引用本文： 左婷婷, 陳延斌. 肺受累抗中性粒細胞胞質抗體相關性血管炎的臨床特征及危險因素分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(2): 96-103. doi: 10.7507/1671-6205.202211043 復制
抗中性粒細胞胞質抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）是一組以血清中可檢測到ANCA為特征的系統性血管炎，以小動脈、微小動脈、微小靜脈和毛細血管等小血管受累為主。AAV包括顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）、肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilia granulomatosis polyangiitis，EGPA）三種類型[1]。AAV的病因至今尚未完全明確，可能與遺傳、環境、感染或藥物等多種因素有關。研究顯示25%～80%的AAV患者可出現肺受累，其中GPA發生肺受累的機率最高，可達85%～90%，其次是EGPA，MPA相對較低[2-3]。我國一項研究表明，10年內確診的716例AAV新發病例中肺受累者有366例，占50.6%[4]。肺受累被認為是AAV病死率升高的重要因素，未經治療的AAV在1年和2年內的病死率分別可達80%和90%，而肺受累可使AAV患者的病死率升高2～4倍[5]。持續進展的肺纖維化、嚴重的肺部感染、呼吸衰竭、彌漫性肺泡出血或多臟器損傷是造成AAV患者死亡的主要原因。肺受累至今無明確的診斷標準，胸部CT依然是臨床醫師判斷肺損傷和評估預后的主要工具。由于肺受累AAV的臨床表現多樣且起病方式不一，臨床上容易漏診或誤診。為提高對AAV的認識，積累臨床診治經驗，現將我院近年收治的113例肺受累AAV及69例肺未受累AAV臨床資料進行回顧性分析如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集蘇州大學附屬第一醫院2015年1月—2020年12月確診并收入院的AAV患者的臨床資料，同一患者多次住院以初診時入院資料為準。納入標準：（1）ANCA檢測陽性［間接免疫熒光法和（或）酶聯免疫吸附法］；（2）符合2012年美國Chapel Hill會議發布的系統性血管炎命名分類法以及2022年美國風濕病學會/歐洲風濕病協會聯盟制定的分類診斷標準[6-9]；（3）胸部CT可見肺實變、磨玻璃影、胸腔積液、腫塊或結節等肺受累的表現，經免疫抑制劑治療后好轉；（4）臨床資料完整。排除標準：（1）繼發性血管炎；（2）其他已知原因（肺部感染、肺間質纖維化等）導致的肺部CT異常；（3）合并其他結締組織疾病或自身免疫性疾病；（4）臨床資料不完整或無基線CT。研究得到蘇州大學附屬第一醫院倫理委員會批準，回顧性研究豁免知情同意。
1.2 方法
根據AAV的分類標準，將肺受累AAV分為MPA、GPA、EGPA三種類型，比較不同類型血管炎的臨床、影像、實驗室檢查結果以及治療和預后的差異。根據患者有無肺受累將AAV分為肺受累組和肺未受累組，探討肺受累對AAV患者預后的影響以及AAV繼發肺受累的危險因素。根據肺受累AAV患者的存活情況分為存活組和死亡組，探討影響肺受累AAV患者預后的危險因素。采用伯明翰血管炎活動度評分（Birmingham vasculitis activity score，BVAS）第3版對疾病的活動性進行評估，量表總分為63分，評分≥15分提示疾病處于活動期[10]。
1.3 統計學方法
采用SPSS 22.0統計軟件，計量資料使用K-S正態檢驗，正態分布用均數±標準差（
±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；非正態分布用中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示，多組間比較采用Kruskal-Walis H檢驗；計數資料用例數或百分比表示，采用χ2檢驗；采用二分類Logistic回歸進行危險因素分析；Kaplan-Meier統計累積生存時間。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 肺受累AAV的臨床特征及不同分型的比較
