引用本文： 劉玉, 張嘉瑞, 羅遠明, 魏海龍, 葛慧青, 劉輝國, 張建初, 潘頻華, 李先華, 周暉, 謝秀芳, 程麗娜, 易夢秋, 周宸, 阿地拉·艾力, 彭麗閣, 蒲佳琪, 劉亮, 張小紅, 馮海沜, 周海霞, 易群. 慢性阻塞性肺疾病急性加重合并社區獲得性肺炎短期死亡及不良結局預測模型的驗證研究. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(3): 159-167. doi: 10.7507/1671-6205.202301013 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種常見的慢性呼吸系統疾病，2019年的中國疾病負擔結果顯示，慢阻肺已居我國居民死亡病因的第3位 [1]。慢阻肺急性加重是慢阻肺患者住院和死亡的重要原因，住院死亡率可達7.52%[2]。社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是慢阻肺急性加重住院患者的常見合并癥，研究提示慢阻肺急性加重合并CAP患者較單純慢阻肺急性加重患者不良結局明顯增多，包括機械通氣、重癥加強治療病房（intensive care unit，ICU）入住、住院時間延長、急性加重再入院及院內死亡等[3–8]，給個人、家庭和社會造成嚴重的疾病負擔。對慢阻肺急性加重合并CAP的住院患者進行早期準確的預后評估有利于指導治療策略的選擇及合理分配醫療資源，并希望通過對高危患者的及時干預改善其預后。
目前，針對慢阻肺急性加重患者和CAP患者均有一些預后預測模型，比如慢阻肺急性加重患者常用的預后模型有BAP-65評分和DECAF評分，CAP患者常用的預后模型有CURB-65評分和肺炎嚴重程度評分（pneumonia severity index，PSI）。以上4種評分均在內部及外部驗證隊列中顯示出良好的性能[9]。但是鑒于臨床實踐中，慢阻肺急性加重和CAP常合并存在，目前尚缺乏經過驗證的適合這一人群的預后評估模型。本研究通過多中心、大樣本的回顧性研究，評估和比較了BAP-65、CURB-65、DECAF和PSI 4種臨床預后評分在預測慢阻肺急性加重合并CAP住院患者30天內死亡和不良結局方面的效能，并同時探討了這類患者短期死亡的危險因素。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究對象來源于由四川大學華西醫院牽頭的一項全國、多中心的慢阻肺急性加重住院患者的注冊登記研究（簡稱MAGNET研究）。該注冊登記研究前瞻性連續納入了國內10 家大型綜合三甲醫院（四川大學華西醫院、廣州醫科大學附屬第一醫院、中南大學湘雅醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院、浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院、樂山市人民醫院、九江市第一人民醫院、成都大學附屬醫院、內江市第一人民醫院）2017年9月—2021年7月因慢阻肺急性加重住院治療的患者，收集患者入院時的基本情況、癥狀及體征、相關實驗室檢查及影像結果、治療措施及預后等臨床資料，并隨訪患者的預后。本研究從上述注冊登記研究納入的慢阻肺急性加重患者中篩選出合并CAP診斷的患者，對其臨床資料進行回顧性分析。慢阻肺急性加重和CAP的診斷經過兩位經驗豐富的臨床專家復核。參照中華醫學會呼吸病學分會制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）》作為慢阻肺急性加重的診斷標準。CAP的診斷標準參照《中國成人社區獲得性肺炎指南（2016版）》。研究對象入選標準為：① 因慢阻肺急性加重就診的住院患者；② 同時符合CAP診斷標準；③ 年齡>40歲。排除標準：① 住院時間<48 h；② 缺乏入院后30天隨訪資料或臨床資料不完整。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理分委會批準（2019年審1056號），并獲得中國臨床試驗注冊中心編號：ChiCTR2100044625。
1.2 方法
1.2.1 資料收集
收集患者入院時的基本情況，包括年齡、性別、體質指數、吸煙史等；合并癥，包括高血壓、糖尿病、心血管疾病、支氣管擴張、慢性肺源性心臟病、心力衰竭、惡性腫瘤等；入院時的癥狀及體征，包括胸痛、呼吸困難、意識障礙、脈率、收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、呼吸頻率等；相關實驗室指標及影像結果（入院后首次結果），包括血紅蛋白、白細胞計數、嗜酸性粒細胞百分比、心肌標志物、尿素氮、血氣分析及胸部CT結果等；不良預后，包括30天內接受有創機械通氣、入住ICU和全因死亡。
1.2.2 分組
將患者按照入院起至第30天是否死亡分為死亡組和生存組進行病例對照研究。比較兩組患者入院時基礎情況、合并癥、相關輔助檢查及預后等指標的差異。
