引用本文： 趙燕霞, 王小軍, 劉玉霞, 虎維東, 常守鳳, 劉華. 肺炎性肌纖維母細胞瘤合并胸腔積液兩例報告. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(1): 47-52. doi: 10.7507/1671-6205.202211053 復制
炎性肌纖維母細胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）是一種罕見的間葉源性腫瘤，全球患病率為0.04%～0.7%[1]，由腫瘤性肌纖維母細胞和漿細胞、淋巴細胞及嗜酸粒細胞等炎癥細胞組成。1939年首次報道1例發生于肺部的IMT。IMT可能發生于幾乎每個器官的軟組織，通常好發于肺、腹膜后或腹盆區[1]；主要發生在兒童和青少年[1-6]；對常規化療和放療療效欠佳，手術切除是主要的治療方法[2-7]，但術后大多有局部復發傾向，少見遠處轉移。肺炎性肌纖維母細胞瘤（pulmonary inflammatory myofibroblastic tumor，PIMT）并發胸腔積液者更為罕見。在大約一半的病例中，IMT與位于2p23染色體上的間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因的重排有關[8]。本文收集甘肅省人民醫院2018—2020年明確診斷的2例PIMT合并胸腔積液患者的臨床、影像、病理等診療資料進行分析。本研究獲得甘肅省人民醫院倫理委員會批準，并獲得患者知情。
1 臨床資料
1.1 病例1
患者女，22歲，主因“間斷咳嗽1年，加重伴咳痰、胸痛10天”于2018年4月入院。既往體健。2018年4月21日胸部CT（圖1a）：右肺上葉占位，縱隔、心包及周圍血管受侵；右肺門縱隔及頸部多發腫大淋巴結，右肺散在結節；胸骨骨質破壞，考慮轉移；右側胸腔積液。腫瘤標志物肺癌五項正常。骨掃描：胸骨柄放射性分布增強（圖2a）。CT引導下經皮肺穿刺活檢病理檢查（圖2b）：瘤組織大部分區域為膠原化的纖維組織，其間可見一些束狀、交織狀排列的梭形纖維母細胞，伴淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞及組織細胞浸潤，散在碳沫沉積；免疫組織化學結果：S-100（散在+），ALK（灶+），P53（–），Desmin（灶+），CD117（–），Vimentin（+），SMA（灶+），CD34（血管內皮+），BCL-2（淋巴細胞散在+），CD99（灶+），Ki-67（index：8%）。結合臨床及免疫組織化學結果，高度考慮IMT。臨床診斷：PIMT（右上），右肺門、縱隔及頸部多發淋巴結轉移，胸骨轉移，胸腔積液（右側）明確。確診后先給予胸部外照射IMRT：6 mV，X線，PTV，DT：50.0GY2.0GY/25F。病情好轉出院。出院后于2018年9月18日復查胸部CT（圖1b）示右上肺病灶明顯縮小，但胸腔積液量較前增多。遂給予醋酸潑尼松片10 mg口服，1次/d，聯合雙氯芬酸鈉膠囊50 mg口服1次/d治療。2019年3月25日復查胸部CT（圖1c）示原發病灶明顯縮小，胸腔積液控制，病情平穩。后因頸部淋巴結腫大，B超提示雙側頸部及腹腔大血管旁淋巴異常腫大，完善正電子發射計算機體層顯像儀/X射線計算機體層攝影及淋巴結穿刺等檢查后經病理確診并發霍奇金淋巴瘤（混合細胞型），進一步于腫瘤內科規律化學治療。先后共給予ABVD方案（比柔吡星40 mg靜脈滴注d1、d15，長春新堿2 mg靜脈滴注d1、d15，博來霉素15 mg靜脈滴注d1、d15，注射用達卡巴嗪500 mg靜脈滴注d1、d15）化療12次，評估淋巴瘤完全緩解。出院后于腫瘤內科門診定期隨訪，病情平穩。2023年9月20日電話隨訪患者一般狀況良好，無特殊不適。
圖1
病例1胸部CT檢查像
a. 2018年4月21日CT；b. 2018年9月18日CT；c. 2019年3月25日CT。
圖2
病例1骨掃描檢查像（a）和經皮肺穿刺活檢病理檢查像（b）（HE×400）
1.2 病例2