2.1.1 基線資料
共收集113例肺受累AAV患者的病例資料（MPA 86例，GPA 21例，EGPA 6例）；包括男57例、女56例；年齡15～90歲，平均（67±11）歲，以70～79歲最為多見，其次是60～69歲；患者主要分布于風濕科（36.3%）、呼吸與危重癥醫學科（23.0%）和腎內科（21.2%）等8個科室；有77例患者合并至少1種基礎疾病。肺受累AAV患者的年齡及合并疾病譜分布見表1。
表1
肺受累AAV患者年齡及合并疾病譜分布情況（例）
2.1.2 臨床表現
三種類型AAV發生肺受累時的臨床表現無特異性，以咳嗽（75.2%）、咳痰（64.6%）、胸悶（49.6%）、咯血（26.5%）最常見。EGPA患者發作性喘息和關節痛的發生率較其他兩型明顯升高，而MPA患者更易出現雙下肢水腫（P<0.05）。
2.1.3 各臟器受累情況
73例患者至少合并1種及以上的肺外臟器受累，最常見的受累臟器為腎臟，其次是心臟及神經系統。MPA、GPA和EGPA最常見的肺外受累臟器分別為腎臟、耳鼻喉和心臟（圖1）。
圖1
不同類型AAV肺外臟器的受累情況
2.1.4 影像學表現
磨玻璃影40例，結節/腫塊影44例，肺實變35例，胸腔積液48例，網格狀影47例，蜂窩狀改變27例，肺氣腫33例，支氣管擴張25例，胸膜增厚47例，縱隔淋巴結腫大43例，肺結節伴空洞樣改變7例，鼻竇炎14例。對不同類型AAV進行統計分析，結果顯示MPA以肺間質性改變為主，病灶多位于雙肺下葉和外側帶，早期多表現為雙肺廣泛的磨玻璃影，后逐漸進展為網格狀影和蜂窩狀改變；GPA多表現為雙肺散在的結節或腫塊影，部分可見空洞；EGPA的肺部影像表現無明顯特異性，但易合并鼻竇炎癥（P<0.05）。典型表現見圖2。
圖2
肺受累AAV常見的胸部影像學表現
a. 結節伴空洞；b. 磨玻璃影；c. 實變影伴胸腔積液；d. 支氣管擴張；e. 彌漫性肺泡出血伴胸腔積液；f. 胸膜增厚；g. 網格影伴蜂窩狀改變；h. 纖維瘢痕。
2.1.5 實驗室檢查
113例患者ANCA檢測均陽性，包括p-ANCA陽性95例，c-ANCA陽性18例；其中MPA患者p-ANCA檢測均陽性，而GPA患者中c-ANCA陽性17例，p-ANCA陽性4例，EGPA中除1例患者c-ANCA陽性外，其余均表現為p-ANCA陽性。貧血88例，其中中、重度貧血占38.1%；白細胞升高49例，血小板升高36例，C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）升高81例，紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）升高88例，血肌酐（serum creatinine，Scr）升高48例，低蛋白血癥52例，BVAS評分≥15分75例。對三組AAV的實驗室數據進行對比分析，MPA患者Scr、尿素氮水平以及EGPA患者外周血嗜酸性粒細胞計數較另外兩型明顯升高（P<0.05）。
2.1.6 病理結果
113例AAV中有18例行組織病理學檢查，結果發現MPA主要表現為小血管的炎性、纖維素性壞死；EGPA病灶部位可見大量嗜酸性粒細胞浸潤；GPA以局灶性、壞死性的肉芽腫性炎多見。4例MPA累及腎臟，鏡下表現為局灶增生性腎小球腎炎和新月體性腎小球腎炎。
2.1.7 誤診情況
29例患者在首診時被誤診，包括難治性哮喘2例，肺結核4例，肺部感染21例，肺惡性腫瘤2例。
2.1.8 治療及預后
