引用本文： 王佳美, 顧彧, 宋夢月, 蘇欣. 慢性阻塞性肺疾病合并不同類型肺曲霉病臨床研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(1): 53-59. doi: 10.7507/1671-6205.202310009 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種以氣流受限等慢性呼吸道癥狀為特征的異質性肺部狀況[1]，發病率逐年升高。預計到2030年，慢阻肺將成為全球第三大死因[2]。慢阻肺急性加重是慢阻肺患者的首要死亡原因[3]。近年來越來越多的研究發現真菌定植、致敏和感染與慢阻肺的急性加重有關，曲霉是其中最受關注的真菌[4]。曲霉普遍存在于自然環境中，產生直徑2～3 μm的分生孢子漂浮在空氣中，被機體吸入氣道后可直達小氣道和肺泡[5]。在健康宿主中，曲霉孢子可被免疫防御系統迅速清除或殺滅。而在免疫功能紊亂或存在肺部基礎疾病的患者中，曲霉可以導致不同類型肺曲霉病，包括侵襲性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）、慢性肺曲霉病（chronic pulmonary aspergillosis，CPA）、變態反應性支氣管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）、曲霉致敏（aspergillus sensitization）和曲霉定植（aspergillus colonization）等[5-6]。本綜述重點講述其臨床研究進展。
1 慢阻肺合并IPA
1.1 流行病學
IPA主要由煙曲霉引起，早期臨床研究主要關注發生在嚴重免疫缺陷和粒細胞缺乏（簡稱粒缺）患者發生IPA的臨床診治[7]。近年來，臨床醫生發現越來越多的IPA在非粒缺、輕中度免疫缺陷的患者中被診斷出來[8-9]，而慢阻肺是其中最常見的一種基礎疾病。因急性加重住進普通病房或重癥監護室（intensive care unit，ICU）的慢阻肺患者，被認為是IPA的風險人群之一[10]。研究發現在下呼吸道樣本曲霉陽性的慢阻肺患者中，約有22.2%～80%的患者發展為IPA[11-13]。慢阻肺合并IPA的患者以氣道侵襲性更為多見[14]。
1.2 發病機制
慢阻肺患者黏液纖毛清除功能障礙，宿主防御能力減弱[15]，有利于曲霉的定植和感染。長期全身性糖皮質激素的使用抑制單核細胞向巨噬細胞的成熟以及向炎癥部位的趨化。此外，糖皮質激素的使用還可降低肺泡巨噬細胞的活性，抑制中性粒細胞的聚集和Th1細胞因子的產生，并增強Th2細胞因子，降低宿主對曲霉的免疫反應[16-17]，近3個月使用糖皮質激素超過265 mg將增加罹患IPA的風險[13]。筆者團隊研究顯示，正五聚蛋白3（pentraxin 3，PTX3）是一種急性時相蛋白，在煙曲霉分生孢子感染時，PTX3轉錄因子CCAAT/增強子結合蛋白δ上調，促進PTX3的表達和巨噬細胞的吞噬能力[18]，吞噬、清除曲霉孢子。煙曲霉對低氧環境有一定的適應性，且其感染能力因感染部位的不同而改變。在嚴重缺氧時，煙曲霉可侵襲性生長并侵入肺組織[19]。此外，抗菌藥物的使用、既往長期吸煙等也增加了罹患IPA的風險[13，19]。
1.3 臨床和影像學特征
慢阻肺合并IPA的患者常以咳嗽、咳痰、呼吸困難為最常見且突出的臨床癥狀。肺部新發浸潤影、結節影或實變影為常見的放射學征象[20]，而空氣新月征和暈輪征較少出現。這些非特異性表現易被誤認為是由細菌感染引起的慢阻肺急性加重而漏診，延誤抗曲霉治療，導致病死率增加。Chen等[21]指出連續兩次胸部高分辨計算機斷層掃描（computed tomography，CT）動態觀察更有助于發現IPA。因為第一次胸部CT往往僅顯示非特異性改變，而前后CT對比可顯示出動態變化，比如空洞形成等有價值的征象。慢阻肺合并IPA患者的典型影像表現見圖1。
圖1
慢阻肺合并IPA患者的典型CT檢查像
a. 1例確診為慢阻肺合并IPA的69歲女性胸部CT：兩肺下葉見斑片狀密度增高影，部分邊界模糊，兩肺下葉散在支氣管腔擴張伴支氣管炎；b. 1例確診為慢阻肺合并IPA的62歲男性胸部CT：兩肺氣腫并多個肺大皰，右肺散在斑片狀、片絮狀密度增高影，邊緣模糊不清。
1.4 診斷標準及方法