患者女，55歲，主因“咳嗽伴胸痛、氣短2個月余”于2020年4月收住入院。既往體健。2020年4月16日胸部CT（圖3a）：左肺下葉占位，邊緣欠清，其內密度不均勻，增強掃描后呈不均勻強化，病灶內見多發血管影，左側中等量胸腔積液。電子支氣管鏡檢查：左肺下葉基底支炎性改變，未見明確新生物。腫瘤標志物肺癌五項正常。CT引導下經皮肺穿刺活檢病理（圖4a、b）：瘤組織由增生的胖梭形細胞構成，呈束狀及旋渦狀排列，瘤細胞核大小不一，核型欠規則，可見個別奇異核及瘤巨細胞，部分可見核仁，核分裂像少見，胞漿豐富、粉染，間質伴黏液變性，淋巴細胞、漿細胞、中性粒細胞及組織細胞浸潤；免疫組織化學結果：TTF-1（–），NapsinA（–），CK7（–），CK20（–），CK19（–），ER（–），PR（–），Her-2（0，–），Villin（–），CDX-2（–），Vimentin（+），S-100（–），CD34（–，血管內皮細胞+），STAT-6（–），CD99（弱陽性），BCL-2（–），CR（–），D2-40（+/–），SMA（–），ALK-D5F3（+），Ki-67（index：40%）；結論：左肺下葉間葉源性腫瘤。結合臨床及免疫組織化學結果，高度考慮IMT。內科胸腔鏡檢查（圖5）：左側臟層胸膜、壁層胸膜、隔胸膜可見散在臘腸樣、斑片樣改變。壁層胸膜病理活檢（圖4d）：高度考慮炎性肌纖維母細胞性腫瘤。病理組織行ALK基因檢測陽性（圖4c）。外送基因檢測：ALK基因及EML4-ALK融合基因檢測陽性。臨床診斷：PIMT（左下），ALK基因（陽性），胸膜（左側）轉移，胸腔積液（左側）明確。
圖3
病例2胸部影像學檢查像
a. 2020年4月16日CT；b. 2020年5月7日CT；c. 2020年12月16日CT；d. 2021年7月29日CT；e. 2021年9月9日CT；f. 2022年2月24日CT；g. 2022年9月5日X線；h. 2023年9月22日X線。
圖4
病例2病理檢查像
a. 2020年4月21日肺穿刺活檢病理（HE×400）；b. 2020年4月21日肺穿刺活檢病理（免疫組織化學ALK/D5F3×200）；c. 2020年4月21日肺穿刺活檢病理（ALK基因雙色探針檢測×200）；d. 2020年4月22日內科胸腔鏡下左側胸膜活檢病理（HE×200）；e. 2021年8月5日病情復發肺穿刺活檢病理（HE×400）。
圖5
病例2內科胸腔鏡鏡下像
先給予糖皮質激素（注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg靜脈滴注2次/d×3 d，后減量為40 mg靜脈滴注1次/d×3 d），聯合非甾體類消炎藥（塞來昔布膠囊0.2 g口服1次/d×6 d）對癥治療，同時內科胸腔鏡術后置管引流左側胸腔積液。1周后復查胸部CT胸腔積液明顯控制，出院后改為醋酸潑尼松片40 mg口服1次/d，聯合塞來昔布膠囊0.2 g口服1次/d鞏固治療。2020年5月7日門診復查肺部CT（圖3b）：胸腔積液增長速度控制、但原發病灶部分增大。遂予以ALK抑制劑克唑替尼膠囊200 mg 口服3次/d治療，口服激素逐漸減停。2020年12月16日門診復查胸部CT（圖3c）：胸腔積液明顯減少，左下肺腫塊明顯縮小。隨訪14個月余2021年7月29日復查胸部CT（圖3d）：原發病灶再次增大，胸腔積液增多。病情復發，再次行CT引導下經皮肺穿刺活檢。左下肺腫塊病理（圖4e）：符合PIMT，免疫組織化學染色：NapsinA（–），TTF-1（–），CK7（–），CK20（–），CKP（灶+），Vimentin（+），S-100（–），CD34（–），BCL-2（灶+），STAT-6（–），ALK-V（+），HMB-45（–），Melan-A（–），Desmin（–），MyoD1（–），myogenin（–），CD45（–），P40（–），Ki-67（index：40%）。ALK基因檢測仍然陽性。考慮克唑替尼膠囊耐藥，更換為第二代ALK抑制劑鹽酸阿來替尼膠囊600 mg口服2次/d×6個月余。期間隨訪2次復查胸部CT（圖3e、f）：病灶明顯縮小、左側胸腔積液吸收。鹽酸阿來替尼膠囊繼續口服1個月后因經濟問題于2022年3月24日自行停藥。現停藥近19個月（截至2023年9月22日），2022年9月25日、2023年9月22日當地醫院復查胸部X線正位片（圖3g、h）未見左下肺腫塊及胸腔積液復發。電話隨訪患者一般狀況佳，無咳嗽、氣促等明顯不適。