32例患者單用糖皮質激素（簡稱激素），72例采用激素聯合免疫抑制劑治療，19例采用激素沖擊治療（劑量為300～500 mg，持續3～5 d），25例患者在藥物治療的基礎上聯合其他輔助治療，包括連續腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）20例、有創機械通氣8例、高流量吸氧4例、血漿置換3例、無創機械通氣1例、體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）1例。截至2021年12月31日，患者隨訪的中位時間為36.5個月，死亡33例。直接死亡原因包括急性呼吸衰竭、腎功能衰竭、肺部感染、心肌梗死等。對隨訪期間不同類型AAV患者的生存情況進行統計，MPA、GPA、EGPA患者1年生存率分別為73.3%、95.2%、100% ，可見MPA患者的1年生存率低于GPA和EGPA（P<0.05）。
2.2 肺受累AAV和肺未受累AAV患者基線資料比較及危險因素分析
共收集69例肺未受累AAV患者的臨床資料，其中p-ANCA陽性56例，c-ANCA陽性13例。與肺受累AAV比較，兩組在發病年齡、性別、吸煙史、基礎疾病、ANCA類型、SCr、ESR、CRP、激素及免疫抑制劑的使用等方面差異均無統計學意義，但在補體C3或C4下降、BVAS≥15分、ANCA滴度方面肺受累組患者比例明顯高于肺未受累組（P<0.05）。將上述因素納入單因素和多因素分析，結果顯示BVAS≥15分是AAV患者發生肺受累的獨立危險因素（表2）。
表2
AAV發生肺受累危險因素單因素和多因素分析
2.3 肺受累組與肺未受累組AAV患者預后情況比較
182例AAV患者均完成隨訪，期間肺受累組死亡33例（16例在發病3個月內死亡），肺未受累組死亡7例，病死率差異有統計學意義（29.2%比10.1%，P=0.003）。使用Kaplan-Meier繪制生存曲線，可見肺受累AAV患者在1年內的死亡風險明顯增加（Log rank=7.993，P=0.005），結果見圖3。
圖3
肺受累組和肺未受累組患者的1年累積生存率比較
2.4 隨訪至發病1年時肺受累AAV 死亡組與存活組基線資料比較及危險因素分析
根據隨訪至發病1年時的患者預后，將113例肺受累AAV分為死亡組（n=24）與存活組（n=89）。死亡組合并冠心病、臟器受累≥3種、Scr≥500 μmol/L、CRP≥10 mg/L、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）≤90 g/L、BVAS≥15分、需要機械通氣（特指有創或無創機械通氣、血漿置換、CRRT、ECMO等）以及繼發肺部感染的患者比例較存活組明顯增高（P<0.05；表3）。單因素和多因素分析結果顯示合并冠心病、繼發肺部感染和CRP≥10 mg/L是肺受累AAV患者預后不良的獨立危險因素（表4）。
表3
肺受累AAV死亡組和存活組基線資料比較［例（%）］
表4
肺受累AAV 預后不良因素單因素和多因素分析
3 討論
AAV是一種少見的、以ANCA陽性為特征的自身免疫性疾病，發病機制尚未完全明確，大部分研究認為ANCA是導致AAV發病的直接原因，ANCA可誘導中性粒細胞活化脫顆粒并釋放活性氧自由基造成組織損傷；除此之外，補體系統激活、調節性T細胞和B細胞異常、高齡以及合并嚴重的基礎疾病在AAV的發病機制中也起重要作用[11]。AAV全球發病率約9.2/百萬[12]，我國為0.25%[13]。研究發現AAV存在明顯的地域差異，如在歐洲和澳大利亞GPA的發病率明顯高于世界其他地方，而在亞洲MPA的發病率明顯增高[14]。英國以PR3-ANCA陽性和GPA為主，而在日本則以MPO-ANCA陽性和MPA更為多見[15]。本研究共確診AAV患者182例，其中MPA占84.1%，與既往研究相符[14]。
肺是AAV最常見的受累器官之一，也是影響預后的關鍵因素，且近年來隨人口老齡化趨勢加劇，AAV的發病年齡也逐漸上升。本研究中肺受累AAV占62.1%，其中70～79歲占比最高，其次是60～69歲，男女發病率相仿，患者主要分布于風濕科、呼吸與危重癥醫學科及腎內科，與既往報道一致[16]。肺受累AAV患者的癥狀無特異性，以咳嗽、咳痰、胸悶最常見；MPA、GPA和EGPA最常見的肺外受累臟器分別為腎臟、耳鼻喉和心臟；MPA發生肺泡出血、肺間質纖維化，進行性腎功能惡化的比例較高，而GPA在肺結節、空洞及非感染性實變方面較為突出，EGPA的病變具有游走性，患者常伴有發作性喘息，外周血嗜酸性粒細胞顯著增多，這些特征有助于鑒別MPA、GPA和EGPA。