1.2.3 預后預測模型評分
基于納入的慢阻肺急性加重合并CAP患者入院時的臨床資料，分別采用BAP-65、DECAF、CURB-65和PSI評分4種量表回顧性對患者進行評分及危險分級。 4種評分量表納入的因素和評分標準如下。
（1）BAP-65評分包括血尿素氮≥7 mmol/L、意識狀態改變、脈率≥109 次/min和年齡>65歲以上4個危險因素，根據年齡及風險因素分為Ⅰ～Ⅴ級，為便于模型間的比較，將Ⅰ～Ⅴ級分別賦予1～5分繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線。
（2）DECAF評分包括呼吸困難程度、嗜酸性粒細胞減少（<0.05×109/L）、酸中毒（pH<7.3）、合并肺實變和心房顫動5個危險因素，DECAF評分中的呼吸困難程度采用擴展的英國醫學委員會呼吸困難量表進行評價。呼吸困難根據程度賦予1分或2分，其余4項各為1分，其中，低風險為0～1分，中風險為2分，高風險為≥3分。
（3）CURB-65評分包括年齡≥65歲、意識錯亂、收縮壓<90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓<60 mm Hg、呼吸頻率≥30次/min和血尿素氮>7 mmol/L共5個因素，每一個因素為1分，其中，低風險為0～1分，中風險為2分，高風險為≥3分。
（4）PSI評分有20個變量，包括人口學因素{年齡［男性，多少歲即多少分；女性，計為（年齡–10）分］，護理院居住（10分）}、基礎疾病［腫瘤（30分）、肝病（20分）、充血性心力衰竭（10分）、腎臟病（10分）、腦血管疾病（10分）］、異常體格檢查［神志改變（20分）、呼吸≥30次/min（20分）、收縮壓<90 mm Hg（20分）、體溫<35 ℃或≥40 ℃（15分）、脈率≥125次/min（10分）］和輔助檢查結果［pH<7.35（30分）、血尿素氮≥30 mg/dL（20分）、血清鈉<130 mmol/L（20分）、血糖≥250 mg/dL（10分）、PaO2<60 mm Hg（10分）、血細胞比容<30%（10分）、胸腔積液（10分）］。根據得出的分數，分為Ⅰ～Ⅴ級，其中，Ⅰ、Ⅱ級為評分≤70分，但Ⅰ級的年齡<50歲且無基礎疾病，Ⅲ級為71～90分，Ⅳ級為91～130分，Ⅴ級為>130分。
1.2.4 研究結局
主要研究結局是慢阻肺急性加重合并CAP患者30天內的全因死亡。次要研究結局是慢阻肺急性加重合并CAP患者 30天內相關的總體不良結局，包括全因死亡、有創機械通氣或入住ICU，發生上述三個不良結局中的任意一個及以上即定義為不良預后。
1.3 統計學方法
采用SPSS 28.0統計軟件。使用均數±標準差（
±s）表示符合正態分布的計量資料，采用獨立樣本的t檢驗進行組間比較；使用中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］表示偏態分布的計量資料，采用獨立樣本的Mann?Whitney U檢驗進行組間比較。以例（百分比）表示計數資料，采用χ2檢驗進行組間比較。基于單因素分析結果，對慢阻肺急性加重合并CAP患者30天內死亡的可能危險因素進行多因素的Logistic回歸分析，以探尋30天內死亡的獨立危險因素，計算比值比（odds ratio，OR）值及95%可信區間（confidence interval，CI）。采用ROC曲線及曲線下面積（the area under the ROC curve，AUC）來評估和比較四種量表預測短期死亡及總體不良結局的準確性，并分別計算4個量表的敏感性及特異性。采用Z檢驗兩兩比較4種量表的AUC。統計學檢驗為雙尾檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組患者臨床資料比較
MAGNET研究共納入了14007例慢阻肺急性加重住院患者，其中3375例患者合并CAP診斷并符合納入標準。納入患者中男2545例，女830例，平均年齡（73.66±10.73）歲。入院30天內，129例患者發生死亡，614例患者發生不良結局，全因死亡率為3.82%，不良結局率為18.19%。
慢阻肺急性加重合并CAP死亡組患者的年齡為（81.39±8.94）歲，明顯高于生存組［（73.35±10.68）歲，P<0.001］。在性別、體重指數、吸煙史方面的差異無統計學意義。死亡組有意識狀態改變的患者比例為41.1%，明顯高于生存組（5.9%，P<0.001）。兩組在呼吸困難、心悸、胸痛的發生率上差異無統計學意義（均P>0.05）。死亡組合并高血壓、糖尿病、腦血管疾病、慢性肺源性心臟病、心房顫動、心力衰竭、慢性腎病的比例，明顯高于生存組（均P<0.05）。兩組在合并惡性腫瘤、肺栓塞、肝臟疾病的人數比例上差異無統計學意義（均P>0.05）。