2 討論
本院收治的這兩例患者，根據咳嗽、胸痛、氣促的臨床表現，結合胸部CT影像學、病理及免疫組織化學檢查，診斷PIMT明確。針對ALK基因陽性，結合患者自身特點，制定個體化的診療方案，隨訪治療效果良好。
過去，大多數學者認為炎性假瘤是一種類腫瘤病變，為良性腫瘤。但近年來，研究發現部分炎性假瘤具有潛在惡性傾向，2020年世界衛生組織軟組織腫瘤國際組織學分類專家組已經建議將IMT定義為“由分化的肌纖維母細胞性梭形細胞組成的，常伴大量漿細胞和（或）淋巴細胞的一種腫瘤”[9]，是一種少見而獨特的間葉性腫瘤，表現為低度惡性或交界性腫瘤特點。IMT臨床癥狀往往是非特異性的，這主要與IMT所在的部位、大小及生長方式相關；實驗室檢查結果也是非特異性的，可能包括貧血、血小板增多和紅細胞沉降率升高[10]。PIMT的影像學表現缺乏特異性。根據胸部影像學，PIMT總結起來可分為三類[11]。（1）周圍性結節型：此類最為多見。（2）中心型病灶型：此類通常纖維支氣管鏡可以直接觀察到腫瘤。（3）浸潤性生長型：可呈大塊狀，生長快速，可侵犯周圍組織，并可以出現遠處轉移。本文報道的兩例患者屬于第三類，腫瘤呈單發大塊狀，出現胸骨、胸膜轉移。有個例報告病灶內部有局灶鈣化和空洞表現[12-13]，合并胸腔積液者較為罕見。龍源等[10]報道1例右側胸腔巨大IMT，初次發現時胸部CT表現為少量胸腔積液，病情進展時胸腔積液量明顯增多。金琳羚等[14]、張競等[15]報道PIMT患者合并胸腔積液發生率分別為1/10、2/12。2018年李春[16]報道1例老年女性，左上肺近胸膜侵襲性PIMT，發病初期合并左側中等量胸腔積液（部分包裹），經胸腔引流后積液量減少，9個月后復發，全身多發轉移，但胸腔積液無復發。而本文病例2復發后胸腔積液明顯增多，與李春[16]報道不一致，可能與胸腔積液是否為肺內腫塊胸膜轉移引起有關，需要進一步胸膜活檢確認胸腔積液病因。
IMT在成人中的生物學行為是高度不可預測的，發病機制及病因不明確，影像學及實驗室檢查結果缺乏特異性，導致其診斷和治療缺乏統一標準[17]。有學者認為IMT可以模擬非特異性的炎癥反應，如假性淋巴瘤、免疫球蛋白G（IgG）-4相關疾病和隱匿性機化性肺炎[5，17-20]。亦有報道認為IMT是傳染病、異常修復、EB病毒、人類皰疹病毒-8、或特殊細菌感染、外科手術后過度的炎癥反應所致，其中一些與其他惡性腫瘤或自身免疫性疾病有關[21-22]。病理結合免疫組織化學在IMT的診斷中具有重要意義，本文中兩例患者免疫組化ALK均為陽性。研究發現IMT的纖維母細胞中存在ALK的重排，這可能是IMT具有腫瘤復發特征的原因[23]。另外，研究首次證實1例肺IMT患者存在腫瘤干細胞[24]，這一發現可能為IMT提供新的病理和分子方面的基礎研究方向。肺癌干細胞樣細胞的存在可能提示IMT存在復發的可能性。
IMT的治療手段主要是手術切除，近年來由于靶向治療的進展，發現IMT患者中約有50%出現ALK重排[8]，因此推斷給予ALK靶向抑制劑可能有助于IMT的治療。有報道子宮IMT[25]、軟組織IMT[26]、膀胱IMT[27]ALK陽性，口服克唑替尼均有效。國內2022年上海市兒童醫院收治的4例ALK基因突變陽性IMT患兒，其中1例選擇腫瘤完整切除術后觀察，3例給予靶向藥物克唑替尼，總隨訪8～30個月，均存活[28]。提示克唑替尼可用于治療ALK基因突變陽性IMT，可以使腫瘤縮小和鞏固術后治療，是目前手術切除困難和復發難治性兒童IMT的良好選擇。本研究兩例患者均ALK陽性，由于經濟原因僅病例2口服ALK抑制劑克唑替尼，隨訪期間病情明顯控制，14個月余復發考慮克唑替尼耐藥，更換為第二代ALK抑制劑阿來替尼口服6個月余，病情再次得到有效控制，服用靶向藥物總隨訪21個月余有效，因經濟原因停靶向藥近19個月觀察目前尚無復發，總生存期長達41個月余。這與國外2016年報道的1例ALK陽性的胸膜IMT[29]診療效果相同，該患者初期口服ASP3026，疾病進展后口服LDK378（色瑞替尼）胸膜病變均消退顯著。提示ALK抑制劑對于ALK陽性的IMT療效顯著，明顯延長患者生存期。