本研究顯示68.1%的AAV患者至少合并1種及以上基礎疾病，以高血壓最常見，推測可能與血管壁長期在炎癥刺激下發生管腔重塑，造成局部血流動力學異常或腎素–血管緊張素–醛固酮系統異常有關。其次是糖尿病，幾乎所有AAV患者在確診后均需激素治療，這可能是導致患者繼發糖尿病的主要原因。心血管疾病、呼吸系統疾病、腦血管疾病也是AAV常見的合并癥，與既往報道相符[17]。
在實驗室檢查方面，本研究顯示超過70%肺受累AAV患者在發病時出現CRP及ESR的升高，66.4%的患者BVAS≥15分，而且BVAS≥15分的AAV患者繼發肺受累的風險增加，提示肺受累與AAV的病情活動有關，因此對炎性指標顯著異常的高齡患者應及時行胸部高分辨率CT檢查以排查肺受累情況。文獻報道肺受累AAV患者更易出現腎臟受累[18]，本研究雖未發現此趨勢，但患者中同時合并肺臟和腎臟受累者并不少見，占42.5%，提示對以呼吸道癥狀為主要表現的AAV患者需警惕腎臟損傷的發生。貧血是AAV的常見表現之一，本組中有88例患者存在貧血，中、重度貧血達38.1%，推測可能與腎性貧血、反復咯血或微血管溶血性貧血有關。組織病理學檢查是診斷AAV的金標準。本研究中有18例患者行組織病理學檢查，活檢比例偏低，但均獲得了滿意的病理結果。
近年來由于激素和環磷酰胺等免疫抑制劑的聯合使用以及CRRT、血漿置換等技術的廣泛開展，AAV患者的生存率有了明顯的提高。韓國一項單中心回顧性研究顯示1年、5年的生存率分別為96.1%和94.8%[19]，我國學者報道AAV患者的1年和5年生存率分別為86.9%和77.6%[20]。本研究中，肺受累AAV患者的1年和3年的生存率分別為78.8%和72.3%，低于上述結果。可能原因有：（1）肺受累率高，我們對肺受累組和肺未受累組患者的預后情況進行比較并繪制生存曲線，結果提示肺受累組患者的預后相對較差；（2）患者高齡且基礎疾病多；（3）重癥病例多：本研究的病例均來源于住院患者，病情相對較重，入組的22.1%患者在入院后即接受機械通氣、血漿置換等輔助治療，其中48.5%的死亡事件發生在確診后的3個月內。對不同類型AAV患者進行亞組分析發現MPA患者的預后最差，在確診后1年內的生存率明顯低于GPA和EGPA，EGPA的治療反應最好，GPA次之，與既往文獻報道相符[21]。
本研究中有29例患者在首診時被誤診為其他疾病，包括支氣管哮喘、肺結核、肺部感染等.誤診可能與以下因素有關：（1）部分肺受累AAV患者的臨床、影像學表現無特異性，臨床醫師缺乏警惕，未及時行ANCA檢測；（2）少數患者經激素治療后暫時好轉，造成疾病緩解的假象。
研究表明高齡、男性、多臟器受累、彌漫性肺泡出血、間質性肺疾病、高BVAS評分、腎功能衰竭、合并感染（肺部感染為主）是AAV患者預后不良的危險因素[22-24]。本研究對死亡組和存活組肺受累AAV患者的臨床資料進行比較，發現合并冠心病、CRP升高、多臟器（n≥3）受累、Scr≥500 μmol/L、需要有創或無創機械通氣、血漿置換、CRRT、ECMO等輔助治療以及合并肺部感染的患者預后不良風險增加，其中CRP升高、合并冠心病和肺部感染是肺受累AAV患者預后不良的獨立危險因素，與以往報道相仿[25]。研究顯示Scr≥500 μmol/L是AAV患者預后不良的獨立危險因素[26-27]，本研究據此將Scr≥500 μmol/L作為影響預后的指標納入其中，但多因素分析未顯示其與肺受累AAV的不良預后存在相關性，考慮可能與本研究中大部分（82.3%）Scr≥500 μmol/L患者在入院后即快速啟動了血漿置換或CRRT治療有關。
本研究尚存在不足之處。首先，本研究為回顧性研究，樣本量較小，且患者在確診后的治療如免疫抑制劑及激素的使用方案沒有標準化；其次，納入的病例均為住院患者，病情相對較重，發生院內感染的風險增加，病死率可能被高估；最后，未對治療后患者的復發情況進行統計分析。
綜上所述，肺受累AAV好發于老年人，以70～79歲最為多見，無明顯性別差異，臨床表現通常無特異性，影像學表現以肺間質性改變和雙肺多發結節或腫塊影為主，常同時合并多臟器受累；BVAS≥15分是AAV患者發生肺受累的獨立危險因素；肺受累AAV預后相對較差，合并冠心病、肺部感染和CRP≥10 mg/L是患者預后不良的獨立危險因素。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
