檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般情況
MAGNET注冊登記研究總共納入了14007例慢阻肺急性加重住院患者，其中338例（2.41%）合并銅綠假單胞菌感染（病例組），包含了57例（16.9%）耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌。按照2:1匹配的原則在同時期同一中心住院的患者中隨機匹配了676例慢阻肺急性加重不合并銅綠假單胞菌感染或定植的患者作為對照組。
2.2 病例組及對照組的基礎情況
病例組年齡中位數為71.80歲，小于對照組的73.62歲（P<0.05）。病例組中女性占比為32.5%，高于對照組（26.5%）（P<0.05）。病例組的體重指數（ body mass index ， BMI）為（21.26±3.86）kg/m2，較對照組（22.27±4.34）kg/m2低（P<0.05）。在有吸煙史的患者比例上，病例組（50.6%）低于對照組（60.9%）（P<0.05）。在穩定期肺功能指標方面，兩組的差異并無統計學意義。合并癥方面，病例組合并支氣管擴張、慢性肺源性心臟病、帕金森病、結締組織疾病的比例明顯高于對照組（均P<0.05）。而兩組患者在合并高血壓、冠心病、充血性心力衰竭、支氣管哮喘、間質性肺炎、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、糖尿病、惡性腫瘤、慢性腎功能不全、腦卒中、阿爾茲海默癥、深靜脈血栓方面差異無統計學意義（均P>0.05）。結果見表1。
表1
病例組和對照組的基礎情況［M（Q1，Q3）/例（%）/（
）］
2.3 病例組及對照組的臨床特征比較
病例組合并咳嗽、咯痰、膿痰、呼吸困難的比例較對照組高（P<0.05），合并胸悶的比例較對照組低（P<0.05）；兩組在喘息、咯血、心悸、胸痛、意識不清、疲乏等癥狀方面差異均無統計學意義（均P>0.05）。病例組的中性粒細胞百分比、血小板計數、紅細胞沉降率、動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）水平均高于對照組，嗜酸性粒細胞百分比、血清白蛋白水平較對照組更低，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組在紅細胞計數、血紅蛋白、白細胞計數、pH、動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、尿素氮、肌酐、D-二聚體、纖維蛋白原、降鈣素原、C反應蛋白水平方面差異均無統計學意義（均P>0.05）。病例組的支氣管擴張肺部CT影像學表現比例明顯高于對照組，除此以外，其他影像學表現的差異均無統計學意義（均P>0.05）。 結果見表2。
表2
病例組和對照組的癥狀體征、實驗室檢查、CT表現比較［例（%）/（
）/M（Q1，Q3］
2.4 病例組和對照組的治療情況及預后
病例組在住院期間接受有創機械通氣的比例、使用抗生素的比例明顯高于對照組（P<0.05）；兩組在住院期間使用全身糖皮質激素、使用無創機械通氣、入住重癥監護病房方面的差異無統計學意義（P>0.05）。在預后方面，病例組在住院期間死亡率、住院時間方面明顯高于對照組（P<0.05）；二者在住院的總費用方面的差異無統計學意義（P>0.05）。結果見表3。
表3
病例組和對照組的在院治療情況及預后［例（%）/M（Q1，Q3）］
2.5 慢阻肺急性加重患者合并銅綠假單胞菌感染的危險因素分析
通過上述的單因素分析，結合各因素的臨床意義，將性別（女）、慢性肺源性心臟病、支氣管擴張癥病史或影像學所見支氣管擴張、帕金森病、結締組織疾病、PaCO2≥45 mm Hg、血清白蛋白<35 g/L、使用抗生素、有創機械通氣作為慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的潛在危險因素納入了多因素logistic回歸分析。結果表明：合并支氣管擴張、合并帕金森病、PaCO2≥45 mm Hg、血清白蛋白<35 g/L、有創機械通氣是慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的危險因素（P<0.05）。結果見表4。
表4
慢阻肺急性加重患者合并銅綠假單胞菌感染的危險因素分析
3 討論