另外，IMT具有潛在惡性傾向，免疫治療在PIMT治療中也有一定療效[23，30-31]。胸膜IMT是一種罕見的疾病，胸膜活檢獲取病理是確診的金標準。國內外單純胸膜IMT個案報道極少。國外2012年報道1例48歲女性胸部CT發現右上葉縱隔腫塊（6.2 cm×8.4 cm）伴右側胸腔積液[23]，美國胸科協會2010年會議論文報道1例左下葉（8.5 cm× 7 cm）腫塊合并左側大量胸腔積液[32]，兩例患者均為肺部單發巨大腫塊合并胸腔積液，外科手術切除腫塊同時行胸膜活檢，發現肺內腫塊與胸膜病理同源，明確診斷胸膜IMT。胸膜原發性IMT、胸膜轉移性IMT均可能是肺IMT患者合并胸腔積液的原因。國內報道1例胸膜IMT經內科胸腔鏡明確診斷，胸腔鏡下可見胸膜多發結節[33]；另有1例肺及胸膜腔多發IMT，左肺下及胸腔內可見多發大小不一的結節及腫塊，左側中等量胸腔積液，術中可見胸腔內膈肌及胸壁表面多發大小不一的結節及腫塊[34]。胸膜IMT鏡下圖片與本文中病例2鏡下胸膜呈臘腸樣、斑片樣改變不一致，提示胸膜IMT胸膜病變無明顯特異性[33-34]。本研究中的病例2首診經內科胸腔鏡胸膜活檢與肺腫塊活檢病理結果一致，與國外研究報道[23，32]一致，綜合考慮系PIMT胸膜轉移所致，并驗證IMT具有潛在惡性。推測IMT發生機制可能為低級別惡性腫瘤的炎癥反應失調，大量胸腔積液產生的機制包括慢性活動性炎癥、纖維蛋白沉積和淋巴管外源性壓迫致回吸收減少等[32]。
IMT的化療和放療不作為常規治療，可以作為無法手術或者不能耐受手術患者的選擇。各種細胞毒性藥物或方案，包括甲氨蝶呤、長春瑞濱、長春新堿等已被報道用于化學性治療IMT[35]，但需要進一步的臨床研究。盡管大多研究認為放療對PIMT療效差，但本文病例1經放療后，給予口服糖皮質激素聯合非甾體類消炎藥物治療的12個月期間原發病灶明顯縮小，胸腔積液控制，提示放療聯合糖皮質激素+非甾體類消炎藥物也是一種試驗性治療方案。另外，病例1后期因淋巴瘤進行12周期ABVD方案化療，復查PIMT穩定，目前總生存期長達53個月，不能排除化療藥物長春新堿可能對其發揮一定的作用。
本文中兩例PIMT合并胸腔積液病例的診治啟示：（1）PIMT盡管目前認為是低度惡性腫瘤，但臨床評估可出現遠處轉移、胸膜受累；（2）現有資料提示該病以青少年人群發病為主，但本研究病例提示中年人群亦可發病；（3）在臨床工作中，對于肺部腫塊合并胸腔積液這類患者，在肺部腫塊活檢的基礎上，同時行內科胸腔鏡下胸膜活檢可以更好地提高胸膜疾病診斷準確性，總結胸膜IMT鏡下改變特點；（4）本文中兩例患者總體生存期分別為53個月、41個月，治療效果顯著。對于ALK陽性的中年肺或者胸膜IMT患者，靶向治療ALK抑制劑可能是一個較為合理的選擇；而對于經濟困難的青年患者，糖皮質激素聯合非甾體抗炎藥亦可獲得較好的臨床療效。目前國內外單純報道PIMT合并胸腔積液十分少見，本文只報道了兩例患者，不足之處在于病例數目偏少，需要收集更多同類臨床病例分析總結經驗，以增加臨床推測的可靠性。同時需要加強PIMT患者的后期隨訪，獲取更完整的影像學資料，總結PIMT的影像特點及轉歸變化。
綜上所述，PIMT合并胸腔積液較為罕見，其臨床表現及影像學特點缺乏特異性，胸腔積液多考慮系腫瘤胸膜轉移所致，國內外均缺乏大宗病例報道，診斷主要根據病理，需要結合免疫組織化學進一步鑒別。治療方案從抗生素、非甾體類消炎藥、類固醇皮質藥物，到手術甚至放療、化療，再到最新的分子靶向藥物或者免疫調節制劑、氣道內介入治療，均為經驗性治療，缺乏統一的標準。我們應根據病理免疫組織化學情況區別對待，聯合基因檢測結果，對PIMT采取個體化治療策略，以更好地指導臨床治療。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