Bulpa等[17]更新了慢阻肺合并IPA的診斷標準，將診斷級別分為確診、臨床診斷和擬診。“確診標準”包括臨床表現和3個月內新出現的符合IPA的影像學特征，相應的微生物學證據和組織病理學證據；“臨床診斷”包括臨床和影像學表現以及微生物學證據；“擬診”僅具有臨床表現和影像學特征。目前大部分患者需要依靠實驗室檢查來確定肺曲霉病的診斷，達到臨床診斷和確診這兩種高級別診斷。曲霉病原檢測的方法包括培養、鏡檢、血清學、組織病理學和核酸檢測等[15，22]。半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）抗原檢測是臨床實踐中常用的診斷方法。血清GM常被用于IPA的診斷，但在非粒缺患者中敏感性低。Zhou等[23]對非粒缺IPA患者血清和支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）的GM抗原檢測診斷價值研究發現，BALF GM試驗較血清GM和培養均有更好的診斷價值。Lu等[24]的前瞻性研究發現，曲霉特異性IgG抗體可用于非粒缺IPA的輔助診斷，其診斷價值優于血清GM和培養。慢阻肺合并IPA患者亞組分析顯示，曲霉特異性IgG抗體陽性率略低于BALF GM，但無顯著差異（P=0.265）。因此，病情嚴重無法進行支氣管鏡檢查獲取BALF的慢阻肺患者，可進行曲霉特異性IgG抗體的檢測。曲霉抗原抗體聯合檢測可以進一步提高曲霉病的診斷準確性。BALF聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）可用于IPA的診斷[25]，但其對慢阻肺合并IPA的診斷價值尚無相關文獻報道。He等[7]建議可對懷疑曲霉感染但傳統檢測方法陰性的患者進行高通量測序（next-generation sequencing，NGS），但不建議在慢阻肺合并IPA的患者中單獨使用。PTX3基因多態性與慢阻肺患者的肺曲霉病易感性顯著相關，有望作為慢阻肺合并IPA的高危人群篩查和輔助診斷[26]。
1.5 治療與預后
IPA是一種快速進展并嚴重威脅生命的疾病，指南建議抗曲霉治療至少6～12周[27]，但慢阻肺合并IPA患者的治療療程尚需進一步研究。慢阻肺患者有曲霉病相關臨床表現和影像學特征，且抗菌藥物充分治療后癥狀無好轉、病變未吸收的情況下，應積極進行培養、曲霉抗原抗體檢測、血清或BALF GM試驗等。結果陽性可先實施抗曲霉治療[28]。據2007年文獻報道，慢阻肺合并IPA患者的病死率高達95%[29]，而近年來報道慢阻肺合并IPA患者的病死率有所下降，在43.3%～73%[20，30]。這與臨床醫生的認識提高，及早地主動應用多種檢測方法，提高早期診斷率，從而積極地給予抗真菌藥物治療有關。因此，對于慢阻肺急性加重，尤其是使用糖皮質激素和/或抗菌藥物治療的患者，要考慮曲霉感染可能。及時準確診斷疾病對降低慢阻肺合并IPA患者的病死率、預后改善至關重要。
2 慢阻肺合并CPA
2.1 定義和流行病學
CPA是一種進展性肺部疾病，常見于有結構性肺部疾病或輕度免疫抑制的患者，如結核感染后肺結構損傷、慢阻肺、囊性纖維化和支氣管擴張等[31-32]。30.6%～43.9%的CPA患者發生在慢阻肺人群[33-36]。2015年歐洲發布全球首個《慢性肺曲霉病：理論基礎和臨床診治》指南，該指南明確提出了CPA的五個主要亞型：單純性肺曲霉球、慢性空洞性肺曲霉病（chronic cavitary pulmonary aspergillosis，CCPA）、慢性纖維化肺曲霉病（chronic fibrosing pulmonary aspergillosis，CFPA）、曲霉結節、亞急性侵襲性曲霉病（subacute invasive aspergillosis，SAIA）[37]。國內一項研究發現CFPA和SAIA分型在慢阻肺患者中更為多見[38]。
2.2 臨床和影像學特征
慢阻肺合并CPA的患者除有咳嗽、咳痰、喘息等與慢阻肺相似的臨床表現外，其特征性表現為痰液性狀改變和咯血/痰中帶血[38]。CPA影像學特征包括空洞形成、空洞壁增厚、實變、曲霉結節、支氣管擴張和肺纖維化等[33，39]，但其在慢阻肺患者中的表現缺乏相關報道。慢阻肺合并CPA患者的典型影像表現見圖2。
圖2
慢阻肺合并CPA患者的典型CT檢查像
a. 兩肺肺氣腫伴肺大皰形成，左肺不規則病變伴多發空洞；b. 兩肺間質性炎癥，兩肺氣腫、肺大皰，左肺上葉見一曲霉結節。
2.3 診斷方法