死亡組患者的脈率為（95.12±20.55）次/min，明顯高于生存組的（89.85±16.60）次/min（P<0.05）；死亡組患者的平均舒張壓和動脈壓分別為（68.43±16.02）mm Hg和（88.29±16.84）mm Hg，明顯低于生存組［分別為（77.25±12.97）mm Hg和（95.19±13.50）mm Hg］（均P<0.001）。兩組患者在體溫、呼吸頻率、收縮壓上的差異無統計學意義（均P>0.05）。死亡組患者的氧分壓、白細胞計數、肌酐、尿素氮、合并胸腔積液的比例，明顯高于生存組（均P<0.05）。死亡組患者的pH值、血紅蛋白、嗜酸性粒細胞百分比、白蛋白水平均明顯低于生存組（均P<0.05）。兩組患者在二氧化碳分壓、血清鈉、肺大皰的比例及CT顯示右心室擴張的比例上差異無統計學意義（均P>0.05）。慢阻肺急性加重合并CAP死亡組的中位住院時間為17 d，明顯長于生存組（11 d，P<0.001）；接受有創機械通氣率和ICU入住率分別為43.3%和42.6%，均明顯高于生存組（7.3%，P<0.001；13.2%，P<0.001）。結果見表1。
表1
慢阻肺急性加重合并CAP患者30天內死亡組和生存組患者比較［（
）/例（%）］
2.2 慢阻肺急性加重合并CAP患者30天內全因死亡的危險因素分析
在單因素分析中發現可能與慢阻肺急性加重合并CAP患者30天內全因死亡相關的因素有：年齡、意識狀態改變，合并高血壓、糖尿病、腦血管疾病、慢性肺源性心臟病、心房顫動、心力衰竭、慢性腎病，脈率、舒張壓、平均動脈壓、pH值、氧分壓、血紅蛋白、白細胞計數、嗜酸性粒細胞百分比、血尿素氮、肌酐、白蛋白，合并胸腔積液，將以上因素納入多因素 Logistic 回歸模型，結果顯示，意識狀態改變（OR=4.809，95%CI 2.931～7.889，P<0.001）、糖尿病（OR=2.052，95%CI 1.229～3.426，P=0.006）、心房顫動（OR=1.829，95%CI 1.020～3.281，P=0.043）、慢性肺源性心臟病（OR=1.644，95%CI 1.032～2.619，P＝0.036 ）、年齡（OR=1.075，95%CI 1.045～1.106，P<0.001）、脈率（OR=1.018，95%CI 1.005～1.031，P＝0.006）、血清白蛋白（OR=0.946，95%CI 0.906～0.988，P＝0.013）、舒張壓（OR=0.942，95%CI 0.900～0.986，P＝0.010）、pH值（OR=0.031，95%CI 0.001～0.656，P＝0.026）是慢阻肺急性加重患者30天內死亡的獨立危險因素。結果見表2。
表2
慢阻肺急性加重合并CAP患者30天內全因死亡的獨立危險因素
2.3 4種預后模型的預測效能比較
使用4種預后量表對納入的慢阻肺急性加重合并CAP患者進行評分及死亡風險分級，結果見表3。ROC 曲線結果顯示CURB-65評分、BAP-65評分、DECAF評分、PSI評分在預測慢阻肺急性加重合并CAP患者30天內不良預后方面均有一定價值，預測全因死亡的AUC分別是0.780（95%CI 0.737～0.823）、0.782（95%CI 0.741～0.824）、0.614（95%CI 0.566～0.663）、0.816（95%CI 0.780～0.853），均P<0.001；預測總體不良結局的AUC分別是0.694（95%CI 0.669～0.719）、0.687（95%CI 0.663～0.712）、0.564（95%CI 0.539～0.590）、0.705（95%CI 0.682～0.728），均P<0.001（圖1、圖2及表4）。PSI評分對全因死亡及總體不良結局預測效能均最佳，DECAF評分最差。分別兩兩進行Z檢驗，結果提示，差異均有統計學意義（P<0.05）。
表3
30天內全因死亡及總體不良結局與4種預測評分的風險分級關系
圖1
4種量表預測30天內全因死亡的ROC 曲線
圖2
4種量表預測30天內不良結局的ROC曲線
表4
4種評分對于不良結局的預測效能
3 討論
國外文獻報道慢阻肺急性加重合并CAP患者住院死亡率約為11%[5]，本項在中國人群的研究發現慢阻肺急性加重合并CAP患者30天內死亡率為3.82%，低于國外人群研究結果。另一項納入1215例患者的中國研究顯示，慢阻肺合并CAP的住院死亡率2.7%[10]，與我們的研究結果接近。國內外研究一致的發現是慢阻肺急性加重合并CAP患者短期死亡率明顯高于單純慢阻肺急性加重患者[5,10]，比如MAGNET研究中單純慢阻肺急性加重患者的死亡率為1.4%，而上述提到的另一項中國患者中進行的研究發現單純慢阻肺急性加重患者住院死亡率為0.9%[10]。這提示合并CAP的慢阻肺急性加重患者預后更差，臨床實踐中應尤其關注這類患者，早期準確評估其預后以指導治療策略的選擇。