慢阻肺急性加重住院患者容易合并銅綠假單胞菌感染，因其治療困難、耐藥率高而被大家所重視。圍繞這方面的研究大多集中在細菌耐藥機制、藥敏特征方面[15]，而針對臨床特征、危險因素、預后分析的研究相對較少，且多為小樣本單中心研究，結論也不盡相同。我們通過一項多中心、大樣本的回顧性研究，探討了慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的危險因素、臨床特征及短期預后。結果發現慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的發病率為2.41%，國內外文獻報道約1.11%～20%的慢阻肺急性加重患者呼吸道存在銅綠假單胞菌[6-7]，這與我們的結果基本相符。我們發現慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染組的預后較對照組更差，具體表現為住院死亡率更高、住院時間更長。所以在慢阻肺急性加重住院患者中做到早期預警、識別及診治銅綠假單胞菌感染，對改善患者預后具有重要意義。
在臨床特點方面，本研究發現慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的患者有咳嗽、咯痰、咯膿痰、呼吸困難的比例較對照組更高，這與既往報道的一致[16]。實驗室檢查方面，病例組的炎癥指標（包括白細胞計數、中性粒細胞百分比、C反應蛋白、紅細胞沉降率、降鈣素原等）均高于對照組，但僅中性粒細胞及紅細胞沉降率有統計學意義，這提示慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染后肺部及全身的炎性反應可能更重，對肺功能的打擊可能也更嚴重[21]。而病例組的血清白蛋白水平較對照組更低，并且出現低蛋白血癥的比例更高，進一步多因素分析顯示低蛋白血癥是慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的危險因素之一，這與以往的文獻報道一致[8-9]。影像學方面，除了支氣管擴張以外，慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的病例組與對照組相比并未有任何其他特征性的表現，所以單從影像學特征上很難判斷慢阻肺急性加重是否合并銅綠假單胞菌感染。
本研究發現支氣管擴張、有創機械通氣、血清白蛋白低于35 g/L、PaCO2≥45 mm Hg、帕金森病是慢阻肺急性加重住院患者合并銅綠假單胞菌感染的危險因素。支氣管擴張是公認的銅綠假單胞菌感染或定植的危險因素[17-19]，我們的研究再次在慢阻肺急性加重患者中證實了這一點。支氣管擴張的患者因為其氣道的正常結構被破壞，可出現支氣管黏膜纖毛清除功能損害、支氣管阻塞或牽拉、氣道分泌物潴留等情況，從而更容易發生病原體感染。擴張的支氣管一旦出現銅綠假單胞菌定植便難以清除[24-25, 27]，容易導致反復感染和病情急性加重。我們發現有創機械通氣也是慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的危險因素，這也被一些研究證實[14, 28-30]；有創機械通氣的人工氣道建立屬于侵入性操作，氣道黏膜中定植的銅綠假單胞菌可憑借氣流逆行地進入肺部而發生感染[12]。低蛋白血癥在慢阻肺患者中比較常見。血清白蛋白不僅可以評價患者的營養狀態，亦可以提示患者的肺功能惡化和高病死率風險[10]。在此之前已有文獻報道稱低蛋白血癥是慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的危險因素，我們的研究也證實了這一發現[20]。低蛋白血癥能夠讓尿道黏膜、呼吸道合成分泌型IgA的能力降低，從而讓銅綠假單胞菌感染的風險增加[11]。之前有研究報道稱高碳酸血癥性呼吸衰竭是慢阻肺急性加重患者合并銅綠假單胞菌感染或定植的獨立危險因素，這與我們的研究結果一致[21]；但該研究未提及可能的機制，所以高碳酸血癥增高銅綠假單胞菌感染風險的機制還需要進一步研究。令人意外的是我們的研究還發現帕金森病可能是慢阻肺急性加重患者合并銅綠假單胞菌感染的危險因素，且在所有危險因素中權重最高，合并帕金森病的慢阻肺急性加重患者發生銅綠假單胞菌感染的風險是不合并這一疾病患者的5.14倍。對于帕金森病，其發病原因尚不明確，有報道稱其發病與顱內的復雜混合性感染有關系，并在大腦切片中發現屬于銅綠假單胞菌的DNA特征性片段[13]，這說明帕金森病的患者體內大概率存在銅綠假單胞菌的定植；然而帕金森病與慢阻肺急性加重患者合并銅綠假單胞菌感染的關系目前尚未見文獻報道。我們推測因為帕金森病患者容易發生誤吸，導致上氣道定植的銅綠假單胞菌更易進入下呼吸道從而增加感染風險。另外，本研究中合并帕金森病的慢阻肺急性加重患者總體樣本量偏少，所以帕金森病是否會增加慢阻肺急性加重患者合并銅綠假單胞菌感染的風險仍需要大樣本的研究來進一步驗證。