慢阻肺合并CPA的早期診斷較為困難。曲霉特異性IgG抗體被廣泛用于CPA的診斷。Li等[40]研究發現血清曲霉特異性IgG抗體的水平變化趨勢可以反映CPA患者長期的治療效果，但其在慢阻肺合并CPA患者中的診斷價值尚不明確。使用未稀釋或大量痰培養是CPA診斷的有效方法[41]，但其敏感性低，易受污染。PCR較培養敏感性更高，Denning等[42]利用PCR在71.4%的CPA患者痰中檢出曲霉。對懷疑曲霉感染的慢阻肺患者可進行痰PCR輔助檢測。宏基因組高通量測序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）對診斷慢阻肺合并CPA患者的價值有待進一步研究。痰和血清GM抗原檢測暫不被推薦用于慢阻肺合并CPA的診斷。
2.4 治療與預后
慢阻肺合并CPA的治療是復雜的，合并不同類型CPA的治療方法不同，必要時需多學科診治。抗真菌治療針對CCPA和SAIA可獲得一定療效[31]，但在慢阻肺患者中的治療需進一步研究。糖皮質激素作為慢阻肺患者的基本治療方法[32]，對能否改善合并CPA患者的癥狀和預后尚不明確。但由于糖皮質激素是CPA的危險因素，不建議對慢阻肺合并CPA的患者單獨使用。對于肺功能尚可的單純性肺曲霉球可通過手術切除，但慢阻肺終末期的患者不建議手術[43]。經積極治療后的CPA患者5年生存率可達到62%～92.1%[33，44]，但慢阻肺的存在會顯著影響生存率。Lowes等[44]發現慢阻肺合并CPA的患者較CPA患者2年生存率顯著下降（P<0.001），在調整年齡、性別、潛在肺部疾病等多因素分析后，發現慢阻肺（風險比為1.57，95%置信區間為1.05～2.36；P=0.029）是CPA患者病死率的獨立預測因子。因此，對慢阻肺患者進行曲霉感染篩查，積極干預疾病進程將有助于提高患者生存率。
3 慢阻肺合并ABPA
3.1 定義及流行病學
ABPA是一種進展緩慢性免疫性呼吸系統疾病，涉及對氣道中持續存在的曲霉（主要是煙曲霉）的高反應性應答[45]，在慢阻肺中日益被認識。一項前瞻性病例對照研究（n=200）報道了1%的慢阻肺患者血清學檢查提示患有ABPA[46]。
3.2 臨床和影像學特征
慢阻肺合并ABPA患者通常表現為咳嗽伴黏液樣痰、喘息、呼吸困難等癥狀，影像學可見肺氣腫、支氣管擴張、浸潤性改變等非特異性征象[46-48]。慢阻肺合并ABPA患者的典型影像表現見圖3。
圖3
慢阻肺合并ABPA患者的典型CT檢查像
a. 兩肺間質性改變伴多發散在慢性炎癥，部分支氣管輕度擴張；b. 右肺肺大皰，兩肺部分支氣管擴張伴黏液嵌塞，左肺下葉部分支氣管擴張伴感染。
3.3 診斷方法
血清煙曲霉IgE和IgG抗體的升高常被用于慢阻肺合并ABPA的診斷[48-49]。皮膚點刺試驗因其敏感性低以及假陰性風險高，需結合煙曲霉特異性IgE抗體共同分析[50]。Tetikkurt等[47]考慮嗜酸性粒細胞增多且常規治療無效的慢阻肺患者可能合并ABPA，建議進行曲霉檢測，如GM和PCR等。
3.4 治療及預后
糖皮質激素常被用于慢阻肺合并ABPA患者的治療，但對于年齡較大且基礎疾病多、免疫功能差的患者不建議使用足量糖皮質激素[51]。抗真菌治療對哮喘/囊性纖維化合并ABPA的患者有顯著效果，但在慢阻肺患者中的療效尚不明確。目前，改進藥代動力學的亞甲伊曲康唑、吸入類抗真菌藥物以及新型液體霧化給藥的唑類藥物等正在開發中[52]，有望推進慢阻肺合并ABPA患者的治療發展。慢阻肺是ABPA患者死亡的獨立危險因素，Zhang等[51]報道了慢阻肺合并ABPA患者的1年、5年生存率分別為60%、40%。加強慢阻肺患者尤其急性加重患者的曲霉檢測，早發現早治療，可減少誤診，降低病死率。
4 慢阻肺合并曲霉致敏
4.1 定義及流行病學
曲霉致敏定義為皮膚點刺試驗陽性和/或曲霉特異性IgE抗體升高[6]，作為ABPA和真菌致敏的嚴重哮喘的診斷標準之一已被臨床應用。近年來，在慢阻肺人群中，研究報道曲霉致敏率為8.5%～18%[46，53]，筆者團隊在前期的研究中發現14.9%的慢阻肺患者合并曲霉致敏。皮膚點刺和曲霉特異性抗體檢測兩者具有較好的一致性[6]。
4.2 危險因素
廣譜抗菌藥物和激素的應用增加了慢阻肺患者曲霉感染的風險，而病原檢測等技術的發展提高了臨床醫生對曲霉感染在慢阻肺疾病中的認識。但對于缺乏曲霉感染典型臨床癥狀（咯血等）、影像學表現（空洞、結節、新月征等）、檢測陽性的慢阻肺患者，曲霉相關的急性加重往往被忽視。既往病例報道需要口服糖皮質激素治療的頻繁急性加重的慢阻肺患者，雖然常規篩查無曲霉定植及感染的證據，但患者曲霉特異性IgG抗體陽性，在常規治療效果不理想的情況下，予抗曲霉治療后臨床氣促癥狀顯著改善，隨訪中急性加重次數減少，并且減少甚至停用了口服糖皮質激素[54]。