炎性肌纖維母細胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）是一種罕見的間葉源性腫瘤，全球患病率為0.04%～0.7%[1]，由腫瘤性肌纖維母細胞和漿細胞、淋巴細胞及嗜酸粒細胞等炎癥細胞組成。1939年首次報道1例發生于肺部的IMT。IMT可能發生于幾乎每個器官的軟組織，通常好發于肺、腹膜后或腹盆區[1]；主要發生在兒童和青少年[1-6]；對常規化療和放療療效欠佳，手術切除是主要的治療方法[2-7]，但術后大多有局部復發傾向，少見遠處轉移。肺炎性肌纖維母細胞瘤（pulmonary inflammatory myofibroblastic tumor，PIMT）并發胸腔積液者更為罕見。在大約一半的病例中，IMT與位于2p23染色體上的間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因的重排有關[8]。本文收集甘肅省人民醫院2018—2020年明確診斷的2例PIMT合并胸腔積液患者的臨床、影像、病理等診療資料進行分析。本研究獲得甘肅省人民醫院倫理委員會批準，并獲得患者知情。
1 臨床資料
1.1 病例1
患者女，22歲，主因“間斷咳嗽1年，加重伴咳痰、胸痛10天”于2018年4月入院。既往體健。2018年4月21日胸部CT（圖1a）：右肺上葉占位，縱隔、心包及周圍血管受侵；右肺門縱隔及頸部多發腫大淋巴結，右肺散在結節；胸骨骨質破壞，考慮轉移；右側胸腔積液。腫瘤標志物肺癌五項正常。骨掃描：胸骨柄放射性分布增強（圖2a）。CT引導下經皮肺穿刺活檢病理檢查（圖2b）：瘤組織大部分區域為膠原化的纖維組織，其間可見一些束狀、交織狀排列的梭形纖維母細胞，伴淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞及組織細胞浸潤，散在碳沫沉積；免疫組織化學結果：S-100（散在+），ALK（灶+），P53（–），Desmin（灶+），CD117（–），Vimentin（+），SMA（灶+），CD34（血管內皮+），BCL-2（淋巴細胞散在+），CD99（灶+），Ki-67（index：8%）。結合臨床及免疫組織化學結果，高度考慮IMT。臨床診斷：PIMT（右上），右肺門、縱隔及頸部多發淋巴結轉移，胸骨轉移，胸腔積液（右側）明確。確診后先給予胸部外照射IMRT：6 mV，X線，PTV，DT：50.0GY2.0GY/25F。病情好轉出院。出院后于2018年9月18日復查胸部CT（圖1b）示右上肺病灶明顯縮小，但胸腔積液量較前增多。遂給予醋酸潑尼松片10 mg口服，1次/d，聯合雙氯芬酸鈉膠囊50 mg口服1次/d治療。2019年3月25日復查胸部CT（圖1c）示原發病灶明顯縮小，胸腔積液控制，病情平穩。后因頸部淋巴結腫大，B超提示雙側頸部及腹腔大血管旁淋巴異常腫大，完善正電子發射計算機體層顯像儀/X射線計算機體層攝影及淋巴結穿刺等檢查后經病理確診并發霍奇金淋巴瘤（混合細胞型），進一步于腫瘤內科規律化學治療。先后共給予ABVD方案（比柔吡星40 mg靜脈滴注d1、d15，長春新堿2 mg靜脈滴注d1、d15，博來霉素15 mg靜脈滴注d1、d15，注射用達卡巴嗪500 mg靜脈滴注d1、d15）化療12次，評估淋巴瘤完全緩解。出院后于腫瘤內科門診定期隨訪，病情平穩。2023年9月20日電話隨訪患者一般狀況良好，無特殊不適。
圖1
病例1胸部CT檢查像
a. 2018年4月21日CT；b. 2018年9月18日CT；c. 2019年3月25日CT。
圖2
病例1骨掃描檢查像（a）和經皮肺穿刺活檢病理檢查像（b）（HE×400）
1.2 病例2