意識狀態改變、合并糖尿病、合并心房顫動、合并慢性肺源性心臟病、老齡、脈率增快、血清白蛋白降低、舒張壓降低、pH值降低在本研究中被證實為慢阻肺急性加重合并CAP患者的短期死亡的獨立危險因素，這些研究發現基本與既往在慢阻肺急性加重或CAP患者中的文獻報道一致[11–13]。另有研究認為心血管疾病[14]、嗜酸性粒細胞[15]、C反應蛋白[6]、急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ評分[6]是慢阻肺急性加重合并CAP患者死亡的危險因素。在我們的研究中，還發現了一個新的死亡預測指標，即低舒張壓，而收縮壓與慢阻肺急性加重合并CAP患者的全因死亡無關。舒張壓是臨床容易測量的指標，既往研究證實低舒張壓會增加心血管疾病患病風險及心血管疾病患者的死亡風險[16–18]，潛在的機制可能有如下兩點：一是因為冠狀動脈的血流供應主要來自于舒張期，心肌灌注嚴重依賴于舒張壓，較低的舒張壓可能導致心肌低灌注和相關的心肌損傷[19]；二是大動脈彈性下降時，其大動脈的彈性儲器作用減弱而降低舒張壓，提示這些舒張壓低的患者大動脈的僵硬程度更高，一般健康情況更差18。但是低舒張壓增加慢阻肺急性加重合并CAP患者死亡風險的具體機制尚不清楚，是否也是通過上述機制起作用尚需進一步研究。
BAP-65和DECAF評分是用于評估慢阻肺急性加重患者預后的評估模型，CURB-65和PSI評分是用于評估CAP患者預后的評估模型。對于慢阻肺急性加重合并CAP患者人群，哪種預后評估模型更優尚沒有一致的結論，且相關的研究也很少。我們的研究是第一個在慢阻肺急性加重合并CAP的住院患者中驗證和比較BAP-65、DECAF、CURB-65和PSI評分準確性的大樣本多中心研究。研究發現PSI評分預測慢阻肺急性加重合并CAP患者30天內全因死亡及總體不良結局的效能最佳，而DECAF評分最差。PSI評分最開始被開發用于評價肺炎的嚴重程度，通過人口學因素、基礎疾病、異常體格檢查和輔助檢查結果等20個參數進行預后評價。有研究表明，PSI評分也可用于預測住院慢阻肺急性加重患者的住院死亡風險，且預后能力優于CURB-65和BAP-65評分[20]，這與本研究的結果一致。本研究發現的慢阻肺急性加重合并CAP患者全因死亡的可能危險因素包括年齡、意識狀態改變、腦血管疾病、心力衰竭、慢性腎病、脈率、pH值、氧分壓、血尿素氮、胸腔積液，均包含在PSI評分的參數當中，其中年齡、意識狀態改變、脈率、pH值是獨立的危險因素。但PSI評分較其他評分相比較繁瑣，操作復雜，且有些參數臨床不易獲取，如輕癥患者可能不會進行血氣分析檢測等，一定程度限制了其在臨床中的應用。既往的研究發現DECAF評分在預測慢阻肺急性加重住院患者院內及早期死亡和對于低風險人群認定的準確性方面展示出良好的效能[21]。DECAF評分包括呼吸困難（D）、嗜酸性粒細胞減少（E）、肺實變（C）、酸中毒（A）和心房顫動（F）這 5 個易于臨床獲取的變量。但是在我們的研究人群中其預測慢阻肺急性加重合并CAP患者早期死亡及總體不良結局的準確性較差。既往研究發現該評分雖然對低風險人群的認定有很好的準確性，但對于高風險人群的劃分準確性較差，陽性似然比僅1.80[21]。預測效能較差的主要原因可能是因為該量表中呼吸困難的評估是基于慢阻肺急性加重患者穩定期的狀態，具有一定主觀性，同時這種回憶性的評分也容易造成評分的不準確。
CURB-65及BAP-65評分分別用于CAP及慢阻肺急性加重患者的預后評估，二者納入的指標很相似：CURB-65評分共5項指標，包括意識障礙，呼吸頻率，收縮壓或舒張壓，年齡和血尿素氮，《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》[22]建議使用CURB-65評分作為判斷CAP患者是否需要住院治療的標準。BAP-65評分共4項指標，包括意識狀態改變、脈率、年齡及血尿素氮，是由Tabak等[23]于2009年開發用于預測慢阻肺急性加重患者使用機械通氣的可能性及死亡風險的預后量表。這兩種評分簡單易操作，廣泛應用于臨床中，但是它們主要以年齡及生命體征作為評價標準，未結合更多的輔助檢查項目，導致預測效能有一定局限性。不少研究顯示，CURB-65評分及BAP-65評分對于慢阻肺急性加重和（或）CAP院內死亡[20-21, 24-25]或30天死亡[21]的預測效能較差，與本研究結果一致。
慢阻肺急性加重合并CAP的患者預后差，不良結局多。目前國內外有關上述4種評分對于包括有創機械通氣、入住ICU、全因死亡在內的整體不良結局預測價值比較的研究較少，僅有的研究結果尚存在爭議。有研究顯示，BAP-65比CURB-65更準確地預測慢阻肺急性加重患者需要機械通氣的風險，AUC分別為0.78比0.74[26]；也有研究表明BAP-65預測慢阻肺急性加重患者需要有創機械通氣的能力較差，AUC僅0.61[25]。根據我們研究的結果，PSI、CURB-65及BAP-65評分對于不良結局都有不錯的預測效果，其中PSI評分最佳；但DECAF評分預測效果較差。