4.3 臨床特征
曲霉致敏與慢阻肺頻繁加重、肺功能下降有關[6，53，55-56]，Tiew等[55]通過單因素分析證實曲霉致敏與慢阻肺頻繁加重顯著相關，根據年齡、性別、體重指數和吸煙史調整后的多因素分析進一步表明了這一關系（發病率比為2.29，95%置信區間為1.12～4.68；P<0.01），并且該研究首次將室內和室外環境確定為慢阻肺真菌暴露和致敏反應的關鍵來源。
4.4 診斷方法及治療
曲霉特異性IgG抗體作為ABPA診斷和CPA診斷及病情評估指標得到了臨床廣泛應用。Everaerts等[53]對煙曲霉IgG抗體定量分析發現慢阻肺患者煙曲霉IgG抗體水平顯著高于健康人。Bafadhel等[6]研究顯示，128例穩定期慢阻肺煙曲霉IgG抗體陽性率為21.1%，排除47例痰曲霉陽性的患者后，有17.3%的患者煙曲霉IgG抗體陽性。曲霉特異性IgG抗體能否作為非ABPA非CPA非IPA的慢阻肺患者曲霉致敏的證據，這需要臨床進一步研究探討。對于曲霉致敏的慢阻肺患者的抗真菌治療，目前尚無相關研究。在高度懷疑曲霉相關的慢阻肺急性加重且常規治療療效不佳的情況下，酌情經驗性抗真菌治療可作為臨床選擇。
5 慢阻肺合并曲霉定植
5.1 定義及流行病學
Shahi等[57]將曲霉定植定義為連續3個月從呼吸道分泌物（BALF、氣管內、痰液）中獲得一個或多個曲霉培養陽性，且無影像學改變和肺炎特征。慢阻肺是曲霉定植的危險因素[58]。既往研究報道了8.33%～42%的慢阻肺患者痰培養曲霉陽性[5-6，59]，以煙曲霉多見。
5.2 危險因素
吸入性糖皮質激素的使用增加了曲霉定植的風險。Tong等[5]發現糖皮質激素的使用與慢阻肺患者的曲霉定植獨立相關（比值比為4.685，95%置信區間為1.529～14.355），且曲霉定植組患者接受更高劑量的糖皮質激素，表明曲霉定植組患者病情加重的程度更嚴重。Wu等[60]的研究中同樣發現糖皮質激素的使用是曲霉定植的危險因素，且曲霉培養陽性組在穩定期吸入糖皮質激素的患者比例顯著高于陰性組（65.4%比27.8%，P=0.001）。單變量分析和多變量分析均證實曲霉定植是慢阻肺患者急性加重的獨立危險因素。糖皮質激素的使用、病情的急性加重與曲霉定植的增加形成一個惡性循環。
5.3 臨床特征
曲霉定植與慢阻肺患者的臨床癥狀差、肺功能下降和急性加重頻率增加顯著相關。Tong等[5]發現曲霉定植組患者常伴有哮喘和啰音，且定植組患者肺功能更差［FEV1%預計值：（40.0±16.0）%比（44.5±16.8）%］。Wu等[60]發現，曲霉培養陽性組患者90 d內和180 d內復發加重率顯著高于陰性阻（90 d：19.2%比4.2%，P=0.029；180 d：23.1%比4.2%，P=0.010），兩組間慢性阻塞性肺病評估測試評分有顯著差異（P = 0.001）。Huerta等[59]發現曲霉培養陽性組患者住院天數顯著高于陰性組［（7.5±5.0）d比（11.8±9.2）d，P=0.02］，這在后來的研究中也得到了驗證[5]。
5.4 診斷方法
曲霉培養法敏感性低，僅使用培養法會低估定植率。研究發現在慢阻肺患者中聯合培養、GM和PCR技術檢測BALF，可增加曲霉檢出率[58]。Denning等[42]曾在早期提出將下呼吸道分泌物（痰液或BALF）檢測真菌種類的一種或多種陽性定義為真菌定植。同樣地，是否可以將排除曲霉相關疾病后的任一方法檢測曲霉陽性定義為曲霉定植，暫無相關文獻報道，有待進一步驗證。
5.5 治療及預后
由于檢測方法以及臨床標準的不同，曲霉定植的患者是否需要抗曲霉治療仍需要深入研究。有研究指出，在檢出曲霉、存在危險因素且伴肺炎特征的ICU患者中，應考慮抗真菌治療[61]。曲霉定植患者的短期預后差、病死率高，且后期更容易發展成CPA、IPA等曲霉病。因此，提高檢測敏感性，盡早干預，將有助于曲霉相關疾病的診治，改善預后。表1是慢阻肺合并不同類型肺曲霉病之間的對比。
表1
慢阻肺合并不同類型肺曲霉病的臨床表現、影像學特征及診斷方法研究進展對比
6 總結與展望