抗中性粒細胞胞質抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）是一組以血清中可檢測到ANCA為特征的系統性血管炎，以小動脈、微小動脈、微小靜脈和毛細血管等小血管受累為主。AAV包括顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）、肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilia granulomatosis polyangiitis，EGPA）三種類型[1]。AAV的病因至今尚未完全明確，可能與遺傳、環境、感染或藥物等多種因素有關。研究顯示25%～80%的AAV患者可出現肺受累，其中GPA發生肺受累的機率最高，可達85%～90%，其次是EGPA，MPA相對較低[2-3]。我國一項研究表明，10年內確診的716例AAV新發病例中肺受累者有366例，占50.6%[4]。肺受累被認為是AAV病死率升高的重要因素，未經治療的AAV在1年和2年內的病死率分別可達80%和90%，而肺受累可使AAV患者的病死率升高2～4倍[5]。持續進展的肺纖維化、嚴重的肺部感染、呼吸衰竭、彌漫性肺泡出血或多臟器損傷是造成AAV患者死亡的主要原因。肺受累至今無明確的診斷標準，胸部CT依然是臨床醫師判斷肺損傷和評估預后的主要工具。由于肺受累AAV的臨床表現多樣且起病方式不一，臨床上容易漏診或誤診。為提高對AAV的認識，積累臨床診治經驗，現將我院近年收治的113例肺受累AAV及69例肺未受累AAV臨床資料進行回顧性分析如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集蘇州大學附屬第一醫院2015年1月—2020年12月確診并收入院的AAV患者的臨床資料，同一患者多次住院以初診時入院資料為準。納入標準：（1）ANCA檢測陽性［間接免疫熒光法和（或）酶聯免疫吸附法］；（2）符合2012年美國Chapel Hill會議發布的系統性血管炎命名分類法以及2022年美國風濕病學會/歐洲風濕病協會聯盟制定的分類診斷標準[6-9]；（3）胸部CT可見肺實變、磨玻璃影、胸腔積液、腫塊或結節等肺受累的表現，經免疫抑制劑治療后好轉；（4）臨床資料完整。排除標準：（1）繼發性血管炎；（2）其他已知原因（肺部感染、肺間質纖維化等）導致的肺部CT異常；（3）合并其他結締組織疾病或自身免疫性疾病；（4）臨床資料不完整或無基線CT。研究得到蘇州大學附屬第一醫院倫理委員會批準，回顧性研究豁免知情同意。
1.2 方法
根據AAV的分類標準，將肺受累AAV分為MPA、GPA、EGPA三種類型，比較不同類型血管炎的臨床、影像、實驗室檢查結果以及治療和預后的差異。根據患者有無肺受累將AAV分為肺受累組和肺未受累組，探討肺受累對AAV患者預后的影響以及AAV繼發肺受累的危險因素。根據肺受累AAV患者的存活情況分為存活組和死亡組，探討影響肺受累AAV患者預后的危險因素。采用伯明翰血管炎活動度評分（Birmingham vasculitis activity score，BVAS）第3版對疾病的活動性進行評估，量表總分為63分，評分≥15分提示疾病處于活動期[10]。
1.3 統計學方法
采用SPSS 22.0統計軟件，計量資料使用K-S正態檢驗，正態分布用均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；非正態分布用中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示，多組間比較采用Kruskal-Walis H檢驗；計數資料用例數或百分比表示，采用χ2檢驗；采用二分類Logistic回歸進行危險因素分析；Kaplan-Meier統計累積生存時間。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 肺受累AAV的臨床特征及不同分型的比較