既往有研究發現銅綠假單胞菌感染與全身糖皮質激素使用[14, 22]及抗生素的使用[23, 26]有關，但我們的研究提示病例組與對照組在是否使用全身糖皮質激素方面的差異無統計學意義。本研究雖然發現病例組抗生素使用比例較對照組更高，但最終的多因素logistic回歸分析結果顯示抗生素使用并不是慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的危險因素。但本研究僅記錄了住院期間是否使用抗生素，并未采集抗生素的種類、使用時間等信息，這可能是造成與文獻研究結果不一致的原因。另外，有文獻報道合并慢性肺源性心臟病也可能是慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的危險因素[8, 14]，本研究的單因素分析也發現該因素在病例組與對照組之間存在差異，但最后多因素logistic回歸模型并未納入這一因素，所以全身糖皮質激素、抗生素的使用以及慢性肺源性心臟病是否是危險因素尚有待進一步研究。
綜上所述，慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的發病率較高，預后較差。帕金森病、支氣管擴張、有創機械通氣、血清白蛋白<35 g/L、PaCO2≥45 mm Hg是慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的危險因素。在臨床實踐中，對合并上述危險因素的慢阻肺急性加重患者應提高警惕，以做到早發現早干預銅綠假單胞菌感染，從而提高臨床療效、降低病死率、改善患者預后。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是呼吸系統常見的慢性疾病，具有持續性氣流受限及呼吸道癥狀的特點，是世界第三大死因[1]。我國是慢阻肺高發國家，近期的研究表明，40歲以上的人群患病率已高達13.7%，估算我國慢阻肺患者近一億[2]。慢阻肺的急性加重是慢阻肺疾病管理中的重要事件，每一次的急性加重，對患者肺功能都是一次打擊，也是慢阻肺患者住院和死亡的主要原因[3]；細菌感染既是慢阻肺急性加重的誘發因素也是使慢阻肺急性加重病情加重造成不良預后的重要原因。銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa, P.a）屬于革蘭陰性菌，是臨床最常見的非發酵葡萄糖專性需氧菌，也是最常見的從呼吸道分離出的細菌之一[4, 13]。患者呼吸道一旦感染銅綠假單胞菌，無論是社區獲得性肺炎還是醫院獲得性肺炎或是呼吸機相關性肺炎，總病死率均會增高[4]。而對于慢阻肺的患者，本身即具有呼吸道屏障功能受損、自潔能力下降、肺功能差等基礎，較正常人相比更容易出現銅綠假單胞菌感染。目前研究慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的危險因素的相關研究并不少見，然而各個研究的結果不盡相同，而且大都是單中心、小樣本的研究。我們通過一項多中心、大樣本的回顧性研究，探討慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的危險因素、臨床特征及短期預后，旨在為慢阻肺急性加重患者中銅綠假單胞菌感染的防治提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
研究對象來源于由四川大學華西醫院牽頭的一項全國多中心的慢阻肺急性加重住院患者的注冊登記研究（簡稱MAGNET研究）。該注冊登記研究連續納入了2017年9月—2021年7月國內10家大型綜合三甲醫院（四川大學華西醫院、廣州醫科大學附屬第一醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院、中南大學湘雅醫院、浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院、樂山市人民醫院、九江市第一人民醫院、成都大學附屬醫院、內江市第一人民醫院）因慢阻肺急性加重住院治療的患者，收集患者的病史、癥狀體征、實驗室檢查、影像學檢查和治療等臨床資料，并隨訪患者的預后。本研究是對上述注冊登記研究納入的慢阻肺急性加重患者臨床資料的回顧性分析。慢阻肺急性加重的診斷標準參照中華醫學會呼吸病學分會制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[5]。銅綠假單胞菌感染的診斷標準符合《中國銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識（2022版）》[4]中關于銅綠假單胞菌下呼吸道感染的診斷標準。