綜上，慢阻肺急性加重合并CAP患者30天內死亡率及不良結局發生率較高，意識狀態改變、糖尿病、心房顫動、慢性肺源性心臟病、年齡、脈率、血清白蛋白、舒張壓、pH值是慢阻肺急性加重患者30天內死亡的獨立危險因素。PSI評分對慢阻肺急性加重合并CAP患者的30天內全因死亡及不良結局預測效能最佳，DECAF評分最差。但PSI評分操作比較繁瑣，因此，有待開發并驗證針對慢阻肺急性加重合并CAP患者的專屬預后評估工具，以更好指導治療策略的選擇。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種常見的慢性呼吸系統疾病，2019年的中國疾病負擔結果顯示，慢阻肺已居我國居民死亡病因的第3位 [1]。慢阻肺急性加重是慢阻肺患者住院和死亡的重要原因，住院死亡率可達7.52%[2]。社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是慢阻肺急性加重住院患者的常見合并癥，研究提示慢阻肺急性加重合并CAP患者較單純慢阻肺急性加重患者不良結局明顯增多，包括機械通氣、重癥加強治療病房（intensive care unit，ICU）入住、住院時間延長、急性加重再入院及院內死亡等[3–8]，給個人、家庭和社會造成嚴重的疾病負擔。對慢阻肺急性加重合并CAP的住院患者進行早期準確的預后評估有利于指導治療策略的選擇及合理分配醫療資源，并希望通過對高危患者的及時干預改善其預后。
目前，針對慢阻肺急性加重患者和CAP患者均有一些預后預測模型，比如慢阻肺急性加重患者常用的預后模型有BAP-65評分和DECAF評分，CAP患者常用的預后模型有CURB-65評分和肺炎嚴重程度評分（pneumonia severity index，PSI）。以上4種評分均在內部及外部驗證隊列中顯示出良好的性能[9]。但是鑒于臨床實踐中，慢阻肺急性加重和CAP常合并存在，目前尚缺乏經過驗證的適合這一人群的預后評估模型。本研究通過多中心、大樣本的回顧性研究，評估和比較了BAP-65、CURB-65、DECAF和PSI 4種臨床預后評分在預測慢阻肺急性加重合并CAP住院患者30天內死亡和不良結局方面的效能，并同時探討了這類患者短期死亡的危險因素。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究對象來源于由四川大學華西醫院牽頭的一項全國、多中心的慢阻肺急性加重住院患者的注冊登記研究（簡稱MAGNET研究）。該注冊登記研究前瞻性連續納入了國內10 家大型綜合三甲醫院（四川大學華西醫院、廣州醫科大學附屬第一醫院、中南大學湘雅醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院、浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院、樂山市人民醫院、九江市第一人民醫院、成都大學附屬醫院、內江市第一人民醫院）2017年9月—2021年7月因慢阻肺急性加重住院治療的患者，收集患者入院時的基本情況、癥狀及體征、相關實驗室檢查及影像結果、治療措施及預后等臨床資料，并隨訪患者的預后。本研究從上述注冊登記研究納入的慢阻肺急性加重患者中篩選出合并CAP診斷的患者，對其臨床資料進行回顧性分析。慢阻肺急性加重和CAP的診斷經過兩位經驗豐富的臨床專家復核。參照中華醫學會呼吸病學分會制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）》作為慢阻肺急性加重的診斷標準。CAP的診斷標準參照《中國成人社區獲得性肺炎指南（2016版）》。研究對象入選標準為：① 因慢阻肺急性加重就診的住院患者；② 同時符合CAP診斷標準；③ 年齡>40歲。排除標準：① 住院時間<48 h；② 缺乏入院后30天隨訪資料或臨床資料不完整。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理分委會批準（2019年審1056號），并獲得中國臨床試驗注冊中心編號：ChiCTR2100044625。
1.2 方法
1.2.1 資料收集
收集患者入院時的基本情況，包括年齡、性別、體質指數、吸煙史等；合并癥，包括高血壓、糖尿病、心血管疾病、支氣管擴張、慢性肺源性心臟病、心力衰竭、惡性腫瘤等；入院時的癥狀及體征，包括胸痛、呼吸困難、意識障礙、脈率、收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、呼吸頻率等；相關實驗室指標及影像結果（入院后首次結果），包括血紅蛋白、白細胞計數、嗜酸性粒細胞百分比、心肌標志物、尿素氮、血氣分析及胸部CT結果等；不良預后，包括30天內接受有創機械通氣、入住ICU和全因死亡。
1.2.2 分組
將患者按照入院起至第30天是否死亡分為死亡組和生存組進行病例對照研究。比較兩組患者入院時基礎情況、合并癥、相關輔助檢查及預后等指標的差異。
1.2.3 預后預測模型評分
基于納入的慢阻肺急性加重合并CAP患者入院時的臨床資料，分別采用BAP-65、DECAF、CURB-65和PSI評分4種量表回顧性對患者進行評分及危險分級。 4種評分量表納入的因素和評分標準如下。