患者女，55歲，主因“咳嗽伴胸痛、氣短2個月余”于2020年4月收住入院。既往體健。2020年4月16日胸部CT（圖3a）：左肺下葉占位，邊緣欠清，其內密度不均勻，增強掃描后呈不均勻強化，病灶內見多發血管影，左側中等量胸腔積液。電子支氣管鏡檢查：左肺下葉基底支炎性改變，未見明確新生物。腫瘤標志物肺癌五項正常。CT引導下經皮肺穿刺活檢病理（圖4a、b）：瘤組織由增生的胖梭形細胞構成，呈束狀及旋渦狀排列，瘤細胞核大小不一，核型欠規則，可見個別奇異核及瘤巨細胞，部分可見核仁，核分裂像少見，胞漿豐富、粉染，間質伴黏液變性，淋巴細胞、漿細胞、中性粒細胞及組織細胞浸潤；免疫組織化學結果：TTF-1（–），NapsinA（–），CK7（–），CK20（–），CK19（–），ER（–），PR（–），Her-2（0，–），Villin（–），CDX-2（–），Vimentin（+），S-100（–），CD34（–，血管內皮細胞+），STAT-6（–），CD99（弱陽性），BCL-2（–），CR（–），D2-40（+/–），SMA（–），ALK-D5F3（+），Ki-67（index：40%）；結論：左肺下葉間葉源性腫瘤。結合臨床及免疫組織化學結果，高度考慮IMT。內科胸腔鏡檢查（圖5）：左側臟層胸膜、壁層胸膜、隔胸膜可見散在臘腸樣、斑片樣改變。壁層胸膜病理活檢（圖4d）：高度考慮炎性肌纖維母細胞性腫瘤。病理組織行ALK基因檢測陽性（圖4c）。外送基因檢測：ALK基因及EML4-ALK融合基因檢測陽性。臨床診斷：PIMT（左下），ALK基因（陽性），胸膜（左側）轉移，胸腔積液（左側）明確。
圖3
病例2胸部影像學檢查像
a. 2020年4月16日CT；b. 2020年5月7日CT；c. 2020年12月16日CT；d. 2021年7月29日CT；e. 2021年9月9日CT；f. 2022年2月24日CT；g. 2022年9月5日X線；h. 2023年9月22日X線。
圖4
病例2病理檢查像
a. 2020年4月21日肺穿刺活檢病理（HE×400）；b. 2020年4月21日肺穿刺活檢病理（免疫組織化學ALK/D5F3×200）；c. 2020年4月21日肺穿刺活檢病理（ALK基因雙色探針檢測×200）；d. 2020年4月22日內科胸腔鏡下左側胸膜活檢病理（HE×200）；e. 2021年8月5日病情復發肺穿刺活檢病理（HE×400）。
圖5
病例2內科胸腔鏡鏡下像
先給予糖皮質激素（注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg靜脈滴注2次/d×3 d，后減量為40 mg靜脈滴注1次/d×3 d），聯合非甾體類消炎藥（塞來昔布膠囊0.2 g口服1次/d×6 d）對癥治療，同時內科胸腔鏡術后置管引流左側胸腔積液。1周后復查胸部CT胸腔積液明顯控制，出院后改為醋酸潑尼松片40 mg口服1次/d，聯合塞來昔布膠囊0.2 g口服1次/d鞏固治療。2020年5月7日門診復查肺部CT（圖3b）：胸腔積液增長速度控制、但原發病灶部分增大。遂予以ALK抑制劑克唑替尼膠囊200 mg 口服3次/d治療，口服激素逐漸減停。2020年12月16日門診復查胸部CT（圖3c）：胸腔積液明顯減少，左下肺腫塊明顯縮小。隨訪14個月余2021年7月29日復查胸部CT（圖3d）：原發病灶再次增大，胸腔積液增多。病情復發，再次行CT引導下經皮肺穿刺活檢。左下肺腫塊病理（圖4e）：符合PIMT，免疫組織化學染色：NapsinA（–），TTF-1（–），CK7（–），CK20（–），CKP（灶+），Vimentin（+），S-100（–），CD34（–），BCL-2（灶+），STAT-6（–），ALK-V（+），HMB-45（–），Melan-A（–），Desmin（–），MyoD1（–），myogenin（–），CD45（–），P40（–），Ki-67（index：40%）。ALK基因檢測仍然陽性。考慮克唑替尼膠囊耐藥，更換為第二代ALK抑制劑鹽酸阿來替尼膠囊600 mg口服2次/d×6個月余。期間隨訪2次復查胸部CT（圖3e、f）：病灶明顯縮小、左側胸腔積液吸收。鹽酸阿來替尼膠囊繼續口服1個月后因經濟問題于2022年3月24日自行停藥。現停藥近19個月（截至2023年9月22日），2022年9月25日、2023年9月22日當地醫院復查胸部X線正位片（圖3g、h）未見左下肺腫塊及胸腔積液復發。電話隨訪患者一般狀況佳，無咳嗽、氣促等明顯不適。