納入標準：（1）因慢阻肺急性加重就診且需住院治療的患者；（2）年齡≥40歲。（3）病例組的納入標準還包括符合銅綠假單胞菌下呼吸道感染的診斷標準[4]。排除標準：（1）銅綠假單胞菌定植的患者（即銅綠假單胞菌痰培養陽性但不符合銅綠假單胞菌感染的情況）；（2）缺乏完整的臨床資料。
本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理分委會批準（2019年審1056號），通過中國臨床試驗注冊中心（ChiCTR2100044625）臨床試驗注冊。
1.2 方法
1.2.1 資料收集
收集患者入院時的基礎情況（年齡、性別、體質指數、吸煙史、穩定期的肺功能等）、合并癥、入院時的癥狀體征、實驗室檢查指標、胸部影像學表現等信息，記錄患者住院期間接受治療的情況（全身糖皮質激素使用情況、抗生素使用情況、重癥監護病房的入住情況、機械通氣使用情況等）及預后指標（院內死亡、住院時間及住院費用）。
1.2.2 分組
將住院期間慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的患者作為病例組。在慢阻肺急性加重不合并銅綠假單胞菌感染或定植的病例中，按照2∶1的比例隨機選取與病例組同時期同中心住院的患者作為對照組，進行病例對照研究。比較兩組患者入院時基礎情況、合并癥、臨床表現、治療及預后等指標的差異，并探討慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的危險因素。
1.3 統計學方法
采用SPSS 23.0統計學軟件。符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本的t檢驗；偏態分布的計量資料以中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］表示，組間比較采用獨立樣本的Mann-Whitney U檢驗。計數資料以例（百分比）［例（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗。基于單因素分析結果，對慢阻肺急性加重患者合并銅綠假單胞菌感染的可能危險因素進行多因素二元logistic回歸分析，計算比值比（odds ratio，OR）值及95%可信區間（confidence interval，CI）。統計學檢驗為雙尾檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般情況
MAGNET注冊登記研究總共納入了14007例慢阻肺急性加重住院患者，其中338例（2.41%）合并銅綠假單胞菌感染（病例組），包含了57例（16.9%）耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌。按照2:1匹配的原則在同時期同一中心住院的患者中隨機匹配了676例慢阻肺急性加重不合并銅綠假單胞菌感染或定植的患者作為對照組。
2.2 病例組及對照組的基礎情況
病例組年齡中位數為71.80歲，小于對照組的73.62歲（P<0.05）。病例組中女性占比為32.5%，高于對照組（26.5%）（P<0.05）。病例組的體重指數（ body mass index ， BMI）為（21.26±3.86）kg/m2，較對照組（22.27±4.34）kg/m2低（P<0.05）。在有吸煙史的患者比例上，病例組（50.6%）低于對照組（60.9%）（P<0.05）。在穩定期肺功能指標方面，兩組的差異并無統計學意義。合并癥方面，病例組合并支氣管擴張、慢性肺源性心臟病、帕金森病、結締組織疾病的比例明顯高于對照組（均P<0.05）。而兩組患者在合并高血壓、冠心病、充血性心力衰竭、支氣管哮喘、間質性肺炎、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、糖尿病、惡性腫瘤、慢性腎功能不全、腦卒中、阿爾茲海默癥、深靜脈血栓方面差異無統計學意義（均P>0.05）。結果見表1。
表1
病例組和對照組的基礎情況［M（Q1，Q3）/例（%）/（）］
2.3 病例組及對照組的臨床特征比較