（1）BAP-65評分包括血尿素氮≥7 mmol/L、意識狀態改變、脈率≥109 次/min和年齡>65歲以上4個危險因素，根據年齡及風險因素分為Ⅰ～Ⅴ級，為便于模型間的比較，將Ⅰ～Ⅴ級分別賦予1～5分繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線。
（2）DECAF評分包括呼吸困難程度、嗜酸性粒細胞減少（<0.05×109/L）、酸中毒（pH<7.3）、合并肺實變和心房顫動5個危險因素，DECAF評分中的呼吸困難程度采用擴展的英國醫學委員會呼吸困難量表進行評價。呼吸困難根據程度賦予1分或2分，其余4項各為1分，其中，低風險為0～1分，中風險為2分，高風險為≥3分。
（3）CURB-65評分包括年齡≥65歲、意識錯亂、收縮壓<90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓<60 mm Hg、呼吸頻率≥30次/min和血尿素氮>7 mmol/L共5個因素，每一個因素為1分，其中，低風險為0～1分，中風險為2分，高風險為≥3分。
（4）PSI評分有20個變量，包括人口學因素{年齡［男性，多少歲即多少分；女性，計為（年齡–10）分］，護理院居住（10分）}、基礎疾病［腫瘤（30分）、肝病（20分）、充血性心力衰竭（10分）、腎臟病（10分）、腦血管疾病（10分）］、異常體格檢查［神志改變（20分）、呼吸≥30次/min（20分）、收縮壓<90 mm Hg（20分）、體溫<35 ℃或≥40 ℃（15分）、脈率≥125次/min（10分）］和輔助檢查結果［pH<7.35（30分）、血尿素氮≥30 mg/dL（20分）、血清鈉<130 mmol/L（20分）、血糖≥250 mg/dL（10分）、PaO2<60 mm Hg（10分）、血細胞比容<30%（10分）、胸腔積液（10分）］。根據得出的分數，分為Ⅰ～Ⅴ級，其中，Ⅰ、Ⅱ級為評分≤70分，但Ⅰ級的年齡<50歲且無基礎疾病，Ⅲ級為71～90分，Ⅳ級為91～130分，Ⅴ級為>130分。
1.2.4 研究結局
主要研究結局是慢阻肺急性加重合并CAP患者30天內的全因死亡。次要研究結局是慢阻肺急性加重合并CAP患者 30天內相關的總體不良結局，包括全因死亡、有創機械通氣或入住ICU，發生上述三個不良結局中的任意一個及以上即定義為不良預后。
1.3 統計學方法
采用SPSS 28.0統計軟件。使用均數±標準差（±s）表示符合正態分布的計量資料，采用獨立樣本的t檢驗進行組間比較；使用中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］表示偏態分布的計量資料，采用獨立樣本的Mann?Whitney U檢驗進行組間比較。以例（百分比）表示計數資料，采用χ2檢驗進行組間比較。基于單因素分析結果，對慢阻肺急性加重合并CAP患者30天內死亡的可能危險因素進行多因素的Logistic回歸分析，以探尋30天內死亡的獨立危險因素，計算比值比（odds ratio，OR）值及95%可信區間（confidence interval，CI）。采用ROC曲線及曲線下面積（the area under the ROC curve，AUC）來評估和比較四種量表預測短期死亡及總體不良結局的準確性，并分別計算4個量表的敏感性及特異性。采用Z檢驗兩兩比較4種量表的AUC。統計學檢驗為雙尾檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組患者臨床資料比較
MAGNET研究共納入了14007例慢阻肺急性加重住院患者，其中3375例患者合并CAP診斷并符合納入標準。納入患者中男2545例，女830例，平均年齡（73.66±10.73）歲。入院30天內，129例患者發生死亡，614例患者發生不良結局，全因死亡率為3.82%，不良結局率為18.19%。
慢阻肺急性加重合并CAP死亡組患者的年齡為（81.39±8.94）歲，明顯高于生存組［（73.35±10.68）歲，P<0.001］。在性別、體重指數、吸煙史方面的差異無統計學意義。死亡組有意識狀態改變的患者比例為41.1%，明顯高于生存組（5.9%，P<0.001）。兩組在呼吸困難、心悸、胸痛的發生率上差異無統計學意義（均P>0.05）。死亡組合并高血壓、糖尿病、腦血管疾病、慢性肺源性心臟病、心房顫動、心力衰竭、慢性腎病的比例，明顯高于生存組（均P<0.05）。兩組在合并惡性腫瘤、肺栓塞、肝臟疾病的人數比例上差異無統計學意義（均P>0.05）。死亡組患者的脈率為（95.12±20.55）次/min，明顯高于生存組的（89.85±16.60）次/min（P<0.05）；死亡組患者的平均舒張壓和動脈壓分別為（68.43±16.02）mm Hg和（88.29±16.84）mm Hg，明顯低于生存組［分別為（77.25±12.97）mm Hg和（95.19±13.50）mm Hg］（均P<0.001）。兩組患者在體溫、呼吸頻率、收縮壓上的差異無統計學意義（均P>0.05）。死亡組患者的氧分壓、白細胞計數、肌酐、尿素氮、合并胸腔積液的比例，明顯高于生存組（均P<0.05）。死亡組患者的pH值、血紅蛋白、嗜酸性粒細胞百分比、白蛋白水平均明顯低于生存組（均P<0.05）。兩組患者在二氧化碳分壓、血清鈉、肺大皰的比例及CT顯示右心室擴張的比例上差異無統計學意義（均P>0.05）。慢阻肺急性加重合并CAP死亡組的中位住院時間為17 d，明顯長于生存組（11 d，P<0.001）；接受有創機械通氣率和ICU入住率分別為43.3%和42.6%，均明顯高于生存組（7.3%，P<0.001；13.2%，P<0.001）。結果見表1。