慢阻肺發病率逐年增加，慢阻肺合并肺曲霉病也受到越來越多的關注。隨著臨床醫生認識的提高和診斷技術的發展，例如曲霉抗原抗體的檢測和PCR技術的應用，提高了曲霉檢出率，使致敏和定植得到及時診斷，減少了誤診。此外，慢阻肺合并不同類型肺曲霉病患者的治療方案應遵循個體化，抗曲霉治療常被用于治療合并IPA的患者，而糖皮質激素對合并ABPA的患者有效，卻不能用于IPA患者。診斷技術的作用和治療方案的療程尚需更多的研究驗證，曲霉在慢阻肺疾病進程中的臨床意義將成為未來研究趨勢。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種以氣流受限等慢性呼吸道癥狀為特征的異質性肺部狀況[1]，發病率逐年升高。預計到2030年，慢阻肺將成為全球第三大死因[2]。慢阻肺急性加重是慢阻肺患者的首要死亡原因[3]。近年來越來越多的研究發現真菌定植、致敏和感染與慢阻肺的急性加重有關，曲霉是其中最受關注的真菌[4]。曲霉普遍存在于自然環境中，產生直徑2～3 μm的分生孢子漂浮在空氣中，被機體吸入氣道后可直達小氣道和肺泡[5]。在健康宿主中，曲霉孢子可被免疫防御系統迅速清除或殺滅。而在免疫功能紊亂或存在肺部基礎疾病的患者中，曲霉可以導致不同類型肺曲霉病，包括侵襲性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）、慢性肺曲霉病（chronic pulmonary aspergillosis，CPA）、變態反應性支氣管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）、曲霉致敏（aspergillus sensitization）和曲霉定植（aspergillus colonization）等[5-6]。本綜述重點講述其臨床研究進展。
1 慢阻肺合并IPA
1.1 流行病學
IPA主要由煙曲霉引起，早期臨床研究主要關注發生在嚴重免疫缺陷和粒細胞缺乏（簡稱粒缺）患者發生IPA的臨床診治[7]。近年來，臨床醫生發現越來越多的IPA在非粒缺、輕中度免疫缺陷的患者中被診斷出來[8-9]，而慢阻肺是其中最常見的一種基礎疾病。因急性加重住進普通病房或重癥監護室（intensive care unit，ICU）的慢阻肺患者，被認為是IPA的風險人群之一[10]。研究發現在下呼吸道樣本曲霉陽性的慢阻肺患者中，約有22.2%～80%的患者發展為IPA[11-13]。慢阻肺合并IPA的患者以氣道侵襲性更為多見[14]。
1.2 發病機制
慢阻肺患者黏液纖毛清除功能障礙，宿主防御能力減弱[15]，有利于曲霉的定植和感染。長期全身性糖皮質激素的使用抑制單核細胞向巨噬細胞的成熟以及向炎癥部位的趨化。此外，糖皮質激素的使用還可降低肺泡巨噬細胞的活性，抑制中性粒細胞的聚集和Th1細胞因子的產生，并增強Th2細胞因子，降低宿主對曲霉的免疫反應[16-17]，近3個月使用糖皮質激素超過265 mg將增加罹患IPA的風險[13]。筆者團隊研究顯示，正五聚蛋白3（pentraxin 3，PTX3）是一種急性時相蛋白，在煙曲霉分生孢子感染時，PTX3轉錄因子CCAAT/增強子結合蛋白δ上調，促進PTX3的表達和巨噬細胞的吞噬能力[18]，吞噬、清除曲霉孢子。煙曲霉對低氧環境有一定的適應性，且其感染能力因感染部位的不同而改變。在嚴重缺氧時，煙曲霉可侵襲性生長并侵入肺組織[19]。此外，抗菌藥物的使用、既往長期吸煙等也增加了罹患IPA的風險[13，19]。
1.3 臨床和影像學特征
慢阻肺合并IPA的患者常以咳嗽、咳痰、呼吸困難為最常見且突出的臨床癥狀。肺部新發浸潤影、結節影或實變影為常見的放射學征象[20]，而空氣新月征和暈輪征較少出現。這些非特異性表現易被誤認為是由細菌感染引起的慢阻肺急性加重而漏診，延誤抗曲霉治療，導致病死率增加。Chen等[21]指出連續兩次胸部高分辨計算機斷層掃描（computed tomography，CT）動態觀察更有助于發現IPA。因為第一次胸部CT往往僅顯示非特異性改變，而前后CT對比可顯示出動態變化，比如空洞形成等有價值的征象。慢阻肺合并IPA患者的典型影像表現見圖1。
圖1
慢阻肺合并IPA患者的典型CT檢查像
a. 1例確診為慢阻肺合并IPA的69歲女性胸部CT：兩肺下葉見斑片狀密度增高影，部分邊界模糊，兩肺下葉散在支氣管腔擴張伴支氣管炎；b. 1例確診為慢阻肺合并IPA的62歲男性胸部CT：兩肺氣腫并多個肺大皰，右肺散在斑片狀、片絮狀密度增高影，邊緣模糊不清。
1.4 診斷標準及方法