2.1.1 基線資料
共收集113例肺受累AAV患者的病例資料（MPA 86例，GPA 21例，EGPA 6例）；包括男57例、女56例；年齡15～90歲，平均（67±11）歲，以70～79歲最為多見，其次是60～69歲；患者主要分布于風濕科（36.3%）、呼吸與危重癥醫學科（23.0%）和腎內科（21.2%）等8個科室；有77例患者合并至少1種基礎疾病。肺受累AAV患者的年齡及合并疾病譜分布見表1。
表1
肺受累AAV患者年齡及合并疾病譜分布情況（例）
2.1.2 臨床表現
三種類型AAV發生肺受累時的臨床表現無特異性，以咳嗽（75.2%）、咳痰（64.6%）、胸悶（49.6%）、咯血（26.5%）最常見。EGPA患者發作性喘息和關節痛的發生率較其他兩型明顯升高，而MPA患者更易出現雙下肢水腫（P<0.05）。
2.1.3 各臟器受累情況
73例患者至少合并1種及以上的肺外臟器受累，最常見的受累臟器為腎臟，其次是心臟及神經系統。MPA、GPA和EGPA最常見的肺外受累臟器分別為腎臟、耳鼻喉和心臟（圖1）。
圖1
不同類型AAV肺外臟器的受累情況
2.1.4 影像學表現
磨玻璃影40例，結節/腫塊影44例，肺實變35例，胸腔積液48例，網格狀影47例，蜂窩狀改變27例，肺氣腫33例，支氣管擴張25例，胸膜增厚47例，縱隔淋巴結腫大43例，肺結節伴空洞樣改變7例，鼻竇炎14例。對不同類型AAV進行統計分析，結果顯示MPA以肺間質性改變為主，病灶多位于雙肺下葉和外側帶，早期多表現為雙肺廣泛的磨玻璃影，后逐漸進展為網格狀影和蜂窩狀改變；GPA多表現為雙肺散在的結節或腫塊影，部分可見空洞；EGPA的肺部影像表現無明顯特異性，但易合并鼻竇炎癥（P<0.05）。典型表現見圖2。
圖2
肺受累AAV常見的胸部影像學表現
a. 結節伴空洞；b. 磨玻璃影；c. 實變影伴胸腔積液；d. 支氣管擴張；e. 彌漫性肺泡出血伴胸腔積液；f. 胸膜增厚；g. 網格影伴蜂窩狀改變；h. 纖維瘢痕。
2.1.5 實驗室檢查
113例患者ANCA檢測均陽性，包括p-ANCA陽性95例，c-ANCA陽性18例；其中MPA患者p-ANCA檢測均陽性，而GPA患者中c-ANCA陽性17例，p-ANCA陽性4例，EGPA中除1例患者c-ANCA陽性外，其余均表現為p-ANCA陽性。貧血88例，其中中、重度貧血占38.1%；白細胞升高49例，血小板升高36例，C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）升高81例，紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）升高88例，血肌酐（serum creatinine，Scr）升高48例，低蛋白血癥52例，BVAS評分≥15分75例。對三組AAV的實驗室數據進行對比分析，MPA患者Scr、尿素氮水平以及EGPA患者外周血嗜酸性粒細胞計數較另外兩型明顯升高（P<0.05）。
2.1.6 病理結果
113例AAV中有18例行組織病理學檢查，結果發現MPA主要表現為小血管的炎性、纖維素性壞死；EGPA病灶部位可見大量嗜酸性粒細胞浸潤；GPA以局灶性、壞死性的肉芽腫性炎多見。4例MPA累及腎臟，鏡下表現為局灶增生性腎小球腎炎和新月體性腎小球腎炎。
2.1.7 誤診情況
29例患者在首診時被誤診，包括難治性哮喘2例，肺結核4例，肺部感染21例，肺惡性腫瘤2例。
2.1.8 治療及預后
32例患者單用糖皮質激素（簡稱激素），72例采用激素聯合免疫抑制劑治療，19例采用激素沖擊治療（劑量為300～500 mg，持續3～5 d），25例患者在藥物治療的基礎上聯合其他輔助治療，包括連續腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）20例、有創機械通氣8例、高流量吸氧4例、血漿置換3例、無創機械通氣1例、體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）1例。截至2021年12月31日，患者隨訪的中位時間為36.5個月，死亡33例。直接死亡原因包括急性呼吸衰竭、腎功能衰竭、肺部感染、心肌梗死等。對隨訪期間不同類型AAV患者的生存情況進行統計，MPA、GPA、EGPA患者1年生存率分別為73.3%、95.2%、100% ，可見MPA患者的1年生存率低于GPA和EGPA（P<0.05）。