病例組合并咳嗽、咯痰、膿痰、呼吸困難的比例較對照組高（P<0.05），合并胸悶的比例較對照組低（P<0.05）；兩組在喘息、咯血、心悸、胸痛、意識不清、疲乏等癥狀方面差異均無統計學意義（均P>0.05）。病例組的中性粒細胞百分比、血小板計數、紅細胞沉降率、動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）水平均高于對照組，嗜酸性粒細胞百分比、血清白蛋白水平較對照組更低，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組在紅細胞計數、血紅蛋白、白細胞計數、pH、動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、尿素氮、肌酐、D-二聚體、纖維蛋白原、降鈣素原、C反應蛋白水平方面差異均無統計學意義（均P>0.05）。病例組的支氣管擴張肺部CT影像學表現比例明顯高于對照組，除此以外，其他影像學表現的差異均無統計學意義（均P>0.05）。 結果見表2。
表2
病例組和對照組的癥狀體征、實驗室檢查、CT表現比較［例（%）/（）/M（Q1，Q3］
2.4 病例組和對照組的治療情況及預后
病例組在住院期間接受有創機械通氣的比例、使用抗生素的比例明顯高于對照組（P<0.05）；兩組在住院期間使用全身糖皮質激素、使用無創機械通氣、入住重癥監護病房方面的差異無統計學意義（P>0.05）。在預后方面，病例組在住院期間死亡率、住院時間方面明顯高于對照組（P<0.05）；二者在住院的總費用方面的差異無統計學意義（P>0.05）。結果見表3。
表3
病例組和對照組的在院治療情況及預后［例（%）/M（Q1，Q3）］
2.5 慢阻肺急性加重患者合并銅綠假單胞菌感染的危險因素分析
通過上述的單因素分析，結合各因素的臨床意義，將性別（女）、慢性肺源性心臟病、支氣管擴張癥病史或影像學所見支氣管擴張、帕金森病、結締組織疾病、PaCO2≥45 mm Hg、血清白蛋白<35 g/L、使用抗生素、有創機械通氣作為慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的潛在危險因素納入了多因素logistic回歸分析。結果表明：合并支氣管擴張、合并帕金森病、PaCO2≥45 mm Hg、血清白蛋白<35 g/L、有創機械通氣是慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的危險因素（P<0.05）。結果見表4。
表4
慢阻肺急性加重患者合并銅綠假單胞菌感染的危險因素分析
3 討論
慢阻肺急性加重住院患者容易合并銅綠假單胞菌感染，因其治療困難、耐藥率高而被大家所重視。圍繞這方面的研究大多集中在細菌耐藥機制、藥敏特征方面[15]，而針對臨床特征、危險因素、預后分析的研究相對較少，且多為小樣本單中心研究，結論也不盡相同。我們通過一項多中心、大樣本的回顧性研究，探討了慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的危險因素、臨床特征及短期預后。結果發現慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的發病率為2.41%，國內外文獻報道約1.11%～20%的慢阻肺急性加重患者呼吸道存在銅綠假單胞菌[6-7]，這與我們的結果基本相符。我們發現慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染組的預后較對照組更差，具體表現為住院死亡率更高、住院時間更長。所以在慢阻肺急性加重住院患者中做到早期預警、識別及診治銅綠假單胞菌感染，對改善患者預后具有重要意義。
在臨床特點方面，本研究發現慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的患者有咳嗽、咯痰、咯膿痰、呼吸困難的比例較對照組更高，這與既往報道的一致[16]。實驗室檢查方面，病例組的炎癥指標（包括白細胞計數、中性粒細胞百分比、C反應蛋白、紅細胞沉降率、降鈣素原等）均高于對照組，但僅中性粒細胞及紅細胞沉降率有統計學意義，這提示慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染后肺部及全身的炎性反應可能更重，對肺功能的打擊可能也更嚴重[21]。而病例組的血清白蛋白水平較對照組更低，并且出現低蛋白血癥的比例更高，進一步多因素分析顯示低蛋白血癥是慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的危險因素之一，這與以往的文獻報道一致[8-9]。影像學方面，除了支氣管擴張以外，慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的病例組與對照組相比并未有任何其他特征性的表現，所以單從影像學特征上很難判斷慢阻肺急性加重是否合并銅綠假單胞菌感染。