表1
慢阻肺急性加重合并CAP患者30天內死亡組和生存組患者比較［（）/例（%）］
2.2 慢阻肺急性加重合并CAP患者30天內全因死亡的危險因素分析
在單因素分析中發現可能與慢阻肺急性加重合并CAP患者30天內全因死亡相關的因素有：年齡、意識狀態改變，合并高血壓、糖尿病、腦血管疾病、慢性肺源性心臟病、心房顫動、心力衰竭、慢性腎病，脈率、舒張壓、平均動脈壓、pH值、氧分壓、血紅蛋白、白細胞計數、嗜酸性粒細胞百分比、血尿素氮、肌酐、白蛋白，合并胸腔積液，將以上因素納入多因素 Logistic 回歸模型，結果顯示，意識狀態改變（OR=4.809，95%CI 2.931～7.889，P<0.001）、糖尿病（OR=2.052，95%CI 1.229～3.426，P=0.006）、心房顫動（OR=1.829，95%CI 1.020～3.281，P=0.043）、慢性肺源性心臟病（OR=1.644，95%CI 1.032～2.619，P＝0.036 ）、年齡（OR=1.075，95%CI 1.045～1.106，P<0.001）、脈率（OR=1.018，95%CI 1.005～1.031，P＝0.006）、血清白蛋白（OR=0.946，95%CI 0.906～0.988，P＝0.013）、舒張壓（OR=0.942，95%CI 0.900～0.986，P＝0.010）、pH值（OR=0.031，95%CI 0.001～0.656，P＝0.026）是慢阻肺急性加重患者30天內死亡的獨立危險因素。結果見表2。
表2
慢阻肺急性加重合并CAP患者30天內全因死亡的獨立危險因素
2.3 4種預后模型的預測效能比較
使用4種預后量表對納入的慢阻肺急性加重合并CAP患者進行評分及死亡風險分級，結果見表3。ROC 曲線結果顯示CURB-65評分、BAP-65評分、DECAF評分、PSI評分在預測慢阻肺急性加重合并CAP患者30天內不良預后方面均有一定價值，預測全因死亡的AUC分別是0.780（95%CI 0.737～0.823）、0.782（95%CI 0.741～0.824）、0.614（95%CI 0.566～0.663）、0.816（95%CI 0.780～0.853），均P<0.001；預測總體不良結局的AUC分別是0.694（95%CI 0.669～0.719）、0.687（95%CI 0.663～0.712）、0.564（95%CI 0.539～0.590）、0.705（95%CI 0.682～0.728），均P<0.001（圖1、圖2及表4）。PSI評分對全因死亡及總體不良結局預測效能均最佳，DECAF評分最差。分別兩兩進行Z檢驗，結果提示，差異均有統計學意義（P<0.05）。
表3
30天內全因死亡及總體不良結局與4種預測評分的風險分級關系
圖1
4種量表預測30天內全因死亡的ROC 曲線
圖2
4種量表預測30天內不良結局的ROC曲線
表4
4種評分對于不良結局的預測效能
3 討論
國外文獻報道慢阻肺急性加重合并CAP患者住院死亡率約為11%[5]，本項在中國人群的研究發現慢阻肺急性加重合并CAP患者30天內死亡率為3.82%，低于國外人群研究結果。另一項納入1215例患者的中國研究顯示，慢阻肺合并CAP的住院死亡率2.7%[10]，與我們的研究結果接近。國內外研究一致的發現是慢阻肺急性加重合并CAP患者短期死亡率明顯高于單純慢阻肺急性加重患者[5,10]，比如MAGNET研究中單純慢阻肺急性加重患者的死亡率為1.4%，而上述提到的另一項中國患者中進行的研究發現單純慢阻肺急性加重患者住院死亡率為0.9%[10]。這提示合并CAP的慢阻肺急性加重患者預后更差，臨床實踐中應尤其關注這類患者，早期準確評估其預后以指導治療策略的選擇。