2.2 肺受累AAV和肺未受累AAV患者基線資料比較及危險因素分析
共收集69例肺未受累AAV患者的臨床資料，其中p-ANCA陽性56例，c-ANCA陽性13例。與肺受累AAV比較，兩組在發病年齡、性別、吸煙史、基礎疾病、ANCA類型、SCr、ESR、CRP、激素及免疫抑制劑的使用等方面差異均無統計學意義，但在補體C3或C4下降、BVAS≥15分、ANCA滴度方面肺受累組患者比例明顯高于肺未受累組（P<0.05）。將上述因素納入單因素和多因素分析，結果顯示BVAS≥15分是AAV患者發生肺受累的獨立危險因素（表2）。
表2
AAV發生肺受累危險因素單因素和多因素分析
2.3 肺受累組與肺未受累組AAV患者預后情況比較
182例AAV患者均完成隨訪，期間肺受累組死亡33例（16例在發病3個月內死亡），肺未受累組死亡7例，病死率差異有統計學意義（29.2%比10.1%，P=0.003）。使用Kaplan-Meier繪制生存曲線，可見肺受累AAV患者在1年內的死亡風險明顯增加（Log rank=7.993，P=0.005），結果見圖3。
圖3
肺受累組和肺未受累組患者的1年累積生存率比較
2.4 隨訪至發病1年時肺受累AAV 死亡組與存活組基線資料比較及危險因素分析
根據隨訪至發病1年時的患者預后，將113例肺受累AAV分為死亡組（n=24）與存活組（n=89）。死亡組合并冠心病、臟器受累≥3種、Scr≥500 μmol/L、CRP≥10 mg/L、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）≤90 g/L、BVAS≥15分、需要機械通氣（特指有創或無創機械通氣、血漿置換、CRRT、ECMO等）以及繼發肺部感染的患者比例較存活組明顯增高（P<0.05；表3）。單因素和多因素分析結果顯示合并冠心病、繼發肺部感染和CRP≥10 mg/L是肺受累AAV患者預后不良的獨立危險因素（表4）。
表3
肺受累AAV死亡組和存活組基線資料比較［例（%）］
表4
肺受累AAV 預后不良因素單因素和多因素分析
3 討論
AAV是一種少見的、以ANCA陽性為特征的自身免疫性疾病，發病機制尚未完全明確，大部分研究認為ANCA是導致AAV發病的直接原因，ANCA可誘導中性粒細胞活化脫顆粒并釋放活性氧自由基造成組織損傷；除此之外，補體系統激活、調節性T細胞和B細胞異常、高齡以及合并嚴重的基礎疾病在AAV的發病機制中也起重要作用[11]。AAV全球發病率約9.2/百萬[12]，我國為0.25%[13]。研究發現AAV存在明顯的地域差異，如在歐洲和澳大利亞GPA的發病率明顯高于世界其他地方，而在亞洲MPA的發病率明顯增高[14]。英國以PR3-ANCA陽性和GPA為主，而在日本則以MPO-ANCA陽性和MPA更為多見[15]。本研究共確診AAV患者182例，其中MPA占84.1%，與既往研究相符[14]。
肺是AAV最常見的受累器官之一，也是影響預后的關鍵因素，且近年來隨人口老齡化趨勢加劇，AAV的發病年齡也逐漸上升。本研究中肺受累AAV占62.1%，其中70～79歲占比最高，其次是60～69歲，男女發病率相仿，患者主要分布于風濕科、呼吸與危重癥醫學科及腎內科，與既往報道一致[16]。肺受累AAV患者的癥狀無特異性，以咳嗽、咳痰、胸悶最常見；MPA、GPA和EGPA最常見的肺外受累臟器分別為腎臟、耳鼻喉和心臟；MPA發生肺泡出血、肺間質纖維化，進行性腎功能惡化的比例較高，而GPA在肺結節、空洞及非感染性實變方面較為突出，EGPA的病變具有游走性，患者常伴有發作性喘息，外周血嗜酸性粒細胞顯著增多，這些特征有助于鑒別MPA、GPA和EGPA。