Bulpa等[17]更新了慢阻肺合并IPA的診斷標準，將診斷級別分為確診、臨床診斷和擬診。“確診標準”包括臨床表現和3個月內新出現的符合IPA的影像學特征，相應的微生物學證據和組織病理學證據；“臨床診斷”包括臨床和影像學表現以及微生物學證據；“擬診”僅具有臨床表現和影像學特征。目前大部分患者需要依靠實驗室檢查來確定肺曲霉病的診斷，達到臨床診斷和確診這兩種高級別診斷。曲霉病原檢測的方法包括培養、鏡檢、血清學、組織病理學和核酸檢測等[15，22]。半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）抗原檢測是臨床實踐中常用的診斷方法。血清GM常被用于IPA的診斷，但在非粒缺患者中敏感性低。Zhou等[23]對非粒缺IPA患者血清和支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）的GM抗原檢測診斷價值研究發現，BALF GM試驗較血清GM和培養均有更好的診斷價值。Lu等[24]的前瞻性研究發現，曲霉特異性IgG抗體可用于非粒缺IPA的輔助診斷，其診斷價值優于血清GM和培養。慢阻肺合并IPA患者亞組分析顯示，曲霉特異性IgG抗體陽性率略低于BALF GM，但無顯著差異（P=0.265）。因此，病情嚴重無法進行支氣管鏡檢查獲取BALF的慢阻肺患者，可進行曲霉特異性IgG抗體的檢測。曲霉抗原抗體聯合檢測可以進一步提高曲霉病的診斷準確性。BALF聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）可用于IPA的診斷[25]，但其對慢阻肺合并IPA的診斷價值尚無相關文獻報道。He等[7]建議可對懷疑曲霉感染但傳統檢測方法陰性的患者進行高通量測序（next-generation sequencing，NGS），但不建議在慢阻肺合并IPA的患者中單獨使用。PTX3基因多態性與慢阻肺患者的肺曲霉病易感性顯著相關，有望作為慢阻肺合并IPA的高危人群篩查和輔助診斷[26]。
1.5 治療與預后
IPA是一種快速進展并嚴重威脅生命的疾病，指南建議抗曲霉治療至少6～12周[27]，但慢阻肺合并IPA患者的治療療程尚需進一步研究。慢阻肺患者有曲霉病相關臨床表現和影像學特征，且抗菌藥物充分治療后癥狀無好轉、病變未吸收的情況下，應積極進行培養、曲霉抗原抗體檢測、血清或BALF GM試驗等。結果陽性可先實施抗曲霉治療[28]。據2007年文獻報道，慢阻肺合并IPA患者的病死率高達95%[29]，而近年來報道慢阻肺合并IPA患者的病死率有所下降，在43.3%～73%[20，30]。這與臨床醫生的認識提高，及早地主動應用多種檢測方法，提高早期診斷率，從而積極地給予抗真菌藥物治療有關。因此，對于慢阻肺急性加重，尤其是使用糖皮質激素和/或抗菌藥物治療的患者，要考慮曲霉感染可能。及時準確診斷疾病對降低慢阻肺合并IPA患者的病死率、預后改善至關重要。
2 慢阻肺合并CPA
2.1 定義和流行病學
CPA是一種進展性肺部疾病，常見于有結構性肺部疾病或輕度免疫抑制的患者，如結核感染后肺結構損傷、慢阻肺、囊性纖維化和支氣管擴張等[31-32]。30.6%～43.9%的CPA患者發生在慢阻肺人群[33-36]。2015年歐洲發布全球首個《慢性肺曲霉病：理論基礎和臨床診治》指南，該指南明確提出了CPA的五個主要亞型：單純性肺曲霉球、慢性空洞性肺曲霉病（chronic cavitary pulmonary aspergillosis，CCPA）、慢性纖維化肺曲霉病（chronic fibrosing pulmonary aspergillosis，CFPA）、曲霉結節、亞急性侵襲性曲霉病（subacute invasive aspergillosis，SAIA）[37]。國內一項研究發現CFPA和SAIA分型在慢阻肺患者中更為多見[38]。
2.2 臨床和影像學特征
慢阻肺合并CPA的患者除有咳嗽、咳痰、喘息等與慢阻肺相似的臨床表現外，其特征性表現為痰液性狀改變和咯血/痰中帶血[38]。CPA影像學特征包括空洞形成、空洞壁增厚、實變、曲霉結節、支氣管擴張和肺纖維化等[33，39]，但其在慢阻肺患者中的表現缺乏相關報道。慢阻肺合并CPA患者的典型影像表現見圖2。
圖2
慢阻肺合并CPA患者的典型CT檢查像
a. 兩肺肺氣腫伴肺大皰形成，左肺不規則病變伴多發空洞；b. 兩肺間質性炎癥，兩肺氣腫、肺大皰，左肺上葉見一曲霉結節。
2.3 診斷方法
慢阻肺合并CPA的早期診斷較為困難。曲霉特異性IgG抗體被廣泛用于CPA的診斷。Li等[40]研究發現血清曲霉特異性IgG抗體的水平變化趨勢可以反映CPA患者長期的治療效果，但其在慢阻肺合并CPA患者中的診斷價值尚不明確。使用未稀釋或大量痰培養是CPA診斷的有效方法[41]，但其敏感性低，易受污染。PCR較培養敏感性更高，Denning等[42]利用PCR在71.4%的CPA患者痰中檢出曲霉。對懷疑曲霉感染的慢阻肺患者可進行痰PCR輔助檢測。宏基因組高通量測序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）對診斷慢阻肺合并CPA患者的價值有待進一步研究。痰和血清GM抗原檢測暫不被推薦用于慢阻肺合并CPA的診斷。