意識狀態改變、合并糖尿病、合并心房顫動、合并慢性肺源性心臟病、老齡、脈率增快、血清白蛋白降低、舒張壓降低、pH值降低在本研究中被證實為慢阻肺急性加重合并CAP患者的短期死亡的獨立危險因素，這些研究發現基本與既往在慢阻肺急性加重或CAP患者中的文獻報道一致[11–13]。另有研究認為心血管疾病[14]、嗜酸性粒細胞[15]、C反應蛋白[6]、急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ評分[6]是慢阻肺急性加重合并CAP患者死亡的危險因素。在我們的研究中，還發現了一個新的死亡預測指標，即低舒張壓，而收縮壓與慢阻肺急性加重合并CAP患者的全因死亡無關。舒張壓是臨床容易測量的指標，既往研究證實低舒張壓會增加心血管疾病患病風險及心血管疾病患者的死亡風險[16–18]，潛在的機制可能有如下兩點：一是因為冠狀動脈的血流供應主要來自于舒張期，心肌灌注嚴重依賴于舒張壓，較低的舒張壓可能導致心肌低灌注和相關的心肌損傷[19]；二是大動脈彈性下降時，其大動脈的彈性儲器作用減弱而降低舒張壓，提示這些舒張壓低的患者大動脈的僵硬程度更高，一般健康情況更差18。但是低舒張壓增加慢阻肺急性加重合并CAP患者死亡風險的具體機制尚不清楚，是否也是通過上述機制起作用尚需進一步研究。
BAP-65和DECAF評分是用于評估慢阻肺急性加重患者預后的評估模型，CURB-65和PSI評分是用于評估CAP患者預后的評估模型。對于慢阻肺急性加重合并CAP患者人群，哪種預后評估模型更優尚沒有一致的結論，且相關的研究也很少。我們的研究是第一個在慢阻肺急性加重合并CAP的住院患者中驗證和比較BAP-65、DECAF、CURB-65和PSI評分準確性的大樣本多中心研究。研究發現PSI評分預測慢阻肺急性加重合并CAP患者30天內全因死亡及總體不良結局的效能最佳，而DECAF評分最差。PSI評分最開始被開發用于評價肺炎的嚴重程度，通過人口學因素、基礎疾病、異常體格檢查和輔助檢查結果等20個參數進行預后評價。有研究表明，PSI評分也可用于預測住院慢阻肺急性加重患者的住院死亡風險，且預后能力優于CURB-65和BAP-65評分[20]，這與本研究的結果一致。本研究發現的慢阻肺急性加重合并CAP患者全因死亡的可能危險因素包括年齡、意識狀態改變、腦血管疾病、心力衰竭、慢性腎病、脈率、pH值、氧分壓、血尿素氮、胸腔積液，均包含在PSI評分的參數當中，其中年齡、意識狀態改變、脈率、pH值是獨立的危險因素。但PSI評分較其他評分相比較繁瑣，操作復雜，且有些參數臨床不易獲取，如輕癥患者可能不會進行血氣分析檢測等，一定程度限制了其在臨床中的應用。既往的研究發現DECAF評分在預測慢阻肺急性加重住院患者院內及早期死亡和對于低風險人群認定的準確性方面展示出良好的效能[21]。DECAF評分包括呼吸困難（D）、嗜酸性粒細胞減少（E）、肺實變（C）、酸中毒（A）和心房顫動（F）這 5 個易于臨床獲取的變量。但是在我們的研究人群中其預測慢阻肺急性加重合并CAP患者早期死亡及總體不良結局的準確性較差。既往研究發現該評分雖然對低風險人群的認定有很好的準確性，但對于高風險人群的劃分準確性較差，陽性似然比僅1.80[21]。預測效能較差的主要原因可能是因為該量表中呼吸困難的評估是基于慢阻肺急性加重患者穩定期的狀態，具有一定主觀性，同時這種回憶性的評分也容易造成評分的不準確。
CURB-65及BAP-65評分分別用于CAP及慢阻肺急性加重患者的預后評估，二者納入的指標很相似：CURB-65評分共5項指標，包括意識障礙，呼吸頻率，收縮壓或舒張壓，年齡和血尿素氮，《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》[22]建議使用CURB-65評分作為判斷CAP患者是否需要住院治療的標準。BAP-65評分共4項指標，包括意識狀態改變、脈率、年齡及血尿素氮，是由Tabak等[23]于2009年開發用于預測慢阻肺急性加重患者使用機械通氣的可能性及死亡風險的預后量表。這兩種評分簡單易操作，廣泛應用于臨床中，但是它們主要以年齡及生命體征作為評價標準，未結合更多的輔助檢查項目，導致預測效能有一定局限性。不少研究顯示，CURB-65評分及BAP-65評分對于慢阻肺急性加重和（或）CAP院內死亡[20-21, 24-25]或30天死亡[21]的預測效能較差，與本研究結果一致。
慢阻肺急性加重合并CAP的患者預后差，不良結局多。目前國內外有關上述4種評分對于包括有創機械通氣、入住ICU、全因死亡在內的整體不良結局預測價值比較的研究較少，僅有的研究結果尚存在爭議。有研究顯示，BAP-65比CURB-65更準確地預測慢阻肺急性加重患者需要機械通氣的風險，AUC分別為0.78比0.74[26]；也有研究表明BAP-65預測慢阻肺急性加重患者需要有創機械通氣的能力較差，AUC僅0.61[25]。根據我們研究的結果，PSI、CURB-65及BAP-65評分對于不良結局都有不錯的預測效果，其中PSI評分最佳；但DECAF評分預測效果較差。
綜上，慢阻肺急性加重合并CAP患者30天內死亡率及不良結局發生率較高，意識狀態改變、糖尿病、心房顫動、慢性肺源性心臟病、年齡、脈率、血清白蛋白、舒張壓、pH值是慢阻肺急性加重患者30天內死亡的獨立危險因素。PSI評分對慢阻肺急性加重合并CAP患者的30天內全因死亡及不良結局預測效能最佳，DECAF評分最差。但PSI評分操作比較繁瑣，因此，有待開發并驗證針對慢阻肺急性加重合并CAP患者的專屬預后評估工具，以更好指導治療策略的選擇。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