2 討論
本院收治的這兩例患者，根據咳嗽、胸痛、氣促的臨床表現，結合胸部CT影像學、病理及免疫組織化學檢查，診斷PIMT明確。針對ALK基因陽性，結合患者自身特點，制定個體化的診療方案，隨訪治療效果良好。
過去，大多數學者認為炎性假瘤是一種類腫瘤病變，為良性腫瘤。但近年來，研究發現部分炎性假瘤具有潛在惡性傾向，2020年世界衛生組織軟組織腫瘤國際組織學分類專家組已經建議將IMT定義為“由分化的肌纖維母細胞性梭形細胞組成的，常伴大量漿細胞和（或）淋巴細胞的一種腫瘤”[9]，是一種少見而獨特的間葉性腫瘤，表現為低度惡性或交界性腫瘤特點。IMT臨床癥狀往往是非特異性的，這主要與IMT所在的部位、大小及生長方式相關；實驗室檢查結果也是非特異性的，可能包括貧血、血小板增多和紅細胞沉降率升高[10]。PIMT的影像學表現缺乏特異性。根據胸部影像學，PIMT總結起來可分為三類[11]。（1）周圍性結節型：此類最為多見。（2）中心型病灶型：此類通常纖維支氣管鏡可以直接觀察到腫瘤。（3）浸潤性生長型：可呈大塊狀，生長快速，可侵犯周圍組織，并可以出現遠處轉移。本文報道的兩例患者屬于第三類，腫瘤呈單發大塊狀，出現胸骨、胸膜轉移。有個例報告病灶內部有局灶鈣化和空洞表現[12-13]，合并胸腔積液者較為罕見。龍源等[10]報道1例右側胸腔巨大IMT，初次發現時胸部CT表現為少量胸腔積液，病情進展時胸腔積液量明顯增多。金琳羚等[14]、張競等[15]報道PIMT患者合并胸腔積液發生率分別為1/10、2/12。2018年李春[16]報道1例老年女性，左上肺近胸膜侵襲性PIMT，發病初期合并左側中等量胸腔積液（部分包裹），經胸腔引流后積液量減少，9個月后復發，全身多發轉移，但胸腔積液無復發。而本文病例2復發后胸腔積液明顯增多，與李春[16]報道不一致，可能與胸腔積液是否為肺內腫塊胸膜轉移引起有關，需要進一步胸膜活檢確認胸腔積液病因。
IMT在成人中的生物學行為是高度不可預測的，發病機制及病因不明確，影像學及實驗室檢查結果缺乏特異性，導致其診斷和治療缺乏統一標準[17]。有學者認為IMT可以模擬非特異性的炎癥反應，如假性淋巴瘤、免疫球蛋白G（IgG）-4相關疾病和隱匿性機化性肺炎[5，17-20]。亦有報道認為IMT是傳染病、異常修復、EB病毒、人類皰疹病毒-8、或特殊細菌感染、外科手術后過度的炎癥反應所致，其中一些與其他惡性腫瘤或自身免疫性疾病有關[21-22]。病理結合免疫組織化學在IMT的診斷中具有重要意義，本文中兩例患者免疫組化ALK均為陽性。研究發現IMT的纖維母細胞中存在ALK的重排，這可能是IMT具有腫瘤復發特征的原因[23]。另外，研究首次證實1例肺IMT患者存在腫瘤干細胞[24]，這一發現可能為IMT提供新的病理和分子方面的基礎研究方向。肺癌干細胞樣細胞的存在可能提示IMT存在復發的可能性。
IMT的治療手段主要是手術切除，近年來由于靶向治療的進展，發現IMT患者中約有50%出現ALK重排[8]，因此推斷給予ALK靶向抑制劑可能有助于IMT的治療。有報道子宮IMT[25]、軟組織IMT[26]、膀胱IMT[27]ALK陽性，口服克唑替尼均有效。國內2022年上海市兒童醫院收治的4例ALK基因突變陽性IMT患兒，其中1例選擇腫瘤完整切除術后觀察，3例給予靶向藥物克唑替尼，總隨訪8～30個月，均存活[28]。提示克唑替尼可用于治療ALK基因突變陽性IMT，可以使腫瘤縮小和鞏固術后治療，是目前手術切除困難和復發難治性兒童IMT的良好選擇。本研究兩例患者均ALK陽性，由于經濟原因僅病例2口服ALK抑制劑克唑替尼，隨訪期間病情明顯控制，14個月余復發考慮克唑替尼耐藥，更換為第二代ALK抑制劑阿來替尼口服6個月余，病情再次得到有效控制，服用靶向藥物總隨訪21個月余有效，因經濟原因停靶向藥近19個月觀察目前尚無復發，總生存期長達41個月余。這與國外2016年報道的1例ALK陽性的胸膜IMT[29]診療效果相同，該患者初期口服ASP3026，疾病進展后口服LDK378（色瑞替尼）胸膜病變均消退顯著。提示ALK抑制劑對于ALK陽性的IMT療效顯著，明顯延長患者生存期。