2.4 治療與預后
慢阻肺合并CPA的治療是復雜的，合并不同類型CPA的治療方法不同，必要時需多學科診治。抗真菌治療針對CCPA和SAIA可獲得一定療效[31]，但在慢阻肺患者中的治療需進一步研究。糖皮質激素作為慢阻肺患者的基本治療方法[32]，對能否改善合并CPA患者的癥狀和預后尚不明確。但由于糖皮質激素是CPA的危險因素，不建議對慢阻肺合并CPA的患者單獨使用。對于肺功能尚可的單純性肺曲霉球可通過手術切除，但慢阻肺終末期的患者不建議手術[43]。經積極治療后的CPA患者5年生存率可達到62%～92.1%[33，44]，但慢阻肺的存在會顯著影響生存率。Lowes等[44]發現慢阻肺合并CPA的患者較CPA患者2年生存率顯著下降（P<0.001），在調整年齡、性別、潛在肺部疾病等多因素分析后，發現慢阻肺（風險比為1.57，95%置信區間為1.05～2.36；P=0.029）是CPA患者病死率的獨立預測因子。因此，對慢阻肺患者進行曲霉感染篩查，積極干預疾病進程將有助于提高患者生存率。
3 慢阻肺合并ABPA
3.1 定義及流行病學
ABPA是一種進展緩慢性免疫性呼吸系統疾病，涉及對氣道中持續存在的曲霉（主要是煙曲霉）的高反應性應答[45]，在慢阻肺中日益被認識。一項前瞻性病例對照研究（n=200）報道了1%的慢阻肺患者血清學檢查提示患有ABPA[46]。
3.2 臨床和影像學特征
慢阻肺合并ABPA患者通常表現為咳嗽伴黏液樣痰、喘息、呼吸困難等癥狀，影像學可見肺氣腫、支氣管擴張、浸潤性改變等非特異性征象[46-48]。慢阻肺合并ABPA患者的典型影像表現見圖3。
圖3
慢阻肺合并ABPA患者的典型CT檢查像
a. 兩肺間質性改變伴多發散在慢性炎癥，部分支氣管輕度擴張；b. 右肺肺大皰，兩肺部分支氣管擴張伴黏液嵌塞，左肺下葉部分支氣管擴張伴感染。
3.3 診斷方法
血清煙曲霉IgE和IgG抗體的升高常被用于慢阻肺合并ABPA的診斷[48-49]。皮膚點刺試驗因其敏感性低以及假陰性風險高，需結合煙曲霉特異性IgE抗體共同分析[50]。Tetikkurt等[47]考慮嗜酸性粒細胞增多且常規治療無效的慢阻肺患者可能合并ABPA，建議進行曲霉檢測，如GM和PCR等。
3.4 治療及預后
糖皮質激素常被用于慢阻肺合并ABPA患者的治療，但對于年齡較大且基礎疾病多、免疫功能差的患者不建議使用足量糖皮質激素[51]。抗真菌治療對哮喘/囊性纖維化合并ABPA的患者有顯著效果，但在慢阻肺患者中的療效尚不明確。目前，改進藥代動力學的亞甲伊曲康唑、吸入類抗真菌藥物以及新型液體霧化給藥的唑類藥物等正在開發中[52]，有望推進慢阻肺合并ABPA患者的治療發展。慢阻肺是ABPA患者死亡的獨立危險因素，Zhang等[51]報道了慢阻肺合并ABPA患者的1年、5年生存率分別為60%、40%。加強慢阻肺患者尤其急性加重患者的曲霉檢測，早發現早治療，可減少誤診，降低病死率。
4 慢阻肺合并曲霉致敏
4.1 定義及流行病學
曲霉致敏定義為皮膚點刺試驗陽性和/或曲霉特異性IgE抗體升高[6]，作為ABPA和真菌致敏的嚴重哮喘的診斷標準之一已被臨床應用。近年來，在慢阻肺人群中，研究報道曲霉致敏率為8.5%～18%[46，53]，筆者團隊在前期的研究中發現14.9%的慢阻肺患者合并曲霉致敏。皮膚點刺和曲霉特異性抗體檢測兩者具有較好的一致性[6]。
4.2 危險因素
廣譜抗菌藥物和激素的應用增加了慢阻肺患者曲霉感染的風險，而病原檢測等技術的發展提高了臨床醫生對曲霉感染在慢阻肺疾病中的認識。但對于缺乏曲霉感染典型臨床癥狀（咯血等）、影像學表現（空洞、結節、新月征等）、檢測陽性的慢阻肺患者，曲霉相關的急性加重往往被忽視。既往病例報道需要口服糖皮質激素治療的頻繁急性加重的慢阻肺患者，雖然常規篩查無曲霉定植及感染的證據，但患者曲霉特異性IgG抗體陽性，在常規治療效果不理想的情況下，予抗曲霉治療后臨床氣促癥狀顯著改善，隨訪中急性加重次數減少，并且減少甚至停用了口服糖皮質激素[54]。
4.3 臨床特征