本研究顯示68.1%的AAV患者至少合并1種及以上基礎疾病，以高血壓最常見，推測可能與血管壁長期在炎癥刺激下發生管腔重塑，造成局部血流動力學異常或腎素–血管緊張素–醛固酮系統異常有關。其次是糖尿病，幾乎所有AAV患者在確診后均需激素治療，這可能是導致患者繼發糖尿病的主要原因。心血管疾病、呼吸系統疾病、腦血管疾病也是AAV常見的合并癥，與既往報道相符[17]。
在實驗室檢查方面，本研究顯示超過70%肺受累AAV患者在發病時出現CRP及ESR的升高，66.4%的患者BVAS≥15分，而且BVAS≥15分的AAV患者繼發肺受累的風險增加，提示肺受累與AAV的病情活動有關，因此對炎性指標顯著異常的高齡患者應及時行胸部高分辨率CT檢查以排查肺受累情況。文獻報道肺受累AAV患者更易出現腎臟受累[18]，本研究雖未發現此趨勢，但患者中同時合并肺臟和腎臟受累者并不少見，占42.5%，提示對以呼吸道癥狀為主要表現的AAV患者需警惕腎臟損傷的發生。貧血是AAV的常見表現之一，本組中有88例患者存在貧血，中、重度貧血達38.1%，推測可能與腎性貧血、反復咯血或微血管溶血性貧血有關。組織病理學檢查是診斷AAV的金標準。本研究中有18例患者行組織病理學檢查，活檢比例偏低，但均獲得了滿意的病理結果。
近年來由于激素和環磷酰胺等免疫抑制劑的聯合使用以及CRRT、血漿置換等技術的廣泛開展，AAV患者的生存率有了明顯的提高。韓國一項單中心回顧性研究顯示1年、5年的生存率分別為96.1%和94.8%[19]，我國學者報道AAV患者的1年和5年生存率分別為86.9%和77.6%[20]。本研究中，肺受累AAV患者的1年和3年的生存率分別為78.8%和72.3%，低于上述結果。可能原因有：（1）肺受累率高，我們對肺受累組和肺未受累組患者的預后情況進行比較并繪制生存曲線，結果提示肺受累組患者的預后相對較差；（2）患者高齡且基礎疾病多；（3）重癥病例多：本研究的病例均來源于住院患者，病情相對較重，入組的22.1%患者在入院后即接受機械通氣、血漿置換等輔助治療，其中48.5%的死亡事件發生在確診后的3個月內。對不同類型AAV患者進行亞組分析發現MPA患者的預后最差，在確診后1年內的生存率明顯低于GPA和EGPA，EGPA的治療反應最好，GPA次之，與既往文獻報道相符[21]。
本研究中有29例患者在首診時被誤診為其他疾病，包括支氣管哮喘、肺結核、肺部感染等.誤診可能與以下因素有關：（1）部分肺受累AAV患者的臨床、影像學表現無特異性，臨床醫師缺乏警惕，未及時行ANCA檢測；（2）少數患者經激素治療后暫時好轉，造成疾病緩解的假象。
研究表明高齡、男性、多臟器受累、彌漫性肺泡出血、間質性肺疾病、高BVAS評分、腎功能衰竭、合并感染（肺部感染為主）是AAV患者預后不良的危險因素[22-24]。本研究對死亡組和存活組肺受累AAV患者的臨床資料進行比較，發現合并冠心病、CRP升高、多臟器（n≥3）受累、Scr≥500 μmol/L、需要有創或無創機械通氣、血漿置換、CRRT、ECMO等輔助治療以及合并肺部感染的患者預后不良風險增加，其中CRP升高、合并冠心病和肺部感染是肺受累AAV患者預后不良的獨立危險因素，與以往報道相仿[25]。研究顯示Scr≥500 μmol/L是AAV患者預后不良的獨立危險因素[26-27]，本研究據此將Scr≥500 μmol/L作為影響預后的指標納入其中，但多因素分析未顯示其與肺受累AAV的不良預后存在相關性，考慮可能與本研究中大部分（82.3%）Scr≥500 μmol/L患者在入院后即快速啟動了血漿置換或CRRT治療有關。
本研究尚存在不足之處。首先，本研究為回顧性研究，樣本量較小，且患者在確診后的治療如免疫抑制劑及激素的使用方案沒有標準化；其次，納入的病例均為住院患者，病情相對較重，發生院內感染的風險增加，病死率可能被高估；最后，未對治療后患者的復發情況進行統計分析。
綜上所述，肺受累AAV好發于老年人，以70～79歲最為多見，無明顯性別差異，臨床表現通常無特異性，影像學表現以肺間質性改變和雙肺多發結節或腫塊影為主，常同時合并多臟器受累；BVAS≥15分是AAV患者發生肺受累的獨立危險因素；肺受累AAV預后相對較差，合并冠心病、肺部感染和CRP≥10 mg/L是患者預后不良的獨立危險因素。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