另外，IMT具有潛在惡性傾向，免疫治療在PIMT治療中也有一定療效[23，30-31]。胸膜IMT是一種罕見的疾病，胸膜活檢獲取病理是確診的金標準。國內外單純胸膜IMT個案報道極少。國外2012年報道1例48歲女性胸部CT發現右上葉縱隔腫塊（6.2 cm×8.4 cm）伴右側胸腔積液[23]，美國胸科協會2010年會議論文報道1例左下葉（8.5 cm× 7 cm）腫塊合并左側大量胸腔積液[32]，兩例患者均為肺部單發巨大腫塊合并胸腔積液，外科手術切除腫塊同時行胸膜活檢，發現肺內腫塊與胸膜病理同源，明確診斷胸膜IMT。胸膜原發性IMT、胸膜轉移性IMT均可能是肺IMT患者合并胸腔積液的原因。國內報道1例胸膜IMT經內科胸腔鏡明確診斷，胸腔鏡下可見胸膜多發結節[33]；另有1例肺及胸膜腔多發IMT，左肺下及胸腔內可見多發大小不一的結節及腫塊，左側中等量胸腔積液，術中可見胸腔內膈肌及胸壁表面多發大小不一的結節及腫塊[34]。胸膜IMT鏡下圖片與本文中病例2鏡下胸膜呈臘腸樣、斑片樣改變不一致，提示胸膜IMT胸膜病變無明顯特異性[33-34]。本研究中的病例2首診經內科胸腔鏡胸膜活檢與肺腫塊活檢病理結果一致，與國外研究報道[23，32]一致，綜合考慮系PIMT胸膜轉移所致，并驗證IMT具有潛在惡性。推測IMT發生機制可能為低級別惡性腫瘤的炎癥反應失調，大量胸腔積液產生的機制包括慢性活動性炎癥、纖維蛋白沉積和淋巴管外源性壓迫致回吸收減少等[32]。
IMT的化療和放療不作為常規治療，可以作為無法手術或者不能耐受手術患者的選擇。各種細胞毒性藥物或方案，包括甲氨蝶呤、長春瑞濱、長春新堿等已被報道用于化學性治療IMT[35]，但需要進一步的臨床研究。盡管大多研究認為放療對PIMT療效差，但本文病例1經放療后，給予口服糖皮質激素聯合非甾體類消炎藥物治療的12個月期間原發病灶明顯縮小，胸腔積液控制，提示放療聯合糖皮質激素+非甾體類消炎藥物也是一種試驗性治療方案。另外，病例1后期因淋巴瘤進行12周期ABVD方案化療，復查PIMT穩定，目前總生存期長達53個月，不能排除化療藥物長春新堿可能對其發揮一定的作用。
本文中兩例PIMT合并胸腔積液病例的診治啟示：（1）PIMT盡管目前認為是低度惡性腫瘤，但臨床評估可出現遠處轉移、胸膜受累；（2）現有資料提示該病以青少年人群發病為主，但本研究病例提示中年人群亦可發病；（3）在臨床工作中，對于肺部腫塊合并胸腔積液這類患者，在肺部腫塊活檢的基礎上，同時行內科胸腔鏡下胸膜活檢可以更好地提高胸膜疾病診斷準確性，總結胸膜IMT鏡下改變特點；（4）本文中兩例患者總體生存期分別為53個月、41個月，治療效果顯著。對于ALK陽性的中年肺或者胸膜IMT患者，靶向治療ALK抑制劑可能是一個較為合理的選擇；而對于經濟困難的青年患者，糖皮質激素聯合非甾體抗炎藥亦可獲得較好的臨床療效。目前國內外單純報道PIMT合并胸腔積液十分少見，本文只報道了兩例患者，不足之處在于病例數目偏少，需要收集更多同類臨床病例分析總結經驗，以增加臨床推測的可靠性。同時需要加強PIMT患者的后期隨訪，獲取更完整的影像學資料，總結PIMT的影像特點及轉歸變化。
綜上所述，PIMT合并胸腔積液較為罕見，其臨床表現及影像學特點缺乏特異性，胸腔積液多考慮系腫瘤胸膜轉移所致，國內外均缺乏大宗病例報道，診斷主要根據病理，需要結合免疫組織化學進一步鑒別。治療方案從抗生素、非甾體類消炎藥、類固醇皮質藥物，到手術甚至放療、化療，再到最新的分子靶向藥物或者免疫調節制劑、氣道內介入治療，均為經驗性治療，缺乏統一的標準。我們應根據病理免疫組織化學情況區別對待，聯合基因檢測結果，對PIMT采取個體化治療策略，以更好地指導臨床治療。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