本研究發現支氣管擴張、有創機械通氣、血清白蛋白低于35 g/L、PaCO2≥45 mm Hg、帕金森病是慢阻肺急性加重住院患者合并銅綠假單胞菌感染的危險因素。支氣管擴張是公認的銅綠假單胞菌感染或定植的危險因素[17-19]，我們的研究再次在慢阻肺急性加重患者中證實了這一點。支氣管擴張的患者因為其氣道的正常結構被破壞，可出現支氣管黏膜纖毛清除功能損害、支氣管阻塞或牽拉、氣道分泌物潴留等情況，從而更容易發生病原體感染。擴張的支氣管一旦出現銅綠假單胞菌定植便難以清除[24-25, 27]，容易導致反復感染和病情急性加重。我們發現有創機械通氣也是慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的危險因素，這也被一些研究證實[14, 28-30]；有創機械通氣的人工氣道建立屬于侵入性操作，氣道黏膜中定植的銅綠假單胞菌可憑借氣流逆行地進入肺部而發生感染[12]。低蛋白血癥在慢阻肺患者中比較常見。血清白蛋白不僅可以評價患者的營養狀態，亦可以提示患者的肺功能惡化和高病死率風險[10]。在此之前已有文獻報道稱低蛋白血癥是慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的危險因素，我們的研究也證實了這一發現[20]。低蛋白血癥能夠讓尿道黏膜、呼吸道合成分泌型IgA的能力降低，從而讓銅綠假單胞菌感染的風險增加[11]。之前有研究報道稱高碳酸血癥性呼吸衰竭是慢阻肺急性加重患者合并銅綠假單胞菌感染或定植的獨立危險因素，這與我們的研究結果一致[21]；但該研究未提及可能的機制，所以高碳酸血癥增高銅綠假單胞菌感染風險的機制還需要進一步研究。令人意外的是我們的研究還發現帕金森病可能是慢阻肺急性加重患者合并銅綠假單胞菌感染的危險因素，且在所有危險因素中權重最高，合并帕金森病的慢阻肺急性加重患者發生銅綠假單胞菌感染的風險是不合并這一疾病患者的5.14倍。對于帕金森病，其發病原因尚不明確，有報道稱其發病與顱內的復雜混合性感染有關系，并在大腦切片中發現屬于銅綠假單胞菌的DNA特征性片段[13]，這說明帕金森病的患者體內大概率存在銅綠假單胞菌的定植；然而帕金森病與慢阻肺急性加重患者合并銅綠假單胞菌感染的關系目前尚未見文獻報道。我們推測因為帕金森病患者容易發生誤吸，導致上氣道定植的銅綠假單胞菌更易進入下呼吸道從而增加感染風險。另外，本研究中合并帕金森病的慢阻肺急性加重患者總體樣本量偏少，所以帕金森病是否會增加慢阻肺急性加重患者合并銅綠假單胞菌感染的風險仍需要大樣本的研究來進一步驗證。
既往有研究發現銅綠假單胞菌感染與全身糖皮質激素使用[14, 22]及抗生素的使用[23, 26]有關，但我們的研究提示病例組與對照組在是否使用全身糖皮質激素方面的差異無統計學意義。本研究雖然發現病例組抗生素使用比例較對照組更高，但最終的多因素logistic回歸分析結果顯示抗生素使用并不是慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的危險因素。但本研究僅記錄了住院期間是否使用抗生素，并未采集抗生素的種類、使用時間等信息，這可能是造成與文獻研究結果不一致的原因。另外，有文獻報道合并慢性肺源性心臟病也可能是慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的危險因素[8, 14]，本研究的單因素分析也發現該因素在病例組與對照組之間存在差異，但最后多因素logistic回歸模型并未納入這一因素，所以全身糖皮質激素、抗生素的使用以及慢性肺源性心臟病是否是危險因素尚有待進一步研究。
綜上所述，慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的發病率較高，預后較差。帕金森病、支氣管擴張、有創機械通氣、血清白蛋白<35 g/L、PaCO2≥45 mm Hg是慢阻肺急性加重合并銅綠假單胞菌感染的危險因素。在臨床實踐中，對合并上述危險因素的慢阻肺急性加重患者應提高警惕，以做到早發現早干預銅綠假單胞菌感染，從而提高臨床療效、降低病死率、改善患者預后。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