曲霉致敏與慢阻肺頻繁加重、肺功能下降有關[6，53，55-56]，Tiew等[55]通過單因素分析證實曲霉致敏與慢阻肺頻繁加重顯著相關，根據年齡、性別、體重指數和吸煙史調整后的多因素分析進一步表明了這一關系（發病率比為2.29，95%置信區間為1.12～4.68；P<0.01），并且該研究首次將室內和室外環境確定為慢阻肺真菌暴露和致敏反應的關鍵來源。
4.4 診斷方法及治療
曲霉特異性IgG抗體作為ABPA診斷和CPA診斷及病情評估指標得到了臨床廣泛應用。Everaerts等[53]對煙曲霉IgG抗體定量分析發現慢阻肺患者煙曲霉IgG抗體水平顯著高于健康人。Bafadhel等[6]研究顯示，128例穩定期慢阻肺煙曲霉IgG抗體陽性率為21.1%，排除47例痰曲霉陽性的患者后，有17.3%的患者煙曲霉IgG抗體陽性。曲霉特異性IgG抗體能否作為非ABPA非CPA非IPA的慢阻肺患者曲霉致敏的證據，這需要臨床進一步研究探討。對于曲霉致敏的慢阻肺患者的抗真菌治療，目前尚無相關研究。在高度懷疑曲霉相關的慢阻肺急性加重且常規治療療效不佳的情況下，酌情經驗性抗真菌治療可作為臨床選擇。
5 慢阻肺合并曲霉定植
5.1 定義及流行病學
Shahi等[57]將曲霉定植定義為連續3個月從呼吸道分泌物（BALF、氣管內、痰液）中獲得一個或多個曲霉培養陽性，且無影像學改變和肺炎特征。慢阻肺是曲霉定植的危險因素[58]。既往研究報道了8.33%～42%的慢阻肺患者痰培養曲霉陽性[5-6，59]，以煙曲霉多見。
5.2 危險因素
吸入性糖皮質激素的使用增加了曲霉定植的風險。Tong等[5]發現糖皮質激素的使用與慢阻肺患者的曲霉定植獨立相關（比值比為4.685，95%置信區間為1.529～14.355），且曲霉定植組患者接受更高劑量的糖皮質激素，表明曲霉定植組患者病情加重的程度更嚴重。Wu等[60]的研究中同樣發現糖皮質激素的使用是曲霉定植的危險因素，且曲霉培養陽性組在穩定期吸入糖皮質激素的患者比例顯著高于陰性組（65.4%比27.8%，P=0.001）。單變量分析和多變量分析均證實曲霉定植是慢阻肺患者急性加重的獨立危險因素。糖皮質激素的使用、病情的急性加重與曲霉定植的增加形成一個惡性循環。
5.3 臨床特征
曲霉定植與慢阻肺患者的臨床癥狀差、肺功能下降和急性加重頻率增加顯著相關。Tong等[5]發現曲霉定植組患者常伴有哮喘和啰音，且定植組患者肺功能更差［FEV1%預計值：（40.0±16.0）%比（44.5±16.8）%］。Wu等[60]發現，曲霉培養陽性組患者90 d內和180 d內復發加重率顯著高于陰性阻（90 d：19.2%比4.2%，P=0.029；180 d：23.1%比4.2%，P=0.010），兩組間慢性阻塞性肺病評估測試評分有顯著差異（P = 0.001）。Huerta等[59]發現曲霉培養陽性組患者住院天數顯著高于陰性組［（7.5±5.0）d比（11.8±9.2）d，P=0.02］，這在后來的研究中也得到了驗證[5]。
5.4 診斷方法
曲霉培養法敏感性低，僅使用培養法會低估定植率。研究發現在慢阻肺患者中聯合培養、GM和PCR技術檢測BALF，可增加曲霉檢出率[58]。Denning等[42]曾在早期提出將下呼吸道分泌物（痰液或BALF）檢測真菌種類的一種或多種陽性定義為真菌定植。同樣地，是否可以將排除曲霉相關疾病后的任一方法檢測曲霉陽性定義為曲霉定植，暫無相關文獻報道，有待進一步驗證。
5.5 治療及預后
由于檢測方法以及臨床標準的不同，曲霉定植的患者是否需要抗曲霉治療仍需要深入研究。有研究指出，在檢出曲霉、存在危險因素且伴肺炎特征的ICU患者中，應考慮抗真菌治療[61]。曲霉定植患者的短期預后差、病死率高，且后期更容易發展成CPA、IPA等曲霉病。因此，提高檢測敏感性，盡早干預，將有助于曲霉相關疾病的診治，改善預后。表1是慢阻肺合并不同類型肺曲霉病之間的對比。
表1
慢阻肺合并不同類型肺曲霉病的臨床表現、影像學特征及診斷方法研究進展對比
6 總結與展望
慢阻肺發病率逐年增加，慢阻肺合并肺曲霉病也受到越來越多的關注。隨著臨床醫生認識的提高和診斷技術的發展，例如曲霉抗原抗體的檢測和PCR技術的應用，提高了曲霉檢出率，使致敏和定植得到及時診斷，減少了誤診。此外，慢阻肺合并不同類型肺曲霉病患者的治療方案應遵循個體化，抗曲霉治療常被用于治療合并IPA的患者，而糖皮質激素對合并ABPA的患者有效，卻不能用于IPA患者。診斷技術的作用和治療方案的療程尚需更多的研究驗證，曲霉在慢阻肺疾病進程中的臨床意義將成為未來研究趨勢。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